Publicado en: Clin Genet 2012: 82: 111 doi: 10.1111/j.1399-0004.2012.01858.x Revisin.

Autores: A. De Paepe y F. Malfait. Centro de Gentica Mdica, Hospital Universitario de Gante,

Universidad de Gante (Blgica).
Traduccin: Dolores Mayn.

Sndrome de Ehlers-Danlos, una enfermedad con muchas caras

Los Sndromes de EhlersDanlos (SEDs) comprenden un grupo heterogneo de

enfermedades caracterizadas por fragilidad de los tejidos conectivos blandos y manifestaciones
generalizadas en la piel, los ligamentos, los vasos sanguneos y los rganos internos. El
espectro clnico vara y puede implicar desde leve hiperlaxitud de la piel y las articulaciones
hasta severa discapacidad fsica y complicaciones vasculares que limitan la esperanza de vida.

La actual clasificacin de Villefranche (http://asedh.org/docs/villefranche.pdf) reconoce seis

tipos, la mayora de los cuales estn asociados a genes que codifican los colgenos fibrilares o
las enzimas implicadas en modificaciones translacionales de estas protenas.

Los tipos clsico o vascular estn causados por mutaciones en los colgenos tipo V y tipo III
respectivamente, mientras que los tipos cifoescoliosis, artrocalasia y dermatoparaxis del SED
estn asociados a mutaciones implicadas en el procesamiento del colgeno tipo I.

Conocer el tipo correcto del SED tiene importantes implicaciones tanto en el asesoramiento
gentico como en el tratamiento, y se apoya en pruebas especficas bioqumicas y moleculares.

En los ltimos aos se han identificado varias mutaciones que piden una redefinicin de la
clasificacin de Villefranche. Adems, el estudio de estas enfermedades ha comportado nuevas
perspectivas en la patognesis molecular del SED que implican defectos genticos en la
biosntesis de otras molculas de la matriz extracelular, tales como los proteoglicanos y la
tenascina X, o defectos genticos en las molculas implicadas en el transporte, la secrecin y
el ensamblaje intracelular de las protenas de la matriz extracelular.

Conflicto de inters
Los autores declaran no tener conflictos de inters.

Palabras clave: fragilidad arterial, colgeno, sndrome de Ehlers-Danlos, hiperlaxitud

articular, patognesis molecular, historia natural, cicatrizacin heridas.
1
El Sndrome de Ehlers-Danlos es una enfermedad hereditaria

Definicin
Los Sndromes de Ehlers-Danlos (SED) comprenden un espectro de condiciones monognicas
con manifestaciones multisistmicas y variables que afectan principalmente la piel, los
ligamentos y las articulaciones, los vasos sanguneos y los rganos internos.

Hasta la fecha, la mayor parte de las formas de SED reconocidas son el resultado de
mutaciones en alguno de los genes que codifican los colgenos fibrilares o las enzimas
implicadas en la biosntesis de estos colgenos.

Al igual que la osteognesis imperfecta, los SED representan un paradigma de las

enfermedades del colgeno entre un amplio grupo de enfermedades hereditarias del tejido
conectivo.

Las protenas del colgeno constituyen una amplia familia de protenas estructurales de la
matriz extracelular (MEC), entre los cuales los colgenos fibrilares, representados por los
colgenos tipos I, II, III, V y XI, son los principales componentes.

stos forman estructuras fibrilares que proporcionan fortaleza y estructura a la MEE de,
esencialmente, todos los tejidos y los rganos del cuerpo humano.

Las protenas de los colgenos fibrilares son molculas trimricas que consisten en 3, tanto
idnticas como genticamente distintas cadenas polipptidicas, designadas como cadenas ,
que forman caractersticas estructuras de triple hlice.

Cada cadena consiste en la repeticin de tripletes (Gly-Xaa-Yaa), en los cuales la presencia

de glicina es un requerimiento estrico esencial para la correcta formacin de la hlice y en el
cual la posicin Xaa est ocupada, con frecuencia, por una prolina, y la posicin Yaa por una
hidroxiprolina formada por hidroxilacin post-translacional de prolinas e implicadas en los
enlaces cruzados inter e intramoleculares necesarios para la estabilizacin de las molculas del
colgeno (1).

La biosntesis de los colgenos fibrilares es un proceso complejo que empieza con la sntesis
intracelular de las molculas del precursor procolgeno que son ampliamente modificadas

2
por eventos de hidroxilacin y glucosilacin, y procesadas a molculas maduras de colgeno en
la MEC despus de la escisin de propptidos amino(N) y carboxi(C) por proteinasas
especficas.

Las molculas individuales de colgeno se juntan espontneamente para formar fibrillas y

fibras, las cuales son estabilizadas mediante reacciones de enlaces cruzados covalentes
catalizados por la enzima lisil oxidasa (1).

Clasificacin

En los SED estn implicados defectos genticos que afectan la biosntesis y la estructura de
los colgenos I, III y V y forman la base de la clasificacin de Villefranche que reconoce seis
subtipos de los SED, basados en los fenotipos, el patrn de herencia y el(los) defecto(s)
subyacentes bioqumicos y moleculares.

Los tipos clsico, hiperlaxitud y vascular son los ms frecuentes, mientras que los tipos
cifoescoliosis, artrocalasia y dermatosparaxis constituyen condiciones muy raras. Para cada
uno de estos subtipos se han definido conjuntos de criterios mayores y menores. En los
ltimos aos, la descripcin clnica y molecular pide una expansin de esta clasificacin.

A partir de estos nuevos datos est claro que, adems de los colgenos, existen defectos
genticos que afectan la biosntesis de otros componentes de MEC, y que procesos tan
diversos como los sistemas de transduccin de seales o el transporte intracelular pueden
contribuir a la patognesis de los SED.

Manifestaciones clnicas generales de los SED

Las caractersticas clnicas principales anotadas ms abajo representan varios grados en

cada subtipo del SED.

Uno de las manifestaciones ms tpicas es la hiperextensibilidad de la piel, lo que significa

que la piel se estira con mucha facilidad, pero vuelve a su lugar en cuanto se suelta (al revs
que ocurre en la Cutis Laxa). Adems, la piel es suave y, al tacto, parece como terciopelo. En
el subtipo vascular, la piel no es hiperextensible, pero es fina y transparente con un patrn
venoso prominente. La piel es frgil y se rompe fcilmente con traumatismos mnimos
especialmente en los puntos de presin y en las reas descubiertas que muestran cicatrices
atrficas amplias y finas, descritas a menudo como de papel de fumar (Fig. 1).

3
 La hiperlaxitud articular es, habitualmente, generalizada, varia en severidad y con la edad.
Se valora con la escala de Beighton (Tabla 1). A pesar de que, a menudo, es una ventaja
inocente en la infancia y adolescencia, puede convertirse en un serio problema con el tiempo,
ya que puede complicarse con sub/luxaciones recidivantes, esguinces, y dolor crnico que
suele resultar difcil de tratar y puede conllevar una enorme discapacidad fsica, social y
emocional.

La hipotona muscular puede causar retraso en el desarrollo motor, problemas con la

deambulacin y alteraciones motoras.

La facilidad para las contusiones es muy frecuente, y se manifiesta como equimosis y

hematomas que, a menudo, son recurrentes y pueden causar descoloracin antiesttica de la
piel debido al depsito de hemosiderina en reas como las espinillas y las rodillas.

Hay tendencia a un tiempo prolongado de hemorragia (por ej. despus de cepillarse los
dientes) a pesar de un estatus normal de coagulacin.

Fig.1. Cicatrices amplias y atrficas en las rodillas y espinillas de un afectado por SED tipo
clsico. Se observa pie plano con hallux valgus y dedos martillo.

El espectro de manifestaciones clnicas, resultado de la debilidad y fragilidad generalizada del

los tejidos conectivos, observados en los afectados por SED incluyen complicaciones
obsttricas y ginecolgicas tales como insuficiencia cervical, rotura prematura de membranas,
4
roturas vaginales y laceraciones, complicaciones quirrgicas como dehiscencia de suturas y
hernias incisionales, prolapsos, hernias umbilicales o hiatales.

Tabla 1. Escala de Beighton para la hiperlaxitud articular

Articulacin/manifestacin Negativo Unilateral Bilateral

Dorsiflexin pasiva del quinto dedo >90 0 1 2
Flexin pasiva de los pulgares al antebrazo 0 1 2
Hiperextensin de los codos de ms de 10 0 1 2
Hiperextensin de las rodillas de ms de 0 1 2
10
Flexin del tronco hacia adelante con las 0 Presente = 1
rodillas completamente extendidas y las
palmas de las manos planas en el suelo

Diagnstico y patognesis molecular del subtipo clsico del Sndrome de

Ehlers-Danlos

John, 20 aos.
Nacido a las 37 semanas de gestacin debido a la rotura prematura de
membranas
Beb hipotnico y articulaciones laxas en el 1er mes de vida.
A la edad de 7 meses: ciruga correctiva de estrabismo severo que se repiti
4 veces durante la infancia.
Equimosis espontneas y hemorragias, roturas de la piel con traumatismos
mnimos que aparecieron en cuanto empez a andar de forma independiente.
Hiperlaxitud articular en grandes y pequeas articulaciones, obvias en su ms
tierna infancia.
A los 5 aos: sospecha de nio maltratado debido a los habituales
hematomas en la cara (mejillas y frente), y las extremidades inferiores y
superiores, por lo cual se le deriv a un genetista clnico que estableci el
diagnstico de SED. Se identific un defecto en el colgeno tipo V.
En la actualidad, a la edad de 21 aos, el sntoma subjetivo ms importante
es el dolor crnico en la espalda, hombros y manos que conlleva discapacidad
para realizar su trabajo.

5
Fig. 2. Un historia tpica de un afectado por SED tipo clsico.

El diagnstico del autosmico dominante SED tipo clsico requiere la presencia de

hiperextensibilidiad de la piel, cicatrices atrficas amplias e hiperlaxitud articular que
constituyen los tres criterios diagnsticos mayores, junto con una serie de manifestaciones
diagnsticas menores como piel suave y parecida al terciopelo, tumores moluscoides (lesiones
carnosas sobre los puntos de presin), esferoides subcutneos (especie de ndulos pequeos y
duros como quistes), facilidad para las equimosis y hemorragias, hipotona muscular, retraso
en el desarrollo motor y una amplia gama de manifestaciones de la fragilidad de los tejidos
conectivos como hernias umbilicales e inguinales.

Las manifestaciones faciales caractersticos incluyen pliegues epicnticos, exceso de piel bajo
los prpados, presencia de cicatrices dilatadas en la frente, y una apariencia plida, como de
prematuro (Fig. 2).

El examen ultraestructural de la piel en los afectados por SED tipo clsico muestra fibrillas
de colgeno libre e irregularmente compactadas y la presencia de fibrillas tpicas de apariencia
como de coliflor lo que representa el hallazgo histolgico distintivo de la fibrilognesis
alterada de las fibrillas hetereotpicas formadas por colgeno tipos I y V.

La base molecular del SED tipo clsico es una deficiencia del colgeno tipo V, un colgeno
fibrilar cuantitativamente menor que est ampliamente distribuido en tejidos como la piel, los
huesos, los tendones, las crneas, la placenta y las membranas fetales. Consiste en 3
diferentes cadenas codificadas por los genes COL5A1, COL5A2 y COL5A3 respectivamente.

La isoforma ms frecuente en los tejidos de los vertebrados es el heterotrmero

[1(V)22(V)]. El colgeno tipo V juega un rol clave en la fibrilognesis del colgeno va su
enorme dominio N-propptido que es la nica parte de la molcula del colgeno tipo V que
emerge desde la superficie de las fibrillas mientras que la triple hlice completa est enterrada
dentro de la fibrilla (3).

La relacin entre el colgeno tipo V y el SED clsico se hace evidente en los ratones
transgnicos, que muestran que ratones con una delecin homocigtica del gen COL5A2
presentan caractersticas clnicas y ultraestructurales del SED clsico (4), y esto se confirm
posteriormente por la identificacin de una translocacin (9,X) que alteraba el gen COL5A2 en
un afectado por SED clsico e hipomelamosis de Ito (5).

6
 Las primeras mutaciones descritas en afectados por SED clsico fueron respectivamente una
mutacin con omisin del exn (6) y una mutacin de sentido errneo causada por la
sustitucin de un residuo altamente conservado de cistena por serina en el dominio C-
propptido de la cadena de colgeno 1(V) (7).

Este residuo de cistena es esencial para la formacin de enlaces disulfuro dentro de la

cadena antes del ensamblaje de la misma y del inicio de la trimerizacin. La mutacin impide
la incorporacin de la cadena mutante de colgeno a la molcula y, de este modo, causa una
reduccin de colgeno tipo V, un mecanismo que posteriormente se ha confirmado que resulta
fundamental en la patognesis del SED tipo clsico.

De hecho, desde entonces, se han identificado un creciente nmero de mutaciones en el

colgeno tipo V que incluyen, en su mayora, mutaciones heterocigticas sin sentido,
mutaciones con cambio, desplazamiento o desfase del marco de lectura, o mutaciones en el
sito de unin COL5A1 que anulan un alelo COL5A1 a travs de un mecanismo de degradacin
mediada sin sentido del mRNA, o mutaciones que perjudican el ensamblaje molecular normal
del tipo V del colgeno (8-11).

Las actuales hiptesis de trabajo manifiestan que estas mutaciones dan como resultado una
haploinsuficiencia COL5A1 y conducen a la produccin de, aproximadamente, la mitad de la
cantidad normal del colgeno tipo V. Una minora de mutaciones consiste en mutaciones del
sito del ensamblaje o mutaciones sin sentido, tanto en el gen COL5A1 como en el COL5A2, que
conducen a la produccin de una cadena polipptida anormal que se incorpora a la molcula
dando como resultado la produccin de molculas de colgeno tipo V estructuralmente
anormales.

Aunque hasta el momento el nmero de mutaciones del colgeno tipo V en el SED tipo
clsico se aproxima a 150 diferentes mutaciones (datos publicados y no publicados), no se han
podido extraer relaciones particulares genotipo-fenotipo de estos hallazgos, excepto quizs
para aquellas mutaciones que estn alojadas en los dominios N-terminal propptido de 1(V)
que causan resultados atpicos en el ensamblaje y que han sido asociados a un fenotipo ms
severo del SED (12).

En base a estos datos obtenidos, podemos concluir que la gran mayora de casos clnicos de
SED clsico se explican por mutaciones en el colgeno tipo V (Symoens et al., entregado). Las
pruebas moleculares del colgeno tipo V resultan, por lo tanto, tiles para confirmar el
diagnstico clnico de SED clsico.

7
 El algoritmo diagnstico correcto para afectados por SED clsico requiere una aproximacin
multidisciplinar con pruebas cardiovasculares, fisioterapia, tratamiento del dolor y apoyo
psicolgico. Merecen una atencin especial los cuidados de la piel, la proteccin articular y el
tratamiento del dolor. Se recomienda seguimiento y control del embarazo. Las pautas para el
tratamiento clnico del SED clsico se revisan en Ref. (13). stas se pueden aplicar, en
general, a la mayora de los fenotipos de SED clsico.

Diagnstico clnico/o de sospecha de SED clsico

Muestra sangunea para la prueba de mutacin en el gen COL5A1

positivo negativo

Prueba de mutacin en el gen COL5A2

positivo negativo

Diagnstico confirmado

Biopsia de piel para anlisis bioqumico

y alelo nulo de COL5A1

positivo negativo

Considerar otro diagnstico

Fig. 3. Algoritmo diagnstico clnico para SED clsico

Variantes del SED causadas por defectos en el colgeno tipo I

Aunque el reconocimiento clnico del SED tipo clsico es, habitualmente, sencillo y se basa
en la presencia de manifestaciones clnicas tpicas mayores, algunos fenotipos se solapan con
otros subtipos existentes del SED que incluyen algunas variantes ms raras caracterizadas
recientemente y que estn asociadas con mutaciones en el colgeno tipo I.

8
 Una de stas es una forma rara del SED, denominada cardaco-valvular, que es una
condicin autosmica recesiva (AR) causada por la ausencia total de la cadena de colgeno
2(I), que da como resultado la produccin de 3 homotrmeros de [1(I)].

Esta condicin se presenta en la infancia con moderada hiperextensibilidad de la piel y

moderada hiperlaxitud articular, osteopenia e hipotona muscular, y se complica en la edad
adulta por el desarrollo de insuficiencia cardaca valvular severa que puede requerir reemplazo
de las vlvulas cardacas (14, 15).

Una clase especfica de defectos en el colgeno tipo I que causa un fenotipo parecido al SED
clsico incluye mutaciones sin sentido en el gen COL1A1 que dan como resultado la sustitucin
de un residuo de arginina (R) en la posicin Xaa del Gly-Xaa-Yaa repetida por un residuo de
cistena (C) (16).

Estas mutaciones conducen a la produccin de dmeros de 1(I) que son detectables por su
patrn anormal de movilidad electrofortica en la electroforesis en gel de poliacrilamida con
dodecil sulfato de sodio de colgenos radiomarcados procedentes de fibroblastos drmicos
cultivados.

Las personas afectadas, adems de la hiperextensibilidad de la piel, la hiperlaxitud articular,

la facilidad para las equimosis y la cicatrizacin anormal, presentan una tendencia a roturas
arteriales en la juventud (17).

Se han descrito algunas sustituciones R-a-C, tanto en la posicin Xaa Yaa del Gly-Xaa-Yaa
repetido, asociadas con roturas de arterias de calibre mediano en individuos que no
presentaban manifestaciones drmicas claras de SED (17) o se han mostrado en otros
causando un fenotipo solapado de SED/OI (Sndrome de Ehlers-Danlos/Osteognesis
Imperfecta) (18), o la enfermedad autosmica dominante de Caffey (19).

Los defectos que interfieren la escisin de la cadena propptida N-terminal del colgeno tipo
I tambin resultan en fenotipos SED particulares.

El autosmico dominante tipo artrocalasia del SED (previamente SED VIIA y B) est causado
por mutaciones heterocigticas que conducen a la prdida del exn 6, o de una parte de l, en
el mRNA que codifica la cadena 1- 2- del procolgeno tipo I.

9
 Estos defectos conducen a la prdida del telopptico N-terminal que une el N-propptido al
principal dominio de triple hlice. El N-telopptido contiene el sitio de escisin del procolgeno-
I-N-proteinasa y un residuo fundamental de enlaces cruzados lisil. La falta de este segmento
conduce a un procesamiento deficiente del N-propptido del colgeno tipo I.

l
Fig. 4. Hiperlaxitud extrema de los dedos en un afectado por SED tipo artrocalasia.

La caracterstica distintiva de esta variante del SED es la dislocacin congnita de cadera

bilateral. El fenotipo incluye tambin hiperlaxitud articular con dislocaciones recurrentes,
hiperextensibilidad de la piel, equimosis fciles, dificultad en la cicatrizacin de las heridas con
cicatrices atrficas, hipotona muscular, cifoescoliosis y osteopenia.

La confirmacin bioqumica del diagnstico se basa en la demostracin electrofortica de

cadenas de pN1(I) (EDS VIIA) pN2(I) (EDSVIIB) de procolgeno tipo I extradas de
fibroblastos drmicos cultivados.

Mutaciones que residen dentro de los 85 residuos aminocidos de tramo N-terminal en el

dominio de triple hlice del tipo I del colgeno dan como resultado un fenotipo distintivo con
solapamiento de SED/OI caracterizado por fragilidad sea, como en la OI, e hiperlaxitud
articular y de la piel, variables en su grado de afectacin, que recuerdan a las que se ven en el
SED (20).

10
 Esta regin 85-aminocido acta como un estabilizador ancla para el final N-terminal de
triple hlice de colgeno tipo I, y se ha demostrado que defectos en esta regin 1(I) N-ancla
conducen a un cambio conformacional en el lugar de la escisin del N-propptido adyacente,
dando como resultado una divisin ineficiente del N-propptido (21).

Por lo tanto, aunque los sitios de escisin en s mismos permanecen intactos, en las fibrillas
se incorporan escisiones anmalas de las molculas de colgeno, que dan como resultado
sntomas de SED por un mecanismo similar a lo que ocurre en el tipo VIIA/B.

La actividad deficiente del procolgeno-N-proteinasa, la enzima responsable de la escisin

del propptido N-terminal en los tipos I, II, y III de colgeno y que codifica el gen ADAMTS2,
causa el tipo dermatoparaxis del SED, una condicin autosmica recesiva caracterizada por
severa fragilidad de la piel que presenta adems una apariencia floja y redundante.

Otras caractersticas distintivas son el retraso en el cierre de las fontanelas, facies

caracterstica con edema de los prpados y esclerticas azules, hernias umbilicales, talla corta
y dedos pequeos (Fig. 5). Se ha descrito fragilidad de los tejidos internos con rotura
espontnea de vejiga (22).

Aunque no se han descrito afectados que muestren un fenotipo muy severo, reconocible al
nacimiento, est claro que algunos afectados presentan una afectacin leve, lo que puede
retrasar el diagnstico.

Como resultado de la deficiente actividad del procolgeno-N-proteinasa, se incorporan

dentro de las fibrillas maduras molculas no escindidas de N-colgeno, lo que conduce a
anomalas patognomnicas de la arquitectura fibrilar del colgeno drmico, caracterizado por
fibrillas que han perdido su aspecto normal y tienen una apariencia como de jeroglfico (23).

Los anlisis bioqumicos muestran un procesamiento aberrante del procolgeno tipo I con
una acumulacin caracterstica del pN-colgeno tipo I (24).

11
Fig.5. Afectado por Sndrome de EhlersDanlos, tipo dermatosparaxis Es de notar la apariencia
facial tpica con pliegues epicnticos, fisuras inclinadas de los prpados inferiores, esclerticas
azules, micronagtia (mandbula pequea), labios prominentes y cicatrices fciles especialmente
alrededor de los labios. Se puede ver tambin un enorme hematoma en el trax producido por
un traumatismo mnimo.

Sndrome de Ehlers-Danlos asociado a tenascina-X y solapamiento con

miopatas del colgeno tipo VI

El SED autosmico recesivo debido a una deficiencia completa de tenascina-X es una

condicin parecida, pero fenotpicamente distinta, del SED tipo clsico (25).

Los afectados presentan hiperextensibilidad de la piel, hiperlaxitud articular y facilidad para

las equimosis, pero tambin sufren debilidad muscular y contracturas distales. No se observan
cicatrices atrficas.

El diagnstico se puede confirmar por la ausencia de tenascina-X en el suero y el anlisis de

la mutacin del gen TNX-B.

12
 Se han descrito mutaciones que causan protenas truncadas, as como amplias deleciones en
ambos alelos del gen TNX-B.

La tenascina-X forma parte de una familia de protenas de la MEC con una compleja
estructura en mltiples dominios que permite la interaccin con muchos otros componentes de
la MEC y se considera que juega un importante papel en la organizacin de la MEC.

Se ha demostrado que regula la expresin del colgeno tipo VI (26) y que, junto con el
colgeno tipo VI (27), afecta la formacin de las fibrillas de colgeno tipo I in vitro e in vivo.

Estudios recientes en ratones deficientes en COL6A1 han mostrado una regulacin

disfuncional del colgeno de los tendones (28). El colgeno tipo VI interacciona con otras
diferentes componentes de la MEC incluyendo la fibronectina, la decorina y molculas de
adhesin celular (integrinas).

Mutaciones en el colgeno tipo VI causan la distrofia congnita de Ulrich (DCU) y la miopata

de Bethlem (MB), enfermedades que se presentan tpicamente con debilidad muscular de
moderada a severa, hiperlaxitud articular y contracturas articulares distales (29).

Los hallazgos ultraestructurales de fibrillas de colgeno anormales en personas con defectos

del colgeno tipo VI se solapan con los que se ven en el SED (30). Adems, hay un
solapamiento clnico sustancial entre las miopatas relacionadas con el colgeno tipo VI y el
SED debido a una deficiencia en tenascina-X (31).

En un reciente estudio de interaccin ente protenas que tena como objetivo explorar el rol
del dominio conservado 1(V) N-propptido, identificamos, entre otras nuevas protenas que
interaccionaban, colgeno tipo VI como compaero vinculante para el N-propptido del
colgeno tipo V, lo que indica que complejos de protenas del colgeno tipo V/tipo VI pueden
actuar como puente molecular en el medioambiente de las clulas de la matriz celular y
pueden ser esenciales para mantener la arquitectura de la matriz drmica (32).

Estudios que estamos realizando en nuestro laboratorio sugieren una inmunohistoqumica

anormal en el patrn de tincin para el colgeno drmico tipo VI en afectados con una
mutacin confirmada en el colgeno tipo V. Estas observaciones aconsejan ms investigacin
sobre los posibles mecanismos patognicos que conectan el SED clsico/SED relacionado con
dficit en tenascinaX/espectro MCU_MB.

13
SED tipo hiperlaxitud: un reto clnico y molecular!

La definicin clnica exacta y el planteamiento nosolgico de esta forma del SED todava es
un tema de debate e incertidumbre y, puesto que su base gentica es prcticamente
desconocida, no se cuenta con un biomarcador preciso o una prueba fiable para este subtipo
de SED.

Adems, la hiperlaxitud articular es una manifestacin frecuente en la poblacin general, su

expresin fenotpica es variable incluso en una misma familia, y no abundan las familias
extensas en las cuales se pueda establecer inequvocamente y sobre la base clnica, el estado
fenotpico de todos los familiares.

Por lo tanto, este subtipo de SED representa un verdadero desafo diagnstico para el
mdico!.

De acuerdo con la clasificacin de Villefranche, los criterios diagnsticos mayores son la

hiperlaxitud articular generalizada y la presencia de manifestaciones tpicas en la piel tales
como hiperextensibilidad, y piel suave y aterciopelada, aunque stas generalmente son mucho
ms sutiles que en el SED tipo clsico.

Sin embargo, son tiles para diferenciar esta forma de SED de la ms frecuente Sndrome
de Hiperlaxitud Articular (Familiar) (SHA), aunque a fecha de hoy todava es tema de debate
si el SED tipo hiperlaxitud y/o el SHA comparten una base gentica comn.

La presencia y el grado de hiperlaxitud articular pueden evaluarse usando la escala de

Beighton (Tabla 1) (33).

Aunque a menudo se considera una forma leve del SED, el SED tipo hiperlaxitud puede
presentarse con complicaciones severas e invalidantes, como dislocaciones recurrentes y dolor
articular crnico que representa una carga importante con respecto a las actividades fsicas de
las personas afectadas, y que puede conducir al aislamiento social, y al sufrimiento emocional
y a la depresin (2).

14
 En la prctica, es frecuente que los afectados por SED tipo hiperlaxitud sean diagnosticados
de fibromialgia, sndrome de fatiga crnica y/o depresin (fig. 6).

En los ltimos aos, nuestro grupo ha realizado varios estudios orientados a documentar de
manera ms precisa la funcin musculoesqueltica y el estado de salud en afectados por SED
tipo hiperlaxitud.

La hiperlaxitud severa con dislocaciones recurrentes y el dolor crnico, de moderado a

severo, fueron los sntomas ms frecuentes y severos, pero tambin registramos con mucha
frecuencia calambres musculares, tendinitis, dolores de cabeza y fatiga entre los afectados por
SED tipo hiperlaxitud.

Adems, registramos sntomas causados por disfuncin autonmica en ms de la mitad de

los afectados por SED tipo hiperlaxitud. Asimismo, demostramos que estos sntomas tienen un
impacto considerable en la vida diaria de los afectados por SED hiperlaxitud, tanto en los
aspectos fsicos como sociales y emocionales (34).

En un estudio comparativo, la discapacidad fsica y el impacto del dolor articular fueron

sustancialmente mayores en las personas afectadas por SED tipo hiperlaxitud que en afectados
por artritis reumatoide, y la carga de la enfermedad fue similar a la que se observa en
personas con fibromialgia (35).

Se ha demostrado que los factores que contribuyen a la inestabilidad articular incluyen el

deterioro en la propiocepcin, el control postural y la fuerza muscular.

Nuestros estudios demuestran tambin que los afectados por SED tipo hiperlaxitud tienen
una reduccin de la propiocepcin en la rodilla (36), as como una reduccin cuantitativa
severa de la funcin muscular y un deterioro en el funcionamiento fsico, comparados con
controles equiparados por sexo y edad.

Los afectados por SED tipo hiperlaxitud presentan debilidad en las extremidades inferiores,
que parece no estar causada por una masa muscular reducida sino por una disfuncin
muscular intrnseca, asociada con dolor muscular y fatiga (Rombaut et al., en revisin).

15
 A da de hoy, las bases genticas del SED tipo hiperlaxitud continan siendo ampliamente
desconocidas.

La sorprendente preponderancia de mujeres vs hombres en el SED tipo hiperlaxitud tampoco

tiene, a fecha de hoy, explicacin.

Los estudios ultraestructurales han demostrado que los afectados por SED tipo hiperlaxitud
muestran anomalas en las fibrillas de colgeno con presencia de colgeno con aspecto como
de coliflor, tal y como se observa tambin en afectados por SED clsico (37). Estos hallazgos
sugieren que, de alguna manera, la fibrilognesis del colgeno tambin est afectada en este
tipo de SED, pero hasta ahora, exceptuando algunas observaciones anecdticas, no hay
evidencia molecular, y se han excluido los principales colgenos fibrilares como candidatos
para estudios de ligamiento gentico.

Zweers y colabs. demostraron que un subconjunto de afectados por SED tipo hiperlaxitud o
por SHA presentaban haploinsuficiencia para la tenascina-X (38), una molcula de la MEC que
ya haba sido relacionada con una forma recesiva del SED similar al SED clsico. Esta
interesante observacin necesita ms estudios a fin de evaluar el rol exacto de la tenascina-X
en el SED tipo hiperlaxitud.

Los estudios en ratones transgnicos suguieren que otro tipo de molculas de la MEC, los
proteoglicanos pequeos ricos en leucina (PPRLs) interactan directamente con los colgenos
fibrilares y modulan la formacin, el crecimiento y la morfologa de las fibrillas.

Los ratones deficientes en PPRLs, como la decorina, el lumicano o la fibromodulina, muestran

caractersticas ultraestructurales reminiscentes del SED en humanos, pero hasta ahora no se
ha identificado ninguna enfermedad humana que concuerde con estos modelos de ratones
(39).

Sin embargo, los PPRLs representan un interesante grupo de molculas candidatas para el
SED tipo hiperlaxitud u otras variantes del SED.

16
 Nicole, 25 aos.
Naci a trmino, despus de un embarazo y parto sin problemas.
Present hiperlaxitud articular y retraso en la cicatrizacin de las
heridas.
Fue una brillante gimnasta, pero se rompi el tendn de Aquiles a los 9
aos con un traumatismo relativamente mnimo.
Despus de la pubertad, empez a padecer recurrentes (sub)luxaciones
de diferentes articulaciones, incluyendo dedos, muecas, hombros,
rodillas, caderas y tobillos.
Su historia familiar fue positiva para hiperlaxitud articular, dolor y
luxaciones recurrentes.
Se le realizaron cirugas mltiples debido a la inestabilidad articular;
empez a quejarse de fatiga crnica, dolor articular y episodios de
depresin y fue diagnosticada de fibromialgia.
A la edad de 21 se ve obligada a utilizar silla de ruedas debido a la
severa inestabilidad articular y al dolor crnico. En este momento, la
derivaron a un genetista clnico que le diagnostic SED por la presencia
de hiperelasticidad de la piel, cicatrices atrficas, facilidad para las
equimosis e hiperlaxitud articular generalizada.

Fig. 6. Un ejemplo tpico de un afectado por SED tipo hiperlaxitud

Diagnstico y cuestiones teraputicas en el tipo vascular del Sndrome de

Ehlers-Danlos

De todos los subtipos de SED, el subtipo vascular es el que tiene peor pronstico debido a la
tendencia a las roturas de arterias y rganos internos a una edad temprana.

A diferencia de otros tipos de SED, la piel no es hiperextensible, sino fina y translcida,

mostrando un patrn venoso visible en el pecho, abdomen y extremidades. Las equimosis
excesivas son el signo ms frecuente y, a menudo, es el sntoma de presentacin de la
enfermedad, especialmente en nios.

Otras manifestaciones precoces incluyen rotura prematura de membranas, pie equinovaro

17
congnito, dislocacin congnita de la cadera, hernia inguinal, dislocaciones articulares
recurrentes o subluxaciones y varices precoces y severas.

Los afectados por SED vascular presentan, a menudo, una apariencia facial caracterstica,
con ojos prominentes (debido a la falta de tejido adiposo subcutneo alrededor de los
prpados), nariz fina y estrecha, labios tambin finos, mejillas hundidas y orejas sin lbulo. La
hiperlaxitud articular se limita, generalmente, a las pequeas articulaciones de las manos. Las
arrugas excesivas, y la delgadez de la piel de las manos y pies pueden producir un aspecto
envejecido, denominado acrogeria.

Sin embargo, la apariencia clnica de los afectados por SED vascular puede esquivar el
cuadro clnico tpico, y sobre todo, las caractersticas faciales y cutneas pueden ser muy
sutiles o incluso estar ausentes.

El diagnstico clnico precoz, en ausencia de una historia familiar positiva o de

complicaciones vasculares o intestinales importantes, es difcil.

La fragilidad vascular generalizada domina ampliamente el cuadro clnico. Adems de las

equimosis y las hemorragias excesivas, puede presentarse roturas arteriales, con la posibilidad
de que resulten en muerte sbita, generalmente en la tercera o cuarta dcada de vida.

En un estudio retrospectivo, realizado en 100 probandos (individuo que es el primero en

mostrar una enfermedad gentica en una familia) independientes, con diagnstico de SED
vascular confirmado molecularmente, un 60% fueron derivados para el anlisis molecular
despus de una o ms complicaciones importantes, incluyendo roturas arteriales o roturas de
un rganos internos (Malfait et al., artculo en preparacin). La mayora ya haba tenido ms
de un evento importante antes de que se hubiera establecido el diagnstico.

En el momento del estudio, un 22% haba fallecido a una edad promedio de 33 aos, siendo
la principal causa del fallecimiento, la rotura arterial. Solo un fallecimiento ocurri despus de
ciruga por perforacin del coln sigmoides.

Un 40% fue derivado por sospecha ante las caractersticas fsicas, incluyendo equimosis
excesiva, piel translcida, acrogeria y apariencia facial, ya fuera, con o sin, antecedentes
familiares de eventos importantes o de muerte sbita.

18
 La edad promedio en el momento del diagnstico fue de 29 aos, oscilando entre 4 y 74
aos. Un 7% de los probandos tuvo un evento importante a la edad de 20 aos, mientras que
hasta un 75% tuvo una complicacin importante a la edad de 40 aos.

La gran mayora (82%) de todas las complicaciones importantes fue arterial. Las
complicaciones incluyeron aneurismas, disecciones o roturas de las arterias abdominales de
calibre mediano (principalmente las arterias renales, ilacas, femorales, mesentricas y
hepticas) y la aorta abdominal. Otras lesiones vasculares frecuentes afectaron las arterias
cartida, subclavia, cubital, popltea y tibial.

La rotura coronaria, produciendo infarto agudo de miocardio, fue una complicacin rara pero
severa. Hay que resear que las roturas no siempre estuvieron precedidas de dilatacin
aneurismtica detectable.

En 6/100 probandos se registr presencia de fstulas cartido-cavernosas. Las

complicaciones gastrointestinales contabilizaron un 15% de las complicaciones, la enorme
mayora fueron roturas espontneas del colon sigmoides, mientras que las roturas del tracto
gastrointestinal superior fueron raras. Es interesante remarcar que 4 probandos
experimentaron roturas espontneas de rganos, incluyendo el bazo o el hgado. Una
complicacin frecuente fue el neumotrax.

Se registraron complicaciones obsttricas en 34 embarazos, de los cuales 5 tuvieron

complicaciones por roturas arteriales, uterinas o esplnicas. Es otros embarazos se registraron
complicaciones que incluyeron laceraciones vaginales severas y hemorragias, y desgarros
rectales severos.

El SED vascular est causado por mutaciones heterocigotas en el gen COL3A1, que codifica
el colgeno tipo III. A da de hoy, se han identificado ms de 250 mutaciones en el gen
COL3A1 (40), la mayora de las cuales son mutaciones puntuales que llevan a sustituciones de
glicina en la regin de la triple hlice de la molcula de colgeno.

Otros tipos de mutaciones incluyen mutaciones en los sitios de corte y empalme, deleciones
parciales de genes, y de forma muy rara, mutaciones nulas que dan como resultado
haploinsuficiencia en el gen COL3A1 (41).

19
 La confirmacin de la sospecha diagnstica de SED vascular es posible mediante la
demostracin bioqumica de defectos cuantitativos o cualitativos en el colgeno tipo III, lo que
identifica a ms del 95% de los afectados (Malfait et al., en preparacin).

Debe researse que mutaciones nulas en el gen COL3A1 no comportan, generalmente, una
alteracin en la movilidad electrofortica del colgeno tipo III.

Si existe una fuerte sospecha clnica de SED vascular es obligatorio el anlisis directo de
ADN, incluso en ausencia de anomala bioqumica.

En el SED vascular se han investigado extensamente las correlaciones genotipo-fenotipo. Las

mutaciones de sentido errneo localizadas en el extremo C-terminal de la molcula producen,
generalmente, la llamada forma acrogrica del SED asociada con problemas vasculares
severos y muerte prematura. Sin embargo, esta relacin no es absoluta y se han registrado
tambin fenotipos clnicos severos con mutaciones localizadas en el extremo N-terminal.

Recientemente se ha sugerido que los afectados por mutaciones nulas en el gen COL3A1
pueden presentar un fenotipo ms leve, con una mayor esperanza de vida, un retraso en la
edad de aparicin de la primera complicacin y con complicaciones que parecen limitarse a
eventos vasculares (42).

Se ha documentado mosaicismo parental para mutaciones COL3A1 en el SED vascular (43).

Esto puede explicar las inesperadas recurrencias en familias en las que se ha identificado una
mutacin dominante nueva.

En embarazos de riesgo, puede ofrecerse diagnstico prenatal y preimplantacional basado en

la demostracin directa de una mutacin en los tejidos embrinicos.

Para el SED vascular, tienen especial importancia algunas medidas profilcticas.

Los procedimientos vasculares invasivos como la cateterizacin y la arteriografa deberan

evitarse debido al riesgo de roturas vasculares, que causan una importante morbilidad y
pueden tener un desenlace fatal. Estos estudios deberan reemplazarse por ultrasonografa y
angiografa por sustraccin digital.

Las intervenciones quirrgicas, en general, deben evitarse debido al aumento de la fragilidad

vascular y se recomienda tratamiento conservador. Cuando sea necesaria la ciruga para el

20
tratamiento de complicaciones arteriales o intestinales, u otros problemas de salud, es
importante investigar previamente la funcin plaquetaria y la coagulacin, ya que las personas
afectadas por SED vascular pueden sufrir, de por s, hemorragias debidas a roturas arteriales o
de rganos y un defecto de coagulacin intrnseco puede complicar el resultado clnico.

Las exploraciones e intervenciones quirrgicas deberan minimizarse, y la manipulacin de

los tejidos vasculares y de otros tejidos debera realizarse con extremo cuidado.

Recientemente, un ensayo multicntrico aleatorizado demostr que el celiprolol, un

antagonista 1 de accin prolongada con propiedades de antagonista parcial 2 disminua 3
veces la incidencia de roturas o disecciones arteriales en afectados con diagnstico clnico de
SED vascular (44). Este estudio representa un avance sustancial en el tratamiento basado en
la evidencia en este sndrome.

El embarazo en las mujeres con SED vascular es de alto riesgo. Es prudente controlar a las
mujeres embarazadas con SED vascular dentro de un programa obsttrico de alto riesgo. No
est claro si debe preferirse la cesrea programada o el parto vaginal.

Tom, 24 aos.
Naci con pies equinos que se corrigieron quirrgicamente.
Mltiples equimosis espontneas desde su ms tierna infancia, pero
sin problemas con la cicatrizacin; hiperlaxitud solamente en las
pequeas articulaciones.
No present problemas mdicos especficos hasta la edad de 24 aos.
A los 24 aos: hospitalizacin debido a un repentino colapso por la
rotura espontnea bilateral de dos arterias intercostales.
Angiografa revel presencia de mltiples aneurismas de la arteria
cartida y arteria renal Consulta gentica: diagnstico de sndrome
de EhlersDanlos, presentando mutacin en el colgeno tipo III.

Fig. 7. Historia tpica de un afectado por Sndrome de Ehlers-Danlos tipo vascular

21
Nuevas perspectivas adicionales que emergen de subtipos ms raros de
Sndrome de Ehlers-Danlos

En la ltima dcada, se han identificado las bases moleculares de diferentes nuevas

variantes del SED que todava no estn representadas en la clasificacin de Villefranche.

Juntos, estos estudios han expandido la definicin fenotpica de los SED y han comportado
nuevas perspectivas en su patognesis molecular demostrando que, adems de los colgenos,
hay otras molculas de la matriz extracelular que estn implicadas en esta enfermedad tan
compleja del tejido conectivo.

El SED tipo cifoescoliossis (SED-CE) o tipo VIA es una enfermedad autosmica recesiva
caracterizada por comienzo precoz de cifoescoliosis progresiva, hipotona neonatal severa con
retraso en el desarrollo motor, hiperlaxitud articualr generalizada, osteopenia, piel frgil e
hiperextensible, facilidad para las equimosis, microcrnea y, en algunos afectados, fragilidad
de la esclertica con riesgo de rotura del globo ocular, o rotura de arterias de mediano calibre.
Est causado por una actividad deficiente de la enzima lisil hidroxilasa 1(LH-1) (45) y fue el
primer tipo de SED al que se asoci un defecto molecular.

La LH-1 PLOD1 hidroxila residuos en los (Gly-Xaa- Lys) tripletes de colgeno tipo I a
residuos de hidroxilisil, y stos estn implicados en la formacin de enlaces cruzados estables
intermoleculares que proporcionan fortaleza maleable y estabilidad mecnica a las fibrillas de
colgeno y sirven como sitio de unin para las unidades de carbohidratos que se sabe que
modulan el ensamblaje lateral de las molculas de colgeno dentro de las fibrillas.

El diagnstico puede confirmarse mediante la demostracin del incremento del ratio de los
enlaces de lisilpirodilina (LP) a hidroxilpiridolina (HP) en orina, una disminucin de la actividad
de LH-1 en fibroblastos cultivados, por la presencia de una mutacin homocigtica o un
componente heterocigtico en el gen PLOD1.

Una duplicacin homocigtica multi-exn explica aproximadamente un 20% de las

mutaciones descritas hasta hoy da, pero tambin se han identificado mutaciones de sentido
errneo, mutaciones sin sentido y pequeas mutaciones indel que conducen a una prdida de
funcin del gen PLOD1 (46).

22
 Es interesante recordar que en el Sndrome de la Cornea Frgil (SCF), una enfermedad rara
autosmica recesiva que muestra un solapamiento significativo con el SED tipo VIA, se han
encontrado mutaciones en el gen ZNF469, que codifica una protena dedo de zinc de funcin
desconocida, que pertenece a la familia dedo de zinc C2H2 y que se expresa en la piel, el
msculo, la crnea y la esclertica (47).

En el SCF, los sntomas principales son la crnea delgada y frgil con fragilidad ocular, la
esclertica azul y el queratocono, pero pueden estar asociados con hiperextensibilidad de la
piel, hiperlaxitud articular y cifoescoliosis.

Los exmenes histolgicos de la esclertica muestran un descenso significativo del espesor

de la crnea.

Recientemente, se ha identificado un segundo gen, el PRDM5, para el SCF (48). El PRDM5

codifica un regulador transcripcional expresado ampliamente que contiene 16 C2H2 dedos de
zinc, y se ha demostrado que modula las vas de sealizacin Wnt tanto las cannicas como las
no cannicas en el desarrollo precoz de peces cebra (modelo de animal utilizado para
investigaciones biomdicas y biotecnolgicas) (49).

El espectro fenotpico de SCF parece ser idntico en afectados tanto con mutaciones ZNF469
como con mutaciones PRDM5, sugiriendo que estos dos genes actan dentro de la misma va
del desarrollo.

Desde hace tiempo se sabe que algunos afectados que, clnicamente parecen encajar dentro
del espectro del fenotipo SED tipo VI, presentan ratios normales de LP/HP. As se clasifican
como que estn afectados bien por SED tipo VIB o bien por SED tipo VI con ratios normales de
LH-1 (50).

Por otro lado, mientras que se demostr que algunos de estos afectados muestran
mutaciones en ZNF469 (observacin personal), recientemente se ha demostrado que
mutaciones en CHST14, que codifican el dermatano-4-sulfotransferasa-1 (D4ST-1), causan un
fenotipo de SED que se parece mucho y que es probablemente idntico a esta variante SED
tipo VIB (51).

La caracterizacin fenotpica completa de estos afectados ha demostrado que presentan una

amplia gama de caractersticas clnicas que se solapan con el SED tipo VIA, como las
manifestaciones tpicas de la piel, hiperlaxitud articular, cifoescoliosis, pies equinovaros,

23
hipotona muscular y sntomas oculares que incluyen microcrnea, esclerticas azules, miopa,
desprendimiento de retina y glaucoma.

Sin embargo, tambin presentan manifestaciones clnicas distintitas al tipo VIA como
anomalas craneofaciales caractersticas (Fig. 8), contracturas articulares, palmas de las manos
arrugadas, dedos afilados y manifestaciones gastrointestinales y genitourinarias.

Se ha demostrado previamente que mutaciones que provocan prdida de funcin en CHST14

son la causa de una rara condicin AR denominada sndrome del pulgar aducto y pie zambo
(SPAPZ) (52).

Los afectados por SED tipo VIB muestran varias de las caractersticas clnicas de SPAPZ
incluyendo manifestaciones craneofaciales y contracturas musculares, pero que difieren en la
presencia y severidad de las manifestaciones en la piel y en una cifoescoliosis ms severa con
afectacin ocular.

La variante japonesa descrita por Kosho et al. (53), y tambin asociada a mutaciones con
prdida de funcin en CHTS14 (54), entran dentro de este espectro del SED VIB- SPAPZ.

En vista de la importante hipotona muscular y las contracturas musculares tpicas, hemos

propuesto designar esta variante CHTS14-relacionada con el SED como SED subtipo
musculocontractural (EDSVIB).

Estudios ultraestructurales en este subtipo de SED muestran pequeas fibrillas de colgeno

con un dimetro variable y la presencia de fibrillas de aspecto como de coliflor, que son
caractersticas del SED. Al contrario que en el SED tipo VIA, los estudios bioqumicos del
colgeno y los ratios LP/HP, son normales.

Hasta ahora, el espectro molecular de CHTS14 comprende mutaciones homocigticas o

heterocigotos compuestos de sentido errneo, mutaciones sin sentido, o mutaciones con
cambio, desplazamiento o desfase del marco de lectura, as como duplicaciones homocigticas
20-bp.

La identificacin de mutaciones en CHTS14 une inequvocamente la patognesis del SED con

defectos del metabolismo de proteoglicanos. La D4ST-1 es una enzima clave en la biosntesis
del dermatanosulfato (DS), donde se catalizan residuos sulfatacin-4-O de acetil-N-
galactosamina, y es una de las tres principales sulfotranferasas en la sntesis del DS/CS

24
(condroitin sulfato), los cuales tienen diferentes sustratos especficos. Diferentes reacciones de
epimerizacin y sulfatacin durante la biosntesis DS/CS reflejan un sistema bien controlado
que determina la variabilidad estructural ltima y las interacciones de las cadenas de DS/CS.

La deficiencia de la enzima D4ST-1 perturba el equilibrio normal DS/CS en los proteoglicanos

DS (PGDS) (tales como el versicano y trombomodulina), y en los PPRLs tales como la decorina
y el biglicano.

Como consecuencia, la integridad funcional y estructural de estos PGDS que muestran una
amplia distribucin en los tejidos y que son muy importantes en muchos procesos, incluyendo
la organizacin de la MEC, reparacin de las heridas, procesos anticoagulantes, y adhesin de
las clulas, pueden estar comprometidos. En particular, la prdida de la configuracin normal
hbrido DS/CS en decorina puede disminuir su capacidad para regular el interlineado
interfibrilar de las fibrillas de colgeno, y as, conducir a una organizacin desordenada de los
haces del colgeno (54).

Es digno de mencin, que se ha descrito una variante rara, progeroide, autosmica recesiva
del SED caracterizada por apariencia progeroide con facies arrugada, cabello fino y rizado, y
periodontitis, adems de los hallazgos tpicos de SED que est causada por mutaciones
homocigticas en B4GALT7, el gen que codifica la -1,4-galactosiltransferasa (55). Esta
enzima cataliza la segunda reaccin glucosiltransferasa en el ensamblaje de la cadena DS.

El tipo musculocontractural del SED tambin muestra un parecido fenotpico con otra
variante nueva de SED, la forma espondiloqueirodisplsica, que se caracteriza por piel
hiperextensible y delgada, facilidad para las equimosis, hiperlaxitud de las pequeas
articulaciones con tendencia a las contracturas, ojos prominentes con esclerticas azules,
palmas de las manos arrugadas, atrofia de los msculos de la regin tenar y dedos afilados.

Adems, los afectados muestran talla corta moderada y displasia esqueltica leve
caracterizada por platispondilia, osteopenia y metfisis anchas. Las piridolinas urinarias totales
estn elevadas con un ratio LP/HP de aproximadamente 1, lo cual es ms elevado que los
valores normales (0.2) pero menos que en el SED VIA (6). Se ha demostrado que la causa
es una delecin homocogtica 9-bp en el gen SLC39A13, un transportador del zinc implicado
en el trfico intracelular del zinc, que es necesario para la funcin normal LH-1 (56).

25
Fig. 8. Afectada por SED tipo musculocontractural, mostrando dismorfismo facial con
hipoplasia malar, fisuras en los prpados inferiores, esclerticas azules y microcrnea, amplia
lnea media del labio superior con labio delgado, y mandbula prominente con barbilla
puntiaguda.

En conclusin, en los ltimos aos se han delineado una amplia gama de fenotipos del SED
que presentan afectacin multisistmica y diversa, pero solapndose fenotipos clnicos.

Las nuevas variantes de SED identificadas recientemente reclaman una nueva actualizacin
de la clasificacin de los SED (Tabla 2).

Estudios de la patognesis molecular del SED muestran vnculos con defectos en los factores
de transcripcin, en las molculas del trfico intracelular de la MEC, en el metabolismo de los
protecoglicanos, y en la organizacin supramolecular de la MEC y en las interacciones clula-
matriz.

Un continuum fenotipo emergente entre el SED y enfermedades neuromusculares tales como

la distrofia muscular de Ulrich y CF se apoya en la identificacin de vnculos patognicos
comunes.

26
 Se necesitan ms estudios para explorar el rol de procesos tales como el estrs del retculo
endoplasmtico y la autofagia, cuya implicacin se ha relacionado recientemente con otras
enfermedades del colgeno como la osteognesis imperfecta y la distrofia muscular de Ulrich.

De hecho, las caractersticas ultraestructurales observadas en diversos subtipos de SED

sugieren la contribucin de estos procesos a la patognesis molecular del SED.

Estos conocimientos pueden proporcionar nuevas perspectivas para intervenciones

teraputicas.

Tabla 2. Clasificacin actualizada del SED

Subtipo SED Patrn Herencia Proteina Gen

Clsico AD Procolgeno tipo V COL5A1/COL5A2

AD Procolgeno tipo I COL1A1

AR Tenascina-X TNX-B

Cardaco-valvular AR Deficiencia de la cadena de colgeno COL1A2

2(I)

Hiperlaxitud AD Desconocida ?

AD (Tenascina X) TNX-B

Vascular AD Procolgeno tipo III COL3A1

Parecido al vascular AD Procolgeno tipo I (R a C) COL1A1

Cifoescolitico AR Lisilhidroxilasa PLOD

Musculocontractural AR Dermatano-4-sufotransferesa-1 CHST14

Espondiloqueirodisplsico AR ZIP13 SLC39A13

Sndrome de la crnea frgil AR ZNF469 ZNF469

PRDM5 PRDM5

Artrocalasia AD Procolgeno tipo I (delecin del sitio COL1A1/ COL1A2

de la divisin de N-propptido)

Solapamiento SED/OI AD Procolgeno tipo I (retraso en la COL1A1/ COL1A2

divisin deN-proptido)

Dermatoparaxis AR Procolgeno I-N-proteinasa ADAMTS2

AD, autosmico dominante; AR, autosmico recesivo.

27
Agradecimientos
Este estudio ha sido realizado gracias a una beca Methusalem BOF08/01M01108 del Gobierno
Flamenco y la Universidad de Gante a A. D. P. F. M. como investigacin post-doctoral sujeta a
los fondos de investigacin cientfica (Flandes, Blgica).

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Correspondencia
Anne De Paepe
MD, PhD, Centre for Medical Genetics
Ghent University Hospital, De Pintelaan
185, B-9000 Ghent, Belgium.
Tel.: +32 9 332 36 02;
Fax: +32 9 332 49 70;
e-mail: anne.depaepe@uzgent.be

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