HEPATITIS C

El virus
El virus de la hepatitis C (VHC) pertenece a la
familia Flaviviridae. Es un virus de 40-50 nm de
dimetro, con envoltura lipdica. El genoma es
ARN, con un solo gen, que codifica una protena
que es luego escindida por proteasas del
husped o del virus. Las protenas que forman
el core y envoltura viral se codifican en
regiones del ARN llamadas C, E1, E2 y NS1. Las
protenas no estructurales (enzimas) son
codificadas por las regiones NS2, NS3, NS4 y
NS5. En sujetos distintos pueden identificarse VHC con amplias diferencias en el genoma.
Diferencias en ms del 30% de los nucletidos permiten establecer varios genotipos del
VHC. Hay 6 genotipos, con diferente prevalencia entre pases. El ms comn en Europa
y Amrica es el genotipo 1. Los genotipos 1, 2 y 3 tienen una distribucin mundial, el 4 se
detecta en frica central y Oriente Medio, el 5 en Sudfrica y el 6 en Asia. Dentro de cada
genotipo se distinguen subtipos (p. ej., 1a, 1b), definidos por una diferencia del 10-15%
en la secuencia del genoma. Las mutaciones son frecuentes en el proceso de replicacin
del VHC. A lo largo del proceso de infeccin en un mismo individuo puede identificarse
virus con menos del 2% de diferencia en el genoma, siempre dentro del mismo genotipo
y subtipo.

Epidemiologa

La OMS estima que alrededor de 185 millones de personas a nivel mundial estn
infectadas por el Virus Hepatitis C, lo que representa el 3% de la poblacin mundial
aproximadamente, de las cuales 350 000 mueren anualmente como consecuencia de la
infeccin. En el Per se estima una prevalencia de infeccin por Virus hepatitis C que
oscila entre 1-2 % en la poblacin general. Datos de la OPS provenientes de los reportes
de banco de sangre a nivel nacional nos indican tambin este mismo hecho con
frecuencias que se han ido incrementando de 0,3% (2000), 0,5% (2001), 0,67% (2002),
0,55% (2003), 0,92% (2005), 1,22% (2006) y 0,9% (2007). En un estudio realizado
recientemente en donantes del banco de sangre del Hospital Daniel A. Carrin
encontramos una prevalencia de la infeccin por VHC de 1,25% (datos no publicados).

El desarrollo de las terapias de tratamiento ha ido evolucionando en el tiempo, desde las

terapias iniciales basadas en Interfern slo, con tasas de xito bajas, hasta el estndar
de tratamiento ms reciente que era el PEG-Interfern mas ribavirina, que mostraba
tasas de respuesta viral sostenida (RVS) de 40-50% para Genotipo 1 y 4 y de 70-80% para
genotipos 2 y 3. El desarrollo de nuevas drogas como son los inhibidores de proteasa
telaprevir y boceprevir, los cuales fueron aprobados por la FDA en el 2011, mejor las
tasas de RVS en Genotipo 1 hasta un 75%. El ao pasado se aprob el uso de antivirales
de accin directa de segunda generacin como son el sofosbuvir y el simeprevir, los
cuales han mostrado tasas de erradicacin altas, mayores al 90%. Estos resultados
motivaron su rpida inclusin en las guas de manejo de Hepatitis Crnica por VHC de la
AASLD y EASL.

Estos antivirales ofrecen mltiples ventajas aparte de su alta tasa de curacin, como son
el hecho de que se pueden usar para mltiples genotipos, el tratamiento es de menor
duracin (12 a 24 semanas), adems de ser de administracin oral; as como el hecho de
tener menos efectos secundarios.

El principal problema para el control de la infeccin, es que la mayor parte de pacientes

infectados no son conscientes de ello y se diagnostican solo cuando la enfermedad ha
progresado y producido dao heptico significativo. Esta situacin se presenta a nivel
mundial estimndose que solo alrededor del 30% de casos son diagnosticados, esto en el
mejor escenario. En nuestro pas con la data de prevalencia que disponemos se estima
que el total de infectados es de aproximadamente 400 000 personas, esta cifra dista
mucho del total de pacientes diagnosticados en nuestro sistema de salud. Actualmente
la OMS recomienda el screening en poblacin de alto riesgo: personas que han recibido
transfusiones antes del ao 1992, usuarios de drogas endovenosas e intranasales,
personas infectados con HIV, personas que reciben intervenciones mdicas o dentales en
instituciones de salud donde las prcticas de control de infecciones son deficientes,
personas sometidas a procedimientos cosmticos como tatuajes o piercings, as como
personas recluidas en establecimientos penitenciarios. Recientemente el American
College of Physicians ha recomendado realizar tamizaje de VHC en aquellas personas
nacidas entre los aos 1945-1965.

Vas de transmisin

a) Va parenteral (sangre, hemoderivados, trasplante de rganos infectados, uso

compartido de jeringuillas entre adictos a drogas, uso de agujas no desechables, material
quirrgico contaminado, gammaglobulinas, etc.). Es la forma ms eficaz de transmisin.
Va fundamental en la gran extensin-prevalencia mundial de la infeccin, pero de escasa
relevancia desde la disponibilidad en 1991 de tcnicas serolgicas para deteccin de la
misma en hemoderivados, uso de jeringuillas desechables, estandarizacin de medidas
de asepsia de material quirrgico o hemodilisis, etc. No es imposible el contagio
transfusional debido a un 1-5% de falsos negativos en el screening de anticuerpos anti-
VHC en los hemoderivados.

b) Transmisin vertical (madre-hijo). Va de contagio fundamental en nios a partir de

1991. El 90% de los casos peditricos de infeccin por VHC detectados en Espaa nacidos
despus de 1991 son hijos de madres con anti-VHC positivo (40% de ellas con
antecedentes de drogadiccin i.v.). Solamente existe la posibilidad de transmisin en
caso de madres con viremia (PCR-RNA positiva). Se estima en un 5-10% el riesgo de
transmisin vertical de la infeccin en caso de madre portadora (anti-VHC positivo y RNA
positivo en sangre). En caso de positividad materna aadida para VIH, este riesgo
aumenta al 20-30%. Se consideraba el momento del parto como el de la transmisin de
la infeccin, pero se ha sugerido que sta tambin podra llevarse a cabo durante la
gestacin. No ha sido documentada la adquisicin de la infeccin a travs de la leche
materna a pesar de que s se ha detectado RNA viral en ella. La tasa de transmisin madre
infectada-hijo fue similar tanto si ste recibi lactancia materna como artificial, de ah
que no se considere la infeccin materna como una contraindicacin para la lactancia.

c) Transmisin horizontal (contacto domiciliario con individuos infectados). Es posible,

aunque de escasa relevancia. Se ha descrito una seroprevalencia de un 3-4% entre dichos
contactos. Se ha relacionado con el contacto directo inadvertido con sangre contaminada
a travs de maquinillas de afeitar, cepillos de dientes, etc.

d) Transmisin sexual. Estn descritas tasas de seroprevalencia de un 5% entre los

contactos sexuales (sin otros factores de riesgo aadidos) de individuos infectados.

Clnica

El perodo medio de incubacin de la hepatitis C es de 6-7 semanas, con un rango entre

2 semanas y 6 meses. En la gran mayora de los casos (alrededor del 85%) cursa de forma
asintomtica, realizndose el diagnstico bien de forma casual (deteccin de
transaminasas elevadas en el transcurso de un estudio por otro motivo), o tras screening
en pacientes de riesgo (transfundidos, contactos familiares infectados, etc.). Los casos
sintomticos suelen serlo de forma inespecfica (astenia, anorexia, dolor abdominal, etc.).
No son habituales sntomas ms especficos de alteracin heptica, como la ictericia, y
son excepcionales (por no decir ausentes) los casos de hepatitis fulminante o las
manifestaciones extra hepticas. stas son poco frecuentes en la edad peditrica,
mientras que en adultos las manifestaciones extra hepticas acompaantes de la
hepatitis crnica C son frecuentes y tpicas, como la crioglobulinemia, artralgias,
enfermedades autoinmunes de cualquier rgano, etc., que en ocasiones empeoran el
pronstico y dificultan el tratamiento. Es difcil conocer la tasa exacta de infeccin aguda
por VHC, as como los factores que intervienen en la capacidad de aclarar por completo
el virus, pero stos parecen relacionarse con factores del virus (genotipo, carga viral) y
del husped (edad, sexo, estado inmune). Se consideran crnicos aquellos casos de
infeccin por VHC que mantienen una alteracin de transaminasas durante ms de 6
meses. En nuestra experiencia la tasa de evolucin a la cronicidad en la transmisin
vertical sera, al igual que en la hepatitis B, mayor que en otras edades posteriores de la
vida, probablemente en relacin con factores del estado inmunolgico del recin nacido.
La posibilidad de cronificarse la infeccin es del 80-90%. Se sabe que durante el
seguimiento a largo plazo de estos enfermos con hepatitis crnica por VHC la gran
mayora (80%) permanecern asintomticas, con transaminasas elevadas o fluctuantes y
viremia persistente (PCR positiva). Por el contrario, no son frecuentes (menos de un 5%)
los casos de curacin espontnea de la enfermedad (transaminasas normales y viremia
negativa).

Igualmente son poco frecuentes los casos de evolucin severa con hepatitis grave o
desarrollo de cirrosis. La sobreimposicin de un componente de hepatitis autoinmune
sobre la infeccin viral se ha sugerido como un posible condicionante de esta mala
evolucin. Una de las posibles causas de esta "benvola" evolucin comparada con la de
los pacientes adultos con infeccin por VHC (la cual es la primera causa de trasplante
heptico) podra ser la no coexistencia en los nios de otros factores de lesin heptica
(alcohol, txicos, etc.). Desde el punto de vista histolgico, en el momento del diagnstico
la gran mayora de los pacientes presentan signos de hepatitis leve o moderada, no
modificndose sustancialmente esta situacin con el paso de los aos, si bien se ha
comunicado un incremento del componente de fibrosis en la biopsia en adolescentes y
adultos jvenes, lo que hace suscitar algunas dudas sobre la evolucin de estos pacientes
en la edad adulta. Aproximadamente un 7% de los nios con hepatitis crnica por VHC
presentan marcadores de autoinmunidad ANA (anticuerpos antinucleares), SMA
(anticuerpos antimsculo liso) y LKM1 (anticuerpos frente a microsomas hgado y rin)
positivos sin que est resuelto su significado, ya que podra ser una simple reaccin
cruzada por similitud entre el VHC y el antgeno al que van dirigidos o una verdadera
hepatitis autoinmune disparada por el virus.
Diagnstico

La infeccin por el VHC se diagnostica fundamentalmente por la presencia de anticuerpos

sricos frente al virus y/o la deteccin de RNA viral en suero del paciente. No existe la
posibilidad, como ocurre con otros tipos de virus (p. ej., virus de la hepatitis B), de
detectar antgenos virales en sangre.

a) Deteccin de anticuerpos frente al virus (anti-VHC). Son IgG. Se utilizan mtodos ELISA
e inmunoblot recombinante. Los actualmente empleados tienen una sensibilidad y
especificidad del 95 y 97%, respectivamente. Son positivos ya al mes de adquirida la
infeccin. Pueden ser negativos y conducir a error diagnstico en esas primeras 4-5
semanas de la infeccin o en pacientes inmunosuprimidos.

b) Deteccin de RNA viral srico. Se realiza mediante tcnicas de amplificacin genmica

(PCR o reaccin de la polimerasa en cadena). Es un mtodo altamente sensitivo. Su
positividad indica siempre infeccin activa (aguda o crnica). Permite el diagnstico de la
infeccin aguda antes de producirse la seroconversin, as como el diagnstico en
inmunodeprimidos o la diferenciacin entre infeccin pasada o persistente. Es esencial
en el diagnstico de la infeccin transmitida verticalmente cuando los test serolgicos no
permiten la distincin entre anticuerpos transferidos pasivamente de la madre y los
producidos por el nio. Permite, adems de la deteccin del RNA viral, la cuantificacin
del mismo (cuantificacin de la viremia), que refleja la tasa de replicacin viral y es
importante en la valoracin del curso de la infeccin, respuesta a tratamientos, etc. As
mismo, permite la filiacin del genotipo viral en un paciente concreto. La constatacin
por la experiencia de que la viremia puede ser intermitente durante la infeccin crnica
obliga a no interpretar una nica PCR negativa como de curacin de la infeccin. Debe
ser realizado por personal experimentado porque, aunque baja, existe la posibilidad de
falsos negativos o positivos por almacenamiento o manejo defectuoso de las muestras o
contaminacin de las mismas. La conducta habitual suele ser la de realizar un ELISA, y en
caso de ser positivo, confirmarlo mediante otro test serolgico y una amplificacin
genmica (PCR). Infeccin pasada y curada: anti-VHC positivo, PCR-RNA negativa.
Infeccin actual: anti-VHC positivo, PCRRNA positiva (salvo en caso de las primeras
semanas tras adquirir la infeccin, cuando los anticuerpos pueden ser negativos).
Infeccin vertical

Es importante individualizar la historia natural de la infeccin VHC cuando sta es de

transmisin vertical por dos motivos: primero, porque es prcticamente el nico medio
de transmisin de la enfermedad en nios en la actualidad, y en segundo lugar, porque
permite observar la evolucin desde el inicio de la infeccin. Se define la infeccin vertical
como la de aquellos hijos de madres anti-VHC positivas y PCR-RNA positivas en los que se
detecta viremia (RNA-VHC positivo) en alguna determinacin realizada durante el primer
ao de vida (a partir del 3er mes) o en el que persisten anticuerpos anti-VHC despus de
los 18 meses de vida, ya que previamente pueden ser anticuerpos de la madre
transferidos pasivamente. No es til la determinacin de sangre de cordn de PCR-RNA
ya que se ha demostrado la posibilidad de contaminacin con sangre materna. En la
evolucin clnica de estos nios, todos ellos presentan una disfuncin heptica con
elevacin de transaminasas de inicio entre el tercer y noveno mes de vida. Este
incremento de transaminasas no sigue un nico patrn, pudiendo observarse
fluctuaciones, incluso con picos elevados (>500 UI/l) alternando con fases de normalidad.
No presentan sntomas de hepatitis (ictericia, coluria, acolia, etc.) ni de insuficiencia
heptica. En aquellos nios sometidos a biopsia heptica en los primeros aos de vida se
encontraron lesiones leves, en general con mnima fibrosis y bajo ndice de actividad
inflamatoria. En su evolucin, aproximadamente un 80% de ellos van a cronificar la
infeccin, evidenciada por la persistencia de RNA-VHC positivo con o sin elevacin de
transaminasas. El 20% restante evolucionan hacia la resolucin espontnea de la
infeccin, negativizando el RNA-VHC con funcin heptica normal de forma mantenida.
Para establecer la evolucin de una infeccin vertical no es vlido el plazo de 6 meses
aplicado en nios mayores o adultos, recomendndose un plazo de seguimiento de 3
aos para valorar la cronicidad o resolucin de la misma.

Tratamiento

Teniendo en cuenta la, en general, buena evolucin desde el punto de vista clnico e
histolgico que presentan los nios infectados de forma crnica por el VHC, la pregunta
fundamental sera por qu tratarlos, ms an cuando los tratamientos disponibles no
aseguran una respuesta excesivamente satisfactoria y, en cambio, no estn exentos de
posibles efectos secundarios. La justificacin de tratar a estos nios se deriva del hecho
observado en adultos de que, a mayor duracin de la infeccin, la tasa de cirrosis
aumenta. Se postula una media de 25- 30 aos, desde el comienzo de la infeccin cuando
sta se adquiere en edad de adulto joven, para el desarrollo de una cirrosis. La larga
esperanza de vida que se le supone a un nio y el muy bajo ndice de curacin espontnea
de la enfermedad posibilitaran este tipo de evolucin a largo plazo. Se ha comentado ya
previamente la observacin de un progresivo, aunque lento, incremento de la fibrosis
heptica con la edad en los nios infectados. Por todo esto, ms de cara al futuro que al
presente, estara justificado tratar a estos pacientes. Los objetivos seran en primer lugar
erradicar la infeccin y despus enlentecer la progresin de la fibrosis, siempre con la
cautela de evitar riesgos derivados de una terapia que puedan exceder los de la propia
enfermedad. Se entiende como "respuesta sostenida" al tratamiento aquella en que la
negativizacin de la viremia (PCR-RNA) y la normalizacin de las transaminasas se
mantienen al menos 6 meses tras suspender el tratamiento (es rara la recada tras ese
perodo). La experiencia en el tratamiento de nios con hepatitis crnica por VHC es
reducida y limitada al interfern alfa (efecto antiviral mediante la inmuno estimulacin).
Los resultados globales de las diferentes series de nios publicadas son bastante variables
y hablan de una negativizacin de la viremia durante el tratamiento del 12-71% y una
respuesta sostenida pos tratamiento del 8-50% de los pacientes. Esta disparidad de
resultados se debe probablemente a la heterogeneidad de los pacientes incluidos (con o
sin antecedente de enfermedad de base), su escaso nmero en cada serie, distinta
fiabilidad de las tcnicas virolgicas empleadas en el pasado, etc. Las series ms recientes
consiguen una respuesta sostenida del 8-12%, resultados stos superponibles a los
obtenidos en pacientes adultos. Responden ms aquellos nios con genotipos diferentes
del 1 (el ms habitual) o con bajos niveles de viremia pre tratamiento.

En general, el interfern es bien tolerado y son infrecuentes los efectos secundarios que
obligan a suspender el tratamiento (convulsiones febriles, neutropenia grave, etc.).
Actualmente parece demostrado, en estudios con poblacin adulta, que la asociacin de
un antiviral (ribavirina) mejora esta respuesta para todos los tipos de pacientes, con una
respuesta sostenida, tras 48 semanas de tratamiento, del 38-43% frente al 13-19%
obtenido slo con interfern. Tambin la disponibilidad de una forma de interfern unido
a una molcula de etilenglicol (interfern pegilado) que posee una vida media ms larga
y una mejora en su farmacocintica facilita la comodidad de su administracin, haciendo
posible su administracin semanal y mejorando hasta casi duplicar la respuesta frente al
interfern anterior. Por este motivo, el tratamiento actual se basa en la asociacin de
interfern alfa pegilado y ribavirina. La dosis administrada y el tiempo pueden variar
segn distintos protocolos en funcin del genotipo, carga viral y otros factores predictivos
de respuesta. En nuestro grupo se ha comenzado recientemente un protocolo de
tratamiento con PEG-interfern y ribavirina de 48 semanas de duracin. El tratamiento
estara indicado en aquellos pacientes con transaminasas elevadas, positividad de
anticuerpos frente VHC y del RNA-VHC en suero, y lesiones histolgicas de hepatitis
crnica en la biopsia heptica. Los efectos secundarios derivados de este tratamiento son
similares a los descritos en adultos, aunque menores. Los ms frecuentes son los
relacionados con la administracin de las primeras dosis de interferon, como fiebre,
mialgias y un cuadro seudogripal; alteraciones hematolgicas como leucopenia y
neutropenia son tambin frecuentes y obligan a ajustar la dosis. Problemas ms serios
son infrecuentes y estn relacionados con problemas autoinmunes o psiquitricos
(depresin), y pueden obligar a suspender el tratamiento. La ribavirina tiene una buena
tolerancia y su efecto secundario ms frecuente es la produccin de anemia hemoltica
transitoria. La respuesta al tratamiento se puede medir por factores bioqumicos
(normalizacin de transaminasas), criterios virolgicos (desaparicin del RNA-VHC) y
criterios histolgicos (mejora en el ndice de actividad inflamatoria). El ms til es la
respuesta virolgica, con desaparicin del RNA viral al final del tratamiento y a los 6 meses
tras finalizar ste.

Medidas de prevencin

No existe vacuna eficaz que puede prevenir la infeccin por VHC; por ello, las medidas
preventivas deben ir dirigidas a evitar el contagio con mejoras higinico-sanitarias. Dado
que la principal va de transmisin es la parenteral, las medidas de prevencin deben
dirigirse a unidades hematolgicas y materiales sanitarios desechables.

Profilaxis del paciente: Evitar otros factores causantes de lesin hep- tica (alcohol,
sobrecarga de hierro, frmacos hepatotxicos). Vacunacin frente a hepatitis A y B.

Profilaxis del entorno Transmisin vertical. No la favorecen ni la lactancia materna ni

el tipo de parto, aunque recientemente se ha publicado una mayor tasa de transmisin
en partos espontneos, instrumentales y cesreas urgentes, frente a cesrea
programada. No debe por tanto desaconsejarse la lactancia materna ni contraindicarse
el embarazo en mujeres con hepatitis crnica por VHC.

Transmisin horizontal. Evitar compartir tiles de afeitado, depilacin, cepillos de

dientes, tijeras, etc. En parejas estables no se impone el uso de mtodos de barrera para
impedir la transmisin sexual por su baja incidencia.
HEPATITIS D

La hepatitis D es una enfermedad de transmisin hemtica y se transmite bsicamente

por exposicin a la sangre o los lquidos orgnicos de una persona infectada. A diferencia
de la hepatitis B, la transmisin sexual parece ser un modo menos eficiente de
transmisin aunque todava se puede transmitir por actividad sexual sin proteccin.
Segn el California Pacific Medical Center, la transmisin sexual del VHD es menos comn
que la transmisin sexual del virus de la hepatitis B. Los investigadores basan esa
conclusin en el hecho de que la incidencia de la infeccin por VHD es mucho ms baja
entre homosexuales que entre usuarios de drogas inyectadas. Ambos grupos son de alto
riesgo de infeccin por VHB.
La transmisin vertical (de madre a lactante) es rara. Un estudio realizado en 1981,
encontr que de cinco bebs nacidos de madres positivas para el antgeno de superficie
de la hepatitis B y con anticuerpos de la hepatitis D, slo uno mostr indicios de infeccin
por hepatitis D. Ese beb naci de una madre con el antgeno e de la hepatitis B, en tanto
que las otras madres haban desarrollado anticuerpos para el antgeno e. Por lo general,
los individuos con el antgeno e tienen ms virus circulando en el torrente sanguneo.
Los cientficos estiman que el perodo de incubacin del VHD vara entre 21 y 90 das,
pero que puede ser menor en casos de sobreinfeccin.
La sangre es potencialmente infecciosa durante todas las fases de la hepatitis D aguda,
pero es justo antes de la aparicin de la enfermedad y los sntomas, cuando un individuo
quizs es ms infeccioso. La sangre de una persona con infeccin crnica puede seguir
siendo infecciosa.

HEPATITIS E
La infeccin por VHE tiene similitudes tanto epidemiolgicas como clnicas con el VHA. El
cuadro clnico es el de una hepatitis aguda tpica, sin embargo, tiene un amplio espectro
de presentacin clnica; desde un curso silencioso descrito especialmente en nios, hasta
casos extremos de hepatitis fulminante que terminan requiriendo de trasplante heptico.
El perodo medio de incubacin es de unos 40 das (rango,15-60). La fase ictrica se
caracteriza por un cuadro similar al de la gripe, con malestar general, dolor abdominal,
fiebre, nuseas y vmitos; tambin se puede observar anorexia, artralgias, astenia, heces
de color arcilloso, coluria, diarrea, prurito, exantemas cutneos, hepatomegalia y
esplenomegalia.
En los casos no complicados los sntomas duran 12-15 das con una recuperacin total
usualmente en un mes. La excrecin fecal del VHE comienza alrededor de una semana
antes del inicio de los sntomas de la enfermedad y contina durante 2 o 3 semanas
despus. No se ha documentado ningn portador crnico, pero si se ha reportado viremia
prolongada con una excrecin fecal del virus hacia la sptima semana de la enfermedad
lo que puede favorecer la contaminacin, enfermedad epidmica o espordica. Una de
las caractersticas ms llamativas de la infeccin por el VHE es la extrema gravedad que
la enfermedad presenta en mujeres embarazadas.
La incidencia de falla heptica fulminante (FHF) con encefalopata y coagulacin
intravascular diseminada es mucho mayor, con tasas de mortalidad superiores al 20%
durante el embarazo y llegan a doblarse durante el tercer trimestre. De hecho, 2 estudios
independientes han mostrado el desarrollo de FHF en ms del 60% de las embarazadas
infectada por el VHE1. Aisladamente se han encontrado casos de FHF en nios argentinos
y el VHE.
BIBLIOGRAFA

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