Clase 15 de noviembre, Biofarmacia.

La comparacin de perfiles de disolucin, la utilidad

es en la bioequivalencia teraputica. Por qu es
importante comparar? Tiene muchas utilidades, como
por ejemplo si tenemos una partida y hacemos otra
podemos comparar como est la disolucin, comparar
un batch con otro, comparar diferentes potencias
para evitar hacer la bioequivalencia completa,
tambin puede ser una buena opcin de
comparacin.

Existen varios modelos para comparar, uno son los modelos dependientes como los que vamos a hacer en el trabajo
prctico, de orden 0,de orden 1 y modelos disfuncionales, y tambin modelos independientes, en estos nos vamos a
dedicar hoy da para calcular el factor de similitud y el factor diferencia, para llegar a predecir si un principio activo
formulado en esa forma farmacutica es equivalente a otra que digamos, no trae excipientes.

Entonces vamos a usar modelos matemticos, son unas frmulas bastantes sencillas que si las colocamos en el ? Y
recolectamos todos los datos podemos obtener si dos compuestos son similares o diferentes.

En el factor de diferencia (f1), comparamos la diferencia de disolucin en valor absoluto, sin importar el signo. Y en el
factor de similitud (f2) la diferencia de los cuadrados. Lo importante para poder comparar y determinar el factor de
diferencia y de similitud, es que las condiciones de anlisis tienen que ser idnticas, en el mismo tiempo de muestreo,
con 12 comprimidos cada uno, se comparan los dos lotes y se hace a 3 pH, 1,5-4,5 y 6,8.
Lo que ms se determina de acuerdo a la norma es el factor de similitud en realidad, el factor de diferencia se usa ms
en investigacin, cuando estamos haciendo una formulacin nueva, etc. Pero lo que explica la norma para la
bioextencin es el factor de similitud (f2).

Las condiciones generalmente son estas, pero algunas veces hay algunas
que cambian. Recuerden que el aparato dos es de paleta, a 75 rpm.

Cmo se hace experimentalmente? Se toman dos unidades de cada producto, se van tomando muestras y reponiendo
el volumen, y se saca el promedio disuelto para punto. Hay una condicin importante que tiene que haber mximo un
15% de diferencia entre el producto que estoy comparando como estndar y mi producto muestra para poder aplicar
este mtodo. Hay bastante variabilidad entre las muestras pero en los primeros tiempos podemos aceptar como hasta
los 10-15 minutos un 20% de variabilidad de disolucin entre las muestras y despus no ms de 10%, todo esto son
condicionantes que me van a permitir determinar el factor de similitud.

Vamos a utilizar solo el valor despus del 85% disuelto, es decir yo no puedo comparar una muestra que se disuelve el 5,
el 10, el 90 o 95%, es solo un punto despus del 85%. Habitualmente se les coloca una tabla con muchos datos y
ustedes tienen que filtrar, tienen que tomar solo el valor despus del 85%, porque a medida que se supera el 85% se van
acercando las curvas y son similares, entonces para poder definir este tema, solo tienen que usar el punto despus del
85%.

Se hace la diferencia de lo disuelto en valores absolutos, y despus se aplica una formula. (la profe no explic mas)
Es muy importante para que esto tenga validez, para hacer el factor de similitud, que la tcnica est validada. Si no est
validada no se acepta el resultado.

Qu es la linealidad? Que la respuesta del instrumento sea

proporcional a la concentracin, entonces son parmetros que se
determinan en la validacin. Puede estar todo muy bien hecho
pero si no est validada la tcnica, el resultado no es confiable.

Exactitud: Qu tan cerca estoy del valor real, y preciso?: Valores

similares alrededor de la media, un coeficiente de variacin bajo,
mximo un 2%

Selectividad: Mi mtodo solamente lee el analito que me

interesa, no los excipientes

Sensibilidad: Una pequea concentracin te da una gran

diferencia de lectura.

Robustez: hago pequeas variaciones (temperatura, fase mvil

no fue exactamente 80/20, quizs fue 79/21, etc etc), y veo si mi mtodo sigue siendo lineal, selectivo, etc etc. Es como
cuanto aguanta el mtodo.

Por qu era el importante la interferencia del filtro? Porque se pueden desprender partculas, se pueden adsorber en la
superficie, y el poro podra no ser el adecuado.

As se ven las curvas en general, en cada punto son 12 comprimidos, saco el promedio y lo comparo en el mismo punto
con el estndar y voy sacando los promedios.

Esa es la frmula para el factor de diferencia, no tienen que aprendrselas, se darn en la prueba.
Esta es la frmula del factor de similitud, es el inverso del cuadrado de la diferencia. La diferencia para un mismo punto
en valores absolutos.

Para que se consideren similares el factor de diferencia tiene que ser cercano a 0, y el de similitud cercano a 100, pero
esto nunca se obtiene, entonces la conveccin es la siguiente: El factor de diferencia tiene que ser menor a 15, y el de
similitud mayor o igual que 50. El ideal es que est en 70, 80 que no est en el lmite, porque ah hay mucho sesgo,
mucho error, puede que yo haya tomado mal una muestra y justo me haya dado 50,1, pero de acuerdo a la conveccin
50,1 ya son similares. Entonces cuando hagan la prueba y hayan valores muy cercanos a 50, quiero que me digan que
son similares, pero que podra haber un error en la toma de muestras.

Tienen que saber en qu condiciones se hace, y que muestra tomar.

Cuando se consideran similares sin considerar el factor de similitud? Cuando a los 15 minutos est soluble totalmente a
esos 3 pH (0,1-4,5-6,8). En ese caso se consideran similares sin hacer ningn clculo. Como ya les deca si tomamos
muchos puntos despus del 85 siempre las curvas tienen a homologarse entonces hay un error, y no sera vlido el
clculo.
Ah hay un ejemplo, habra que tomar 7 puntos y no 8 . Acurdense en las pruebas, un punto sobre el 85%

Los coeficientes de variacin al comienzo pueden ser hasta 20%, como hasta los 3 minutos, y despus mximo 15%.

Una de las grandes crticas que tiene este mtodo, es que no se consideran las variaciones intra lote, porque tomamos
valores absolutos de promedios, entonces no sabemos cmo estn los valores comparados con otros dentro de un
mismo lote.

Lo otro es que este mtodo no est generalizado en muchas partes, porque los mdicos en general aceptan
determinaciones in vivo, porque hay componentes enzimticos, entre otras cosas que esto no lo detecta. Esto es
qumicamente bien hecho, pero no siempre da cuenta de lo que pasa in vivo o los efectos clnicos, entonces en general
se prefiere la bioequivalencia.

En la venta de medicamentos, existe el logo de bioequivalente, pero ah hay un error porque la mayora en chile se hace
por bioextension. Otra crtica que hay es que los laboratorios que tienen departamento de biofarmacia, lo hacen y dicen
que son biequivalente, entonces ah hay cierta crtica al sistema. Hay pases que no aceptan la bioextencion.

Para poder hacer la parte bioextension tienen que hacerlo en la clasificacin del grupo I, altamente soluble y permeable,
en esto se basa.

Para optar a la bioextension es importante que se cumplan las buenas prcticas de manufactura, es una condicin que
se pide. Que los procesos estn validados para evitar la variabilidad entre lotes, si el proceso est validado quiere decir
que siempre tiene la misma calidad

Previamente hay que hacer solubilidad, y la norma chilena est aceptando datos bibliogrficos para la permeabilidad, lo
que en otros pases no se acepta. Pero hay laboratorios que la implementacin es bastante costosa, pero ya hay algunas
tendencias de empezar a hacerlo, con clulas cultivadas, etc etc.
Cules no se pueden hacer por bioextension? Frmacos de
estrecho margen teraputico, como por ejemplo la digoxina,
warfarina, etc.

Tambin productos que son sublinguales, o que tienen que

disolverse por la va oral, o que sean inestables, o que tengan
una alta variabilidad intersujeto.

Tal vez una ventaja es que hay una menor variabilidad porque no usa personas, elimina la posibilidad de efectos txicos,
es rpido y menos costoso, de hecho en chile hay una gran cantidad de laboratorios que estn certificados para hacer
bioextension.

La determinacin de solubilidad, tiene que hacerse en condiciones fisiolgicas, entonces se hace el perfil de solubilidad
del principio activo simulando las condiciones del sistema grastrointestinal. Cundo se va a llamar prcticamente
soluble? Cuando la mayor dosis (formulacin ms alta) es soluble en menos de 250 ml de medio acuoso.

De esto tambin existen datos bibliogrficos, pero el ISP exige que se haga.

Ah estn las condiciones que da la norma: ph

Si es demasiado variable se hacen ms determinaciones de modo que uno puede esclarecer claramente el perfil.

Lo importante es que el mtodo tenga selectividad, que diferencie si el principio se degrada o tiene algn problema.

Se considera altamente permeable cuando pasa ms del 90% de la fraccin. Se puede comparar con la dosis iv, o con
tejidos de diferentes animales, en personas, hay varios mtodos. Pero en general aqu en chile se usan datos
bibliogrficos. A veces es necesario tener dos mtodos, por si uno no es competente respecto al resultado.

Un mtodo que se usa bastante es con clulas que estn mutiladas?, pero las condiciones son muy delicadas, es muy
complicado hacerlo y en chile an no se ha intentado todava.

Algunos mtodos para determinar la permeabilidad: Perfusin intestinal usando modelos animales, tejidos humanos,
permeabilidad in vitro. Eso sera con respecto al factor de similitud, que es un mtodo alternativo para determinar
eficacia teraputica, que debe ser de la clase I de la clasificacin biofarmacutica, tiene que estar determinada
previamente la solubilidad y permeabilidad y tienen que realizar la prueba con 12 comprimidos de estndar y 12
comprimidos de muestra, o del innovador y de la muestra que estamos comparando, y hacerlo exactamente en las
mismas condiciones.

Trabajo prctico:
Van a conocer el equipo de disolucin y aprender a calibrarlo, interpretar los resultados y trabajar con modelos.
Trabajaran de a 2 as que organcense de antemano.

Partes del equipo: Mdulo calefactor, bao termo regulado, mdulo agitador, vasos de vidrio y van a usar paletas
(aparato nmero 2).

Qu cosas van a calibrar? La nivelacin, verticalidad de ejes, centrado de vasos, altura de los elementos agitadores
que tiene que ser 2,5 del fondo del vaso, y la velocidad de agitacin.

El medio tiene que estar sin gases disueltos, porque as se impide que se junte el medio con el principio activo (Tensin
superficial). Vamos a medir el volumen porque como tiene que ser exacto, van a calibrar una probeta y lo van a medir. Y
van a medir la altura de la toma de muestra, se toma en el punto medio entre la parte superior de la paleta y el nivel del
lquido, y a 1cm de la pared. Van a medir la temperatura, y cada uno va a trabajar en un vaso con 1 comprimido, y
despus para aplicar la tabla si cumple o no cumple, van a compartir los datos porque tienen que ser 6. No me hagan el
informe con 4 y decir que cumple, porque tienen que ser 6.

Las condiciones son bien sencillas: Aparato 2, el medio va a ser agua, lo van a tener listo, a temperatura, desgasificada
para llegar y hacerlo, el tiempo ser de 45 minutos y la tolerancia de 80%, la tolerancia es el lmite que da la farmacopea,
en sus 6 comprimidos, tiene que estar al menos el 85% disuelto.

Para hacer una cintica de disolucin, van a ir sacando alcuotas de 10 ml, mientras el compaero las repone. Y el
mtodo de cuantificacin es UV. El E1% es un coeficiente terico, directo, que tiene que ver con la absorcin del
principio activo, es la absorbancia que tiene una muestra al 1%, en una cubeta de 1cm, y se calcula directamente con mi
muestra. Entonces yo les voy a dar un estndar que est a 0,2mg/ml de ranitidina, entonces ustedes tienen que decir
que dilucin hacer para que est a una absorbancia de 0,2 a 0,8, considerando que el 1% es 500. Entonces el 1% es lo
mismo que 10mg/ml, entonces si estos dan 500, cuantos darn 0,2? Y ah ven cuanta dilucin tiene que hacer, pero
llvenlo calculado.

La ranitidina est como clorhidrato, y la USP da la pureza en base, entonces hay que pasar el estndar a base, eso se
hace simplemente con los pesos moleculares.

Por cada grupo va a haber solo una curva de calibracin. Qu se compara para ver si cumple la tabla de aceptacin? El
valor de los 45 minutos, pero no es el valor, si no el valor corregido, no es la absorbancia a los 45 minutos, sino la
cantidad que est disuelta a los 45 minutos.

Cuanto tengan el valor disuelto a los 45 minutos lo comparan con esta tabla.

El primer tiempo, dependiendo de cmo est la partida, se diluye de 2 a 10, pero primero se debe probar directamente,
si a lo mejor est dentro del rango.

La tabla 4 es la cantidad de ranitidina que yo saqu en mi alcuota de 10 ml, Qu significa suma a la alcuota anterior?
Que al primer tiempo yo tengo lo que est en 900 ml no mas, pero el segundo tiempo yo repuse volumen, tengo que
sumarle lo que yo saqu en la alcuota anterior, es en desfasado.

Q infinito quiere decir que ya est todo disuelto, se va a tomar a los 45 minutos.
El porcentaje no disuelto, en orden 0, versus tiempo da una recta, y da lo mismo hacerla en no disuelto o en disuelto.

Cuando vean la regresin de la recta del prctico vean la parte donde est lineal la reaccin, como hasta los 30.

Marco conceptual BD Y BE
En estos momentos hay guas de biodisponibilidad y de bioequivalencia en muchos pases del mundo. La FDA ha sido
bastante pionera en este tema. Normalmente la primera gua de bioequivalencia, es una gua que suele ser bastante
educativa, y posteriormente se va a mas lo concreto. Est tambin las recomendaciones de la OMS, el cual es un
organismo que aconseja ciertas polticas a sus pases miembros, y estos las toman o no las toman, o las adaptan, pero no
es un organismo regulatorio, y tienen en sus libros un capitulo especialmente referido a estos temas. Est la norma
chilena desde el ao 2005, est la norma de la EMA del ao 2010, material para ver guas hay mucho, y la ventaja es que
est bastante armonizada.

Si uno quiere hacer un producto para niveles nacional tiene que guiarse por la norma chilena, pero si lo quiere para otro
pas tendr que ver cul es la norma que se aplica en ese pas.

Biodisponibilidad es un concepto que est asociado a los procesos farmacocinticos de absorcin y tiene por definicin 2
componentes fundamentales y por los tanto en cualquier estudio de BD uno tiene que identificar algn tipo de
parmetro farmacocinetico que d cuenta de estos dos componentes fundamentales, que son: Cuanta de la absorcin y
la velocidad a la cual ocurre el proceso, Cul es el ms importante? Sera difcil definirlo porque si ustedes cambian
solo la cuanta del fenmeno de absorcin , se encuentran curvas como est de la izquierda, como si hubiesen dado
distintas dosis de un producto, en la curva de abajo si no se absorbe la cantidad necesaria nunca llegamos a la
concentracin efectiva, tenemos frmaco pero no efecto, o podemos pasar a la curva de mas arriba que ocurren
fenmenos de intoxicacin. Si nosotros mantenemos constante la cuanta de la absorcin y modificamos solo la
velocidad del proceso, tambin podemos obtener curvas que llegan a concentraciones toxicas o curvas que nunca
llegaron a la concentracin efectiva o curvas que cumplen lo que nosotros queremos y mantenemos el margen
teraputico, de forma tal que siempre que hablemos de BD vamos a hablar de la velocidad de cuanta que se absorbe
un principio activo en una forma farmacutica, y en teora queda disponible en sitio de accin . Sin embargo como el
sitio de accin no est accesible, nosotros hacemos uso del concepto de equilibrio farmacutico, en que decimos que lo
que vemos en la sangre est en equilibrio con lo que est en el sitio de accin, por lo que podemos medir la BD
midiendo en la circulacin general.
En muchas de las guas aparece la definicin hasta antes del parntesis, hasta donde dice sitio de accin. La primera
definicin que surgi en el ao 1972 fue de la asociacin de los cientficos farmacuticos de estados unidos, ellos
cuando definieron la BD, la definieron no en el sitio de accin, sino en la circulacin general, basndose en el concepto
de equilibrio farmacutico. Posteriormente la FDA hizo su definicin hasta donde dice sitio de accin, y cuando apareci
esta definicin se hizo una gran discusin porque los cientficos decan que como era posible que los cientficos
definieran un concepto que no es posible medir, pero al final el asunto se zanj en que la gua de la FDA sale con la
definicin hasta el sitio de accin y despus est la otra que acepta que basndose en la circulacin general, se est
midiendo indirectamente en el sitio de accin.

Para tener xito en una terapia farmacolgica, es

que el frmaco o principio activo pueda llegar al sitio
de accin en una concentracin efectiva y en un
tiempo deseado, este puede ser largo o corto, lo que
sea necesario para el efecto que uno est buscando.
Esto es difcil de medir porque el sitio de accin no
est disponible. Tambin uno puede pensar que si
los medicamentos se utilizan para obtener una
cierta manifestacin clnica, por que nosotros no
evaluamos su efectos clnicos? Pero sin embargo
hacer un estudio clnico para evaluar BD, es bastante
engorroso porque necesitamos un marcador que sea
ms eficiente que la manifestacin clnica.
Cuando vamos a hacer un estudio de BD o de BE, nosotros no estamos interesados en el efecto clnico, porque este ha
sido probado antes, nosotros tratamos de buscar la calidad de la forma farmacutica, y por lo tanto es ms que probable
que si tenemos una forma farmacutica que se diferencia de otra en un 30% , no vamos a ver un gran cambio en las
manifestaciones clnicas, porque son mas poco sensibles en este sentido.

Entonces la posibilidad es hacerlo de forma indirecta a travs de un estudio farmacocinetico.

El equilibrio farmacocinetico no significa igualdad de concentraciones en la sangre y en los distintos tejidos, significa que
un comportamiento es cuantitativamente similar respecto al cambio que se produce. Si nosotros aumentamos la
concentracin en sangre en un 50% , significa que aunque no sepamos las concentraciones de nuestro organismo ,
tambin aumentan en un 50%.

Entonces basados en ese concepto se asume como vlido que un mismo sujeto un perfil de concentracin plasmtica
esencialmente similar, lleva tambin a concentraciones esencialmente semejantes en un sitio de accin, basados en eso
estn hechos todos los estudios de BE.

Lo otro es que para un gran porcentaje de los frmacos, se ha definido el margen o ventana teraputica. Entonces qu
pasa si yo tengo un fco para el cual no est definido el
margen teraputico? Es vlido que hagamos un estudio de
BD o BE? Qu queremos probar con esto? Si es de BD
queremos probar que cantidad se absorbi y a que
velocidad lo hizo, si es de BE queremos demostrar que 2
productos de acuerdo a velocidad y cantidad son parecidos
entonces no importa si no est definido el margen, porque
lo que estamos tratando de evaluar es si dos formas
farmacuticas son suficientemente parecidas para saber si
se la damos a un organismo vivo, tambin se comportar de
forma parecida.

La BD define la calidad de un producto farmacutico,

tambin se refiere a la eficiencia de una ff de administracin extravascular, salvo que nosotros administremos sistemas
intravasculares que NO sean soluciones acuosas, como lipososmas, nanoparticulas, etc, eso necesita igual estudios de
BD porque el frmaco necesita liberarse, si yo cambio el sistema puede que la liberacin se afecte, lo que no ocurre en
una solucin acuosa. Estos estudios de BD se encontrarn generalmente en las etapas temprana de desarrollo de una
molcula nueva, o sea, cuando quieren caracterizar farmacocineticamente cmo se comporta, por ejemplo me interesa
saber si la BD de este P.A nuevo es alta o baja, y si es baja, por qu es as? Cul es el problema que tiene? Entonces
cuando ustedes revisan estas caractersticas de las etapas tempranas que habitualmente corresponde en fase de estudio
preclnico en animales y normalmente en fase I en voluntarios sanos.

Qu incluye la caracterizacin FC en estas etapas? Los mecanismos de absorcin, la permeabilidad de la molcula, si

tiene o no tiene eliminacin presistemica y de que magnitud es, en cuanto a distribucin se caracteriza el volumen de
distribucin, la unin a protenas y como se acumula en los tejidos, esta ltima generalmente proviene de estudios en
animales, cuales son los mecanismos de eliminacin, y adems se aprovecha esta primera etapa por ejemplo para ver si
los alimentos influyen en la absorcin de frmacos, si la cintica es lineal o no (proporcionalidad de dosis), o si tiene
metabolitos activos tambin se aprovecha de establecer su actividad y su farmacocintica. Entonces un frmaco nuevo
en la actualidad aparece con toda esta informacin. Por ejemplo un frmaco nuevo tiene una BD solo del 20%, y s que
eso se debe por ejemplo a distintas opciones, como a que tenga problemas de solubilidad, permeabilidad o de
eliminacin presistemica, pero esto habitualmente ya est estudiado en las primeras etapas.
Cuando se habla de BD hay de dos tipos, una es la BD absoluta donde el producto a estudiar se compara con un
producto de referencia que est 100% disponible, lo que sera un producto administrado en solucin acuosa va iv. El
otro tipo de BD es la relativa, donde el producto que sirve de referencia, es de administracin extravascular y este es el
marco de los estudios de BE. Un estudio de BE es un tipo de BD relativa dentro de los muchos que hay, porque dentro de
BD relativa ustedes pueden comparar lo que quieran, por ejemplo, pueden comparar una soluciona acuosa oral, con un
supositorio, o un comprimido con una inyeccin intramuscular, pero bioequivalencia es un tipo de BD relativa que tiene
mrgenes bastantes acotados.

Esa es la definicin de la norma chilena respecto a BE (profe la lee). En una definicin sper acotada que no incluye a
todas las formas farmacuticas. Cuando se promulg la norma de BE, tenan esta definicin y se dieron cuenta que se
estaba limitando a los productos va oral, entonces que pasa con los productos que se administran por otro va? Si
requieren estudios de BE, pero el ISP se ha centrado en definir la BE en los fcos de uso oral que son los que ms se usan.

El propsito de la BE, es demostrar que 2 medicamentos que contengan el mismo fco, en la misma dosis, son
equivalentes en calidad. Otras definiciones no hacen referencia en absoluto a la va de administracin (profe la lee):

Recuerdan la diferencia entre BE y alternativa farmacutica? Un equivalente farmacutico es todo igual, se puede
diferenciar en los excipientes, en la metodologa de fabricacin, en el origen del producto, pero tiene que ser el mismo
principio activo, incluso la misma sal o el mismo ster, la misma dosis, la misma forma farmacutica y adems tiene que
cumplir los estndares que dice la monografa que ha sido presentada ante la autoridad sanitaria o los estndares de la
farmacopea. Entonces si yo demuestro que dos comprimidos de paracetamol de 500mg, o sea mismo fco, misma dosis,
misma ff, misma ruta de administracin y cumple con todos los estndares, entonces son equivalentes farmacuticos,
no necesariamente bioequivalentes, no son productos genricos, la definicin correcta de estos es un producto que es
biequivalente con otro, ac se usa mal el trmino genrico, pero conceptualmente un producto genrico es un
producto bioequivalente.

La alternativa farmacutica, el principio o radical activo debe ser el mismo, pero puede ser otra ff, pueden ser dosis
distintas (2 comprimidos de 500 mg de paracetamol se comportan igual que a uno de 1 gr, por ejemplo) y sin los
mismos estndares y de compendio tambin, esos son alternativas farmacuticas , no equivalentes farmacuticos.

Entonces segn otras normas nosotros podemos demostrar bioequivalencia en productos que sean alternativas
farmacuticas, o sea que tengan distinta ffpuedo demostrar que un jarabe infantil a cierta dosis, tiene la misma
biodisponiblidad que un supositorio infantil con el mismo fco y dosis, puedo demostrar que tienen la misma BD, pero
ningn organismo regulador le pone a eso el logo de bioequivalente. Se presta para muchas confusiones porque para la
mayora de los mortales, bioequivalente es que se puede usar indistintamente, y por lo tanto yo no puedo usar
indistintamente un supositorio de una solucin, desde el punto del uso. Entonces para evitar confusiones se evita el
rotulo (caballero con otitis pensaba que supositorio para tratarlo, se colocaba en la oreja ), entonces si yo demuestro
que dos capsulas de 50 mg es igual a una de 100 mg, y le pongo bioequivalente , la gente entendera que es una a una,
entonces la gente estara tomndose a veces la mitad de la dosis, y otras veces la dosis completa. Entonces desde del
punto del uso eso es peligroso, pero el estudio en si es vlido, los mdicos deben saber cundo recetan que en caso de
no tener capsulas de 100 mg y tiene 2 de 50, es vlido que sepa que le va a hacer el mismo efecto.

Cuando aparece por primera vez un producto de liberacin controlada en el mercado, existe previamente un producto
de liberacin inmediata, comn y corriente. Entonces el primero de liberacin controlada no tiene referente porque es
el primero, entonces por supuesto no se espera que tenga la misma velocidad de absorcin que el producto de
liberacin inmediata, pero si se espera que se aproveche la misma dosis, que se aproveche la misma cantidad absorbida,
pero que por supuesto la velocidad del proceso sea distinta. Entonces yo podra con el primer de liberacin controlada
podra llegar a la autoridad sanitaria demostrando que se absorbi la misma cantidad que el producto de liberacin
inmediata, pero que la velocidad de liberacin es ms lenta.

En un estudio de BE yo quiero llegar a dos curvas que sean muy parecidas, pero yo no pretendo que sean iguales, sera
altamente sospechoso que en un estudio de BE en el que participan muchos sujetos de una gran variabilidad, yo llegara
al final con curvas iguales, entonces hay mrgenes para considerar que las curvas son lo suficientemente parecidas como
para considerar que son bioequivalentes.
En la bioequivalencia hay implcito por detrs un concepto legal. La autoridad sanitaria es la que declara que un
producto es bioequivalente con otro. Uno puede aportar todos los antecedentes del estudio, hacer todo el anlisis
estadsticos y decir que los lmites entre los que se mueve mi producto estn dentro de los lmites para considerarlo
bioequivalente con otro, pero quien pone el sello distintivo y lo declara bioequivalente es la autoridad sanitaria, y eso es
un acto de tipo legal, que puede ser objetado por un laboratorio que piense que el producto no est bien hecho etc.

Si es bioequivalencia, se tiene que seguir un referente para comparar el producto, ese referente lo determina la
autoridad sanitaria. Habitualmente ese producto es el producto farmacutico innovador, y existen dos posibilidades,
est el innovador estndar en el mercado nacional, entonces yo voy y lo compro, y segundo, el innovador no est en el
mercado nacional, entonces uno tiene que importarlo previa autorizacin del ISP, y la otra opcin es que el innovador
no existe, desapareci del mundo. Los productos innovadores estn protegidos por el rgimen de propiedad industrial,
cuando vence la patente, al cabo de 20 aos (que es desde que se inscribi la patente, no desde que el producto se est
comercializando), se libera la molcula y empiezan a aparecer otro tipo de productos que se comercializan con nombre
de genricos. Sin embargo el laboratorio que gener esta molcula, que hizo todo el desarrollo, puede definir por
ejemplo, que las condiciones de mercado actuales para su producto ya no son convenientes y puede sacarlo del
mercado, est en todo su derecho. Y en ese caso, la autoridad sanitaria tiene que ubicar un nuevo producto de
referencia, y para ello la OMS en su gua propone un rbol de decisiones respecto de cmo se selecciona un producto de
referencia cuando no existe el innovador.

Los productos similares o copias ( a la profe no le gusta el termino copia xd) aparecen en el mercado cuando vence la
patente y los fabricantes lo que hacen es hacer un desarrollo de formulacin. Hasta hace unos aos los laboratorios
nacionales hacan el desarrollo, y lo que hacan es que tomaban el producto innovador y lo evaluaban a travs de
cinticas de disolucin y trataban de desarrollar una forma farmacutica cuyo perfil de disolucin fuese muy parecido al
producto innovador, y con eso como que se sentan mas tranquilos, se registraba el producto y se daba la autorizacin.
Ahora si el producto en cuestin est dentro del listado de exigencias del ISP para demostrar bioequivalencia, tiene que
demostrarse un estudio de bioequivalencia. Eso es lo que en teora es un genrico. Aquellos productos que ya estaban
en el mercado, el ISP les dio plazo para cumplir con estos estudios, y los que no cumplieron con presentar los estudios,
o estos mismos dieron que no eran bioequivalentes, tuvieron que ir retirndolos del mercado o arreglando la
formulacin.
En el tema de biodisponibilidad es todo
lo que est sobre esta lnea hacia arriba,
porque tenemos una forma
farmacutica, una forma farmacutica
slida, desde la cual el frmaco se tiene
que liberar, se libera a travs de un
fenmeno de disolucin, y est muy
relacionado con la solubilidad del fco,
por un lado la velocidad de disolucin la
puedo manejar modificando la forma
farmacutica, pero tambin hay un
factor importante que es las solubilidad
misma de la molcula. Una vez que el
frmaco esta disuelto y disponible para
ser absorbido, entonces nos
enfrentamos a otros dos problemas:
cmo llegamos desde la solucin del
intestino a la circulacin general, cuales
son estas barreras?, estas bsicamente
son dos, la permeabilidad misma de la molcula, que facilidad tiene mi molcula para atravesar membranas biolgicas,
mas las caractersticas del sitio, que est dada por factores de pH, que en el medio gastrointestinal es tremendamente
cambiante, la irrigacin, y los fenmenos de eliminacin presistemica que pueden existir en el tejido donde nosotros
hemos puesto nuestro producto farmacutico.

Entonces ah al final, podemos llegar a atravesar y llegar a la circulacin general, una vez aqu, el organismo no es capaz
de identificar de donde viene el frmaco, y el organismo puede disponer de el, la distribuye y la elimina, pero eso ya no
tiene que ver con la BD, porque con la BD hablamos del factor de absorcin, entonces de aqu para abajo, en sujetos
sanos, no debera cambiar.

Qu cosas nos hara cambiar la BD de los productos?

El forma farmacutica: forma de liberacin convencional, formas de liberacin controlada que a su vez usan distintos
mecanismos para controlar su liberacin, formas con recubrimiento entrico que uno espera que tenga un tiempo de
latencia que es mas o menos medible, porque no se puede disolver en el estomago, entonces hay un tiempo en que no
apreciamos frmaco en la circulacin. Tambin tenemos sistemas transdermicos, que nuestra norma los deja afuera
porque no son orales, pero los sistemas transdemermicos para administrar frmacos es un sistema de cintica muy
interesante porque permite mantener las concentraciones por un periodo de tiempo prolongado.

Respecto a los mtodos de manufactura, el mtodo propiamente tal puede tener influencia, la profe cuenta que hace
muchos aos estaba haciendo un control de calidad de fenitoina en capsulas, y una vez les lleg un lote de fabricacin
en que la disolucin se les fue a la mitad, entonces ella
pens que haba sido error de ella, pero un profesor le
haba enseado que en los ensayos de disolucin haba
que mirar lo que quedaba en el vaso, porque si despus el
producto aparentemente no se disolva , y uno no miraba
el vaso, uno no se iba a dar cuenta que el comprimido
estaba casi entero. Entonces ella haba mirado su vaso y
en el fondo haba aparecido un tarugo con la forma de la
capsula, lo repiti, y dio lo mismo. Entonces llam por
telfono al laboratorio y resulta que haban cambiado de
maquinaria , los excipientes eran distintos y la forma de
fabricacin era distinta, entonces no pasaba los controles,
as que eso era mtodo de fabricacin distinto,
excipientes distintos y maquinaria distinta que llev a una
BD completamente distinta.