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PUNTOS CLAVE
Glomerulonefritis: Glomerulonefritis. Son enfermedades
TABLA 1 TABLA 2
Clasificacin histolgica de las glomerulonefritis primarias Clasificacin etiolgica, histolgica y clnica de las glomerulonefritis
TABLA 3
Clasificacin en funcin del complemento de las lesiones glomerulares
Etiopatogenia de las glomerulonefritis
Gomerulonefritis con disminucin del complemento
Las enfermedades glomerulares son un grupo heterogneo
Primarias
de entidades. La mayora de las GN primarias son de origen
Glomerulonefritis proliferativa endocapilar, incluyendo la glomerulonefritis post-
estreptoccica inmunolgico. Sin embargo, es ms frecuente el dao glo-
Glomerulonefritis mesangiocapilar merular secundario, en el seno de una enfermedad sistmica,
Secundarias como la diabetes o la hipertensin.
Crioglobulinemia mixta esencial El glomrulo es un vaso especializado con dos compo-
Lupus eritematoso sistmico nentes fundamentales: clulas y matriz extracelular. Durante
Asociada a endocarditis infecciosa el desarrollo del dao glomerular se activan procesos de re-
Otras enfermedades renales en las que puede existir disminucin del complemento gulacin del nmero de clulas y del fenotipo celular y del
Enfermedad ateroemblica por mbolos de colesterol depsito de matriz extracelular. Como consecuencia de estos
Prpura trombtica trombocitopnica, sndrome urmico-hemoltico. procesos, la morfologa de las enfermedades glomerulares es
muy dispar y oscila entre la normalidad ptica del sndrome
nefrtico de cambios mnimos, al
exceso de clulas de la GN postin-
TABLA 4
fecciosa y a la prctica sustitucin
Sntomas y signos de enfermedad glomerular agrupados por diagnsticos histolgicos del ovillo glomerular por matriz
extracelular acelular en los estadios
Glomerulonefritis Sndrome Sndrome Hematuria Insuficiencia HTA Complemento avanzados de obsolescencia glo-
nefrtico nefrtico recidivante renal
Cambios mnimos ++++ Rara Rara No
merular.
Membranosa +++ Comn Comn No
A pesar de la heterogeneidad
Focal y segmentaria ++ Comn Comn N etiolgica y morfolgica, los facto-
Mesangiocapilar ++ ++ + Comn Comn res que controlan la celularidad y el
Mesangial IgA ++ ++ Comn Comn N depsito de matriz extracelular, de-
Rpidamente progresiva ++ ++ Siempre Comn N nominados en conjunto mediadores
Proliferativa endocapilar + ++++ Muy frecuente Comn oN de la inflamacin, son comunes a
HTA: hipertensin arterial muchas enfermedades glomerula-
res, y, en general, a los procesos de
inflamacin y fibrosis de otros r-
ganos.
TABLA 5
Clasificacin de las glomerulonefritis en funcin de la edad
Edad Factores
Sndrome predominante
Inferior a 15 aos Entre 15 y 65 aos Superior a 65 aos desencadenantes de la
Sndrome nefrtico Cambios mnimos Nefrepata membranosa Nefropata membranosa lesin glomerular
GN segmentaria y focal Cambios mnimos Diabetes
GN segmentaria y focal GN segmentaria y focal
Diabetes Nefroangiosclerosis
Sndrome nefrtico GN mesangiocapilar Nefropata IgA Nefropata IgA Factores inmunolgicos
Hematuria benigna Nefropata del LES GN rpidamente progresiva
GN proliferativa endocapilar
La inmunidad desempea un papel
Nefropata IgA GN mesangiocapilar Vasculitis
fundamental en el desencadena-
Nefritis hereditaria GN rpidamente progresiva GN proliferativa endocapilar
miento de muchos tipos de lesiones
GN proliferativa endocapilar
glomerulares (tabla 6).
GN: glomerulonefritis; LES: lupus eritematoso sistmico.
Inmunidad humoral
drome nefrtico no suelen presentar sndrome nefrtico y
viceversa, tal y como se recoge en la tabla 4. Existen depsitos locales de anticuerpos en varias GN, y la
3. Hipocomplementemia. El consumo de complemento transferencia pasiva de anticuerpos desencadena la lesin
es frecuente en la mayora de las GN, pero slo en unas muy glomerular. Multitud de antgenos pueden causar una res-
concretas este consumo es de tal magnitud como para indu- puesta inmune nefritognica.
cir hipocomplementemia (tabla 5). Los anticuerpos pueden reaccionar con antgenos fijos de
Por ltimo, tambin resulta prctico clasificar los distin- la matriz extracelular o de las clulas glomerulares. Los anti-
tos tipos histolgicos de GN en funcin de la localizacin de cuerpos anti-membrana basal glomerular (MBG) reaccionan
los depsitos visibles en la microscopa ptica y electrnica, con el dominio NC1 de la cadena 3 y 4 del colgeno IV
como queda reflejado en la figura 1. humano. Los anticuerpos causantes de la nefropata membra-
Clula mesangial
Cpsula de Bowman
Clula epitelial
Membrana basal
Depsitos subepiteliales
GN aguda postinfecciosa
GN membranosa
Depsitos mesangiales
Nefropata IgA
GN esclerosante y focal
Nefropata mesangial IgM
Depsitos
Depsitos subendoteliales
Depsitossubendoteliales
subendoteliales GN rpidamente progresiva
IgA
NefropataIgA
Nefropata IgA Depsitos intremembranosos
mesangiocapilar
GN mesangiocapilar
GN tipo
tipoIII
mesangiocapilartipo
rpidamente
GN rpidamente
GN progresiva
rpidamenteprogresiva
progresiva GN membranosa
GN mesangiocapilar tipo II
Activacin inespecfica de la inflamacin mula la produccin del factor de crecimiento derivado de las
plaquetas (PDGF) por clulas endoteliales e induce apopto-
En algunos casos, la activacin inespecfica de la inflamacin sis mediada por angiotensina II en podocitos. La hipoxia
puede causar o agravar el dao glomerular. Por ejemplo, la consecuencia de la isquemia induce la produccin de citoci-
inyeccin de lipopolisacrido bacteriano (endotoxina bac- nas, como la IL-1, IL-8, PDGF y factor de crecimiento del
teriana) o del factor de necrosis tumoral (TNF-;) causa endotelio vascular (VEGF), aumenta la expresin del recep-
dao glomerular en animales de experimentacin y agrava la tor letal Fas y puede causar la muerte celular por apoptosis.
evolucin de las GN experimentales.
Si bien no existe consenso sobre la capacidad del factor
nefrtico y de los anticuerpos frente al citoplasma de neutr- Txicos
filos (ANCA) para causar dao glomerular, ambos podran
ser ejemplos de activacin inespecfica de la inflamacin. El Existen varios txicos capaces de causar dao glomerular.
factor nefrtico es un autoanticuerpo IgG que reacciona con Adriamicina y puromicina son txicos para los podocitos y
la convertasa de C3 de la va alternativa, C3bBb, estabilizn- causan sndrome nefrtico en ratas. El veneno de la serpien-
dola frente a la disociacin por el factor H. Esto favorece una te habu causa mesangiolisis. El txico de mayor inters en
activacin continua del complemento en la GN membrano- patologa humana es la verotoxina de las cepas de E. coli que
proliferativa hipocomplementmica. Los ANCA contribu- causan sndrome urmico hemoltico. Esta toxina se une a
yen a la activacin de neutrfilos. receptores glucolipdicos de la membrana celular, que son
especialmente abundantes en las clulas endoteliales glo-
merulares expuestas al TNF, penetra en la clula e inhibe
Cambios en el microambiente celular la sntesis de protenas.
La afectacin ms conocida de la matriz extracelular es el primarias de causa inmune, la activacin del complemento y
sndrome de Alport, causado por mutaciones de genes que de receptores Fc de las clulas glomerulares seran los prin-
codifican cadenas del colgeno IV (sobre todo 5, pero en cipales mecanismos de ampliacin de la lesin.
ocasiones 3 o 4), que tienen como consecuencia un defec-
to en el depsito de otras cadenas de colgeno IV (la MBG
de Alport consta de cadenas 1 y 2, un patrn fetal, en vez Ampliacin y mantenimiento
de 3, 4 y 5), lo que aumenta sensibilidad de la MBG a la
digestin por metaloproteinasas. Como consecuencia del factor desencadenante se producen
En los ltimos aos, se han identificado varios genes hu- tres respuestas que ayudan a amplificar y mantener el dao
manos que codifican protenas del podocito, cuyo dficit causa glomerular:
sndrome nefrtico familiar. El dficit de nefrina, una protena
del diafragma del poro de filtracin del podocito, causa el sn-
drome nefrtico finlands. Llamativamente, en pacientes con Quimiotaxis de leucocitos
sndrome nefrtico adquirido, frecuentemente est alterada la
expresin de esta y otras protenas del diafragma de filtracin, El reclutamiento de neutrfilos es un hecho precoz de diversas
y este trastorno mejora con tratamientos con inhibidores de la nefropatas inmunes experimentales. El complemento, los ei-
enzima de conversin de la angiotensina (IECA) y los antago- cosanoides, el factor de agregacin plaquetaria (PAF), las qui-
nistas de receptores de angiotensina II (ARA II). En general, miocinas y las molculas de adhesin participan en este proce-
los defectos de protenas del diafragma de filtracin causan so. El infiltrado por neutrfilos es transitorio y, por ello, es
sndrome nefrtico. Las mutaciones de genes que codifican difcil de observar en glomerulopatas humanas, excepto que la
factores de transcripcin de podocitos como WT1 y LMX1B clnica sea muy florida. Posteriormente, son sustituidos por
causan proteinuria con manifestaciones extrarrenales conse- macrfagos y, en menor cuanta, por linfocitos T. Este cambio
cuencia de la accin de estos factores en otras clulas. se asocia a una evolucin en el patrn glomerular de produc-
Los dficits de lecitn-colesterol acil-transferasa (LCAT) o de cin de mediadores de la inflamacin, con disminucin de los
-galactosidasa A (enfermedad de Fabry) tambin causan ne- que promueven el reclutamiento de neutrfilos y el aumento
fropatas glomerulares consecuencia de la acumulacin de de los que atraen macrfagos. El incremento transitorio de
lpidos en clulas glomerulares. macrfagos glomerulares es evidente incluso en nefropatas
Recientemente ha generado inters la predisposicin a la no clsicamente inflamatorias como la nefropata diabtica.
lesin glomerular como consecuencia de los polimorfismos de
genes (variantes de la normalidad) implicados en la respuesta
inmune o en la expresin de matriz extracelular u otros media- Proliferacin, lesin y prdida de clulas
dores de la inflamacin sobre la predisposicin, progresin o glomerulares
respuesta al tratamiento. Las variantes de la normalidad deter-
minan diferencias en los niveles de expresin o actividad de La proliferacin de clulas glomerulares, especialmente de las
estos factores. Tambin pueden predisponer a la lesin glo- mesangiales, es un hecho frecuente en las GN, e implica un
merular de diversas causas mutaciones heterocigotas de genes aumento de las tasas de mitosis y apoptosis, con predominio de
expresados en podocitos como CD2AP. la mitosis. Habitualmente no ha existido una fase previa de pr-
En animales de experimentacin se ha descrito una pre- dida de clulas mesangiales, aunque esto s ocurre en el caso de
disposicin gentica hacia la progresin del dao renal, inde- la nefritis experimental por anticuerpos anti-Thy-1. En este
pendientemente de la etiologa de la nefropata. Un fenme- caso, la proliferacin de las clulas mesangiales tiende a resta-
no similar puede existir en el ser humano, ya que el 15-20% blecer la estructura mesangial, pero puede originar la forma-
de los pacientes en dilisis tienen familiares de primer grado cin de lesiones proliferativas focales. La lesin de los podocitos
en dilisis, aunque su nefropata no sea hereditaria. y la prdida de capilares glomerulares tambin son frecuentes.
La podocitopenia es un fenmeno precoz en la nefropata dia-
btica que est presente en otras nefropatas glomerulares que
Mecanismos bsicos y evolucin del evolucionan a glomeruloesclerosis focal y segmentaria.
dao glomerular
En el desarrollo del dao glomerular distinguimos varias eta- Expansin de la matriz extracelular
pas. Por razones docentes vamos a exponerlas por separado,
aunque se solapen en el tiempo. El incremento en la produccin y depsito de matriz extra-
celular, con cambios en su composicin, es un fenmeno pre-
coz y frecuente en las GN.
Desencadenamiento
La causa de la lesin glomerular puede daar directamente a Resolucin
las clulas o a la matriz glomerular, pero la consecuencia ms
grave es la produccin de otros mediadores de la inflamacin La resolucin del dao glomerular implica la restauracin de
que amplifican el dao glomerular. En el caso de las GN la celularidad y la matriz normal. Este proceso requiere:
1. El remodelamiento de la matriz extracelular por la li- inflamatorio mononuclear (linfocitos y macrfagos), fibrosis
beracin de plasmina y metaloproteinasas de matriz, y por el intersticial y atrofia tubular. Asimismo, es frecuente que haya
cese de la produccin de matriz. lesin vascular. La patogenia de la lesin tubulointersticial ha
2. La normalizacin de la celularidad glomerular, que despertado mucho inters porque su magnitud se correlacio-
implica el cese de la quimiotaxis de leucocitos y el eflujo o na mejor con el pronstico de la funcin renal que la magni-
apoptosis de los ya presentes en el glomrulo. La normaliza- tud del dao glomerular.
cin del nmero de clulas mesangiales requiere la prolifera- Entre los factores que contribuyen al dao intersticial
cin cuando ha habido prdida de clulas o la apoptosis del destacan el paso de mediadores de la inflamacin a los capi-
exceso de clulas. Un fenmeno controvertido es la posible lares postglomerulares que baan los tbulos, la filtracin de
recuperacin del nmero de podocitos. En principio, son c- mediadores de la inflamacin por el glomrulo y el efecto
lulas terminalmente diferenciadas que, como las neuronas, txico de la proteinuria. As, por ejemplo, se ha comprobado
no se dividen. Se ha planteado que puedan regenerase a par- que la eliminacin urinaria de diversas citocinas est aumen-
tir de clulas epiteliales de la cpsula de Bowman. tada durante la lesin glomerular. La proteinuria persistente
3. El remodelamiento de los capilares glomerulares (an- y la exposicin a citocinas pueden daar las clulas epiteliales
giognesis). tubulares y activarlas para expresar citocinas y molculas de
Puede producirse la resolucin del dao glomerular adhesin, y actuar como clulas presentadoras de antgenos
como consecuencia de una maniobra teraputica o de forma a los linfocitos T. Existe tambin una teora mecnica que
espontnea. La resolucin espontnea indica que existen fac- sugiere que la formacin de adhesiones entre el ovillo glo-
tores endgenos con propiedades antiinflamatorias y antifi- merular y la cpsula de Bowman determina que el filtrado
brticas, que en algn momento predominan sobre los que glomerular diseque el epitelio tubular de su membrana basal,
tienden a mantener y ampliar el dao glomerular. Entre los creando fibrosis peritubular, lo que termina con la atrofia del
posibles mediadores de la resolucin estn las citocinas, los tbulo y fibrosis intersticial.
antiinflamatorias (IL-4, IL-10, IL-13, TGF-1), los inhibi-
dores de citocinas (sTNFR, IL-1RA), las proteinasas, las mo-
lculas antitrombticas, las protenas reguladoras del com- Bibliografa recomendada
plemento, la matriz extracelular, los eicosanoides
antiinflamatorios (lipoxinas, cido 15(S) hidroxieicosatetra- r Importante rr Muy importante
noico) y el xido ntrico. Asimismo, los reguladores de la Metaanlisis Artculo de revisin
apoptosis y del ciclo celular, las molculas antioxidantes y las
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
HSP contribuyen al remodelamiento del nmero de clulas.
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Lesin tubulointersticial
Todas las glomerulopatas crnicas progresivas se asocian a Pginas web
una lesin tubulointersticial caracterizada por un infiltrado www.senefro.org