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Ensayo clnico abierto | 13 FEB 17

Cannabidiol en pacientes con epilepsia

Evaluacin de la seguridad y la eficacia del uso de cannabidiol en nios y jvenes con epilepsia refractaria
Autor:OrrinDevinsky,EricMarsh,DanielFriedmanycolaboradores.LancetNeurol2015,Vol15N3

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Introduccin

Losderivadosdelaplantadecannabis,Cannabissativa,hansidoutilizadosdurantelargotiempocomotratamiento
paramuchostrastornos,comolaanorexiayeldolor.Informesanecdticossugierenquelosextractosdecannabis
puedenreducirlasconvulsiones.ElCannabiscontienemsde80fitocannabinoidesy,aunquepocosesabesobrelos
efectosteraputicospotencialesdelamayoradeestasmolculas,doscompuestoseltetrahidrocannabinolyel
cannabidiolhanobtenidolamayoratencinenbaseasuabundanciaenlaplanta.

ElTetrahidrocannabinol,elprincipalcannabinoidepsicoactivo,hademostradotenerefectosanticonvulsivosypro
convulsivosenestudiossobreepilepsiaenanimales.Elusomdicopotencialdelosextractosdelaplantaenterade
cannabis,particularmenteenniosconuncerebroendesarrollo,estlimitadoporlaspropiedadespsicoactivasylos
efectosadversosasociadosconelusodeltetrahidrocannabinolalargoplazo.

Losposiblesefectosadversosdelasdrogasquecontienentetrahidrocannabinolenlosadolescentesincluyen
alteracionespsiquitricascrnicasydeteriorocognitivo.Losposiblesefectostxicosdeltetrahidrocannabinolydeotros
componentesdecannabistodavanohansidoestudiadosenniosmspequeos(<12aos)quienespodranserms
vulnerablesquelosadolescentesaestosyaotrospotencialesefectosadversos.

Enlosltimosaos,losmediosdecomunicacinsocialydeprensageneraronunenormeinterssobrelosefectos
beneficiososdelamarihuanamedicinalnopurificada,conaltasproporcionesdecannabidiolatetrahidrocannabinol,en
niosconepilepsiasresistentesaltratamiento,especialmenteconsndromedeDravet.Laevidenciapreclnicaque
muestralaspropiedadesanticonvulsivasdelcannabidiolenanimalesapoyaesteenfoqueconpreparacionesconalto
contenidodecannabidiol.

Adems,dosdecuatroensayospreviosensereshumanossugirieronbeneficiosmodestosenelcontroldelascrisisy
buenatolerabilidad,sinexperimentarefectosadversosoexperimentandoefectosleves.Sinembargo,estosensayos
fuerondemasiadopequeos(entre9y15pacientes)comoparaevaluaradecuadamentesueficacia.

Losdatospreclnicosyclnicosinsuficientes,ademsdelosinformesanecdticosdelosltimosaos,sehancruzado
conlanecesidaddeterapiasmseficacesparalaepilepsiaresistentealtratamiento,creandounademandadelos
pacientesysusfamiliasparaelaccesoatratamientosbasadose ncannabidiol.MuchosestadosdelosEstadosUnidos
hanaprobadoelusomedicinaldelamarihuanaparaniosyadultosconepilepsia.Desafortunadamente,sehan
realizadopocosestudiosbiendiseadosoconducidossobrelaseguridadolaeficaciadelcannabidiolenhumanos.Sin
embargo,haydatosdeseguridaddisponiblessobreelusodecompuestosconteniendocannabidiolenadultoscondolor
yespasticidadrelacionadaconesclerosismltiple.

UnanlisisagrupadodeensayosaleatoriosdeSativex(GWPharmaceuticals,Londres,ReinoUnido),unspray
oromucosoquecontienecannabidiolytetrahidrocannabinolenunaproporcin1:1,nomostrefectosadversosgraves.
Loseventosadversoslevesomoderadosmsfrecuentesincluyerondolororal,mareos,diarrea,nuseas,trastornosde
lamucosaoral,alteracionesdelgusto,bocaseca,fatiga,ysomnolencia.Debidoaqueestoscompuestoscontienen
tetrahidrocannabinol,queesresponsabledemuchosdeestosefectos,seesperanmenosefectosadversosdel
cannabidiolsolo,yaquellosqueseproduzcan(comolasomnolencia)seesperaqueseanmenosseveros.Sinembargo,
estahiptesiscontinasindefinirseenlapoblacinpeditricaconepilepsia.

Dadalaescasezdedatossobrelaseguridadylaeficaciadelusodecannabidiolenniosyjvenesadultoscon
epilepsia,yalintensointersdelasfamiliasdelospacientesenlaobtencindelcannabis,losautoresrealizaroneste
estudioparaevaluarsielcannabidiolcomotratamientocomplementarioalosfrmacosantiepilpticosconvencionales
seraseguro,tolerable,yeficazenniosyadultosjvenesconepilepsiaresistentealtratamiento.

Mtodos

Diseodelestudioypacientes

Losautoresrealizaronesteensayoprospectivo,abierto,deaccesoampliadoen11centrosdeepilepsiaindependientes
delosEE.UU.Loscriteriosdeinclusinparaingresarenlosprogramasmdicosdeaccesoampliado,patrocinados,
dependierondelosprotocolosespecficosdecadasitio.Sinembargo,lospacientesdetodoslossitiostenanentre1y
30aosdeedad,presentabanepilepsiaintratableconinicioenlainfancia,ycuatroomsconvulsionescontablescon Page 1 / 8
delosEE.UU.Loscriteriosdeinclusinparaingresarenlosprogramasmdicosdeaccesoampliado,patrocinados,
dependierondelosprotocolosespecficosdecadasitio.Sinembargo,lospacientesdetodoslossitiostenanentre1y
30aosdeedad,presentabanepilepsiaintratableconinicioenlainfancia,ycuatroomsconvulsionescontablescon
componentemotorduranteunperodode4semanas,yestabanrecibiendodosisestablesdefrmacosantiepilpticos
durantealmenos4semanasantesdesuinscripcin.

Silospacientesestabanbajotratamientodietario(porejemplo,dietacetognicaomodificadadeAtkins),serequiri
quelaproporcindegrasaacarbohidratosyprotenasfueraestablepor4semanasantesdeentrarenelestudiode
manerasimilar,enindividuosconunestimuladordelnerviovago,laconfiguracindebamantenerseestablepor4
semanas.Debidoaquecadaunodelos11sitiosdeestudioaplicsupropioregistrodeinvestigacindenuevos
medicamentosparaelprogramadeaccesoampliado,hubociertavariabilidadenloscriteriosdeelegibilidadentre
centros.Especficamente,algunospacientesestabantomandomsdecuatrofrmacosantiepilpticos(hastasiete
frmacosenalgunospacientes)yalgunospacientesnotuvieronconvulsionesconuncomponentemotorprominente,
sostenidoycontable.

Loscriteriosdeexclusinparatodoelestudioincluyeroneltratamientopreviooactualconterapiabasadaencannabis.
Lamayoradelossitiostambinexcluyeronalospacientesconalteracionesdelaboratoriohepticas,renaleso
hematolgicasbasalesoconiniciodefelbamatoovigabatrinadentrodelos6mesesposterioresalaprimeraconsulta
clnica.Lasjuntasderevisininstitucionaldecadasitiodeestudioaprobaronelestudio.Lospadresolospacientes
dieronconsentimientoinformadoporescrito,yasentimientosegnlacapacidadfsicaymentaldelospacientes.

Procedimientos

Lospacientesrecibieronentoncesunaceiteconunapurezadel99%basadoenextractode
cannabidiol

Despusdelenrolamientolospacientestuvieronunperiododebaseprecannabidiolde4semanasduranteelcuallos
padresocuidadoresmantuvierondiariosprospectivosdeconvulsiones.Selespidiquereportaranlasconvulsiones
discretas,contablesconuncomponentemotorsostenidode>3segundos(denominadasenadelante"convulsiones
motoras")lostiposdeconvulsiones(tnicoclnicas,tnicas,clnicas,atnicas),ylosataquesfocalescon
caractersticasmotorasprominentes.

Aunquesecontaronlosespasmosmioclnicos,lasausencias,ylascrisisparcialescomplejasnomotoras,nose
consideraroncomopartedelresultadoprimariodebidoalasdificultadesparacontarsufrecuenciaenestapoblacin
conepilepsiasgraves.Despusdelperododeobservacin,lospacientesrecibieronentoncesunaceiteconunapureza
del99%basadoenextractodecannabidioldecomposicinconstante(Epidiolex,GWPharmaceuticals,Londres,Reino
Unido),enunadosisde100mgpormldesolucindeaceitedessamo(aliniciodelestudioGWPharmaceuticals
proporcionunasolucinde25mgporml,queposteriormentesediscontinu)administradaporvaoraloportubo
gstrico.

Elcannabidiolaunadosisde25mg/kg/dadivididaendostomasseaadialrgimenantiepilpticodebase,yluego
sefueaumentandoen25mg/kgunavezporsemanahastasuintoleranciaohastaalcanzarunadosismximade25
mg/kg/da.Enalgunossitios,lajuntaderevisininstitucionalylaAdministracindeAlimentosyMedicamentosdelos
EstadosUnidos(FDA)permitieronelaumentoaunadosismximade50mg/kg/da.

Durantelostresprimerosmesesdeltratamientoconcannabidiol,sehicieronesfuerzosparamantenerlasdosis
concomitantesdelfrmacoantiepilpticoconstantes.Sinembargo,enalgunoscasos,lasedacindespusdelaadicin
delcannabidiolcondujoadisminucionesdedichosfrmacosantiepilpticos,segnloindicadoclnicamente.Nose
discontinuningnfrmacoantiepilpticoconcomitanteduranteelestudio.

Todaslasconvulsionesfueronregistradasporlospadresocuidadoresendiariosenpapelquefueronrevisadosp orel
equipodelestudioencadacontrolclnico.Seevaluaronlatolerabilidadylosefectosadversoscada2semanas
utilizandoelPerfildeEventosAdversosdeLiverpooloelCuestionariodeEfectosAdversosenlaEpilepsiaPeditrica,
dependiendodelaedad.Lasvariablesadicionalesmedidasprospectivamenteenlosdiariosdelospacientesfueronel
usodemedicamentosderescate,losepisodiosdeestatusepilpticoylasconsultasalasaladeemergenciasolas
admisioneshospitalarias.Serealizaronestudiosdelaboratorioparahematologa,electrolitos,funcinhepticayrenaly Page 2 / 8
utilizandoelPerfildeEventosAdversosdeLiverpooloelCuestionariodeEfectosAdversosenlaEpilepsiaPeditrica,
dependiendodelaedad.Lasvariablesadicionalesmedidasprospectivamenteenlosdiariosdelospacientesfueronel
usodemedicamentosderescate,losepisodiosdeestatusepilpticoylasconsultasalasaladeemergenciasolas
admisioneshospitalarias.Serealizaronestudiosdelaboratorioparahematologa,electrolitos,funcinhepticayrenaly
concentracionesdefrmacosantiepilpticosycannabidiolalinicioydespusde4,8y12semanasdetratamientocon
cannabidiol,omsfrecuentementedependiendodelprotocoloespecficodelsitio.

Resultados

Elobjetivoprimariofueestablecerlaseguridadylatolerabilidaddelcannabidiol,yelresultadoprimariodeeficaciafueel
cambioporcentualmedioenlafrecuenciamensualmediadeconvulsionesmotorasalas12semanas.Lafrecuencia
mensualmediadeconvulsionessecalculenlaconsultacada4semanascomo(nmerodeconvulsionesdesdela
ltimavisita)/(dasdesdelaltimavisita)28.Secalculelcambioporcentualmediodebidoaquelospacientestenan
unampliorangodefrecuenciasdeconvulsiones.

Lasconvulsionesmotoraspuedensercontadasconmayorconfiabilidadporlosobservadoresqueloseventossubjetivos
(percepcinalterada)otransitorios(trastornosmioclnicos)enniosyadultosjvenes,lamayoradeloscualestenan
ungradodediscapacidadintelectualoencefalopataepilptica.Porlotanto,seeligiestepuntofinalenvistadela
preocupacinporelposiblesesgoparentalfomentadoporlaatencindelosmediosyeldeseodequeelpaciente
recibaelcannabidiol.

Paraelanlisissecundariodelaeficacia,seevaluelcambioporcentualmedioenotrostiposdecrisis,incluyendo
convulsionestnicas,atnicas,tnicoclnicas,focalesnomotoras,ytotales.Tambinseexaminlatasaderespuesta
paratodoslostiposdeconvulsiones,definidacomounareduccindelafrecuenciamediadeconvulsionesmensuales
superioral50%,70%o90%alolargodelperiododeobservacindelestudio.Latasaderespuestasecalculapartir
delosporcentajesdelasreduccionesindividualesdelospacientes.Debidoalalargafasedetitulacindelcannabidiol,
tambinseexaminelcambiomedioenlafrecuenciadelasconvulsionesdurantelas4semanasfinalesdelperodode
observacin.

Anlisisestadstico

Eltamaodelamuestradelestudionoestabapredeterminada,perosebasenelenrolamientodelospacientesenlos
sitiosdeestudio.Lascomparacionesdelcambioporcentualenlafrecuenciadelasconvulsionesmotorasserealizaron
conunapruebaUdeMannWhitney.ElcannabidiolesuninhibidorpotentedelaCYP3A4yCYP2C19(isoenzimaP450
paralaeliminacindeNdesmetilclobazam,elmetabolitoactivodeaccinprolongadadelclobazam)ademsdeotras
isoenzimasCYP,conelpotencialdeaumentarlasconcentracionessricasdelosfrmacosantiepilpticosbasalesyde
susmetabolitosactivos.

Porlotanto,enunanlisisposthoc,seexplorsilaspotencialesinteraccionesfarmacocinticasentreelcannabidioly
otrosfrmacosantiepilpticospodranpotenciarlosefectosanticonvulsivos.Serealizunanlisisderegresinlogstica
mltiplecomopartedelanlisisposthocparainvestigarlaasociacinentreelusobasaldeclobazamyvalproatoyla
tasaderespuestadel50%alcannabidiol,conajustesporedad,sexoyelnmerototaldefrmacosantiepilpticosde
base.

Serealizunanlisisposthocadicionalparaexaminarlaasociacinentrelamximadosisdecannabidiolyla
frecuenciadeeventosadversosylasomnolenciareportadaconlacorrelacindeSpearman.Elanlisisdeeficaciafue
modificadoporintencindetratar.LosanlisisserealizaronconIBMSPSS(versin22).

Funcindelafuentedefinanciacin

GWPharmaceuticalsnotuvoningnpapeleneldiseodelestudio,elanlisisdelosdatos,lainterpretacindedatoso
laredaccindelinforme,oenladecisindepresentareldocumentoparasupublicacin.GWPharmaceuticalsjuntlos
datosquefueronrecopiladosencadasitio,ytuvounpapelenlarecopilacindedatosenunsolositio,loscualesfueron
enviadosdirectamentealosautoresparasuanlisis.Elautorcorrespondientetuvoplenoaccesoatodoslosdatosdel
estudioytuvolaresponsabilidadfinaldedecidirlapresentacinparasupublicacin.

Resultados

Entreel15deenerode2014yel15deenerode2015,214pacientesfueronenroladosenprogramasdeacceso
ampliadoenlasinstitucionesparticipantes.Destos,162(76%)pacientesparticiparonenelanlisisdeseguridad,
incluyendo11(7%)pacientesquesuspendieronelcannabidiolantesdelas12semanas.Cientotreintaysietepacientes
(64%)cumplieronconloscriteriosdeinclusinyexclusinparaelanlisisdeeficacia,incluyendodiezpacientesque
discontinuaroneltratamientoduranteelperododeobservacinde12semanasyquefueronincluidosenelanlisiscon
laltimaobservacinllevadaacabo.

Losmotivosparaladiscontinuacinincluyeronalergiaalvehculodeaceitedessamo,hepatotoxicidad,somnolencia
excesivaypobreeficacia,intoleranciagastrointestinal,empeoramientodelasconvulsionesehiperamonemia.Adems,
25(15%)pacientesincluidosenelanlisisdeseguridadnofueronincluidosenelanlisisdeeficacia.Lossndromes
epilpticostratadosmsfrecuentesfueronelSndromedeDravetyelSndromedeLennoxGastaut. Page 3 / 8
excesivaypobreeficacia,intoleranciagastrointestinal,empeoramientodelasconvulsionesehiperamonemia.Adems,
25(15%)pacientesincluidosenelanlisisdeseguridadnofueronincluidosenelanlisisdeeficacia.Lossndromes
epilpticostratadosmsfrecuentesfueronelSndromedeDravetyelSndromedeLennoxGastaut.

Serealiztitulacinhastaunadosismximade50mg/kg/daen48(30%)pacientes,23deloscualesrecibieronuna
dosisdemsde25mg/kg/dadurantelas12semanasdelperododeobservacinslo19pacientesestaban
recibiendo>25mg/kg/daenlaconsultadelasemana12.Ladosismximaenlavisitadelas12semanasfuede41
mg/kg/da.Cinco(3%)pacientesfuerontituladosa50mg/kg/dadurantelas12semanas,perosudosisfuereducida
antesdelaconsultadelasemana12.Ladosismediadecannabidiolalas12semanasfuede22,9mg/kg(DE9,1)enel
grupodeanlisisdeseguridadyde22,7mg/kg(8,5)enelgrupodeanlisisdeeficacia.

Senotificaroneventosadversosen128(79%)delos162pacientesdentrodelgrupodeseguridad.Loseventos
reportadosenmsdel5%delospacientesfueronsomnolencia,disminucindelapetito,diarrea,fatiga,convulsiones,
cambiosdeapetito,statusepilptico,letargia,cambiosenlasconcentracionesdelosfrmacosantiepilpticos
concomitantes,trastornosdelamarchaysedacin.Lamayoradeloseventosadversosfueronlevesomoderadosy
transitorios.

Senotificaronefectosadversosgravesen48(30%)pacientes,incluyendounamuertesbitainesperadaconla
epilepsiaperoconsideradacomonorelacionadaconladrogadeestudio.Seregistraronefectosadversosgraves
consideradosposiblementerelacionadosconelusodecannabidiolen20pacienteseincluyeronstatusepilptico,
diarrea,neumonayprdidadepeso.Ningunodeloscasosdestatusepilpticoseasociconreduccionesprecedentes
delasdosisde

losfrmacosantiepilpticosbasalesodelcannabidiol.Nohubocambiosclnicamentesignificativosenlosrecuentosde
glbulosblancosorojosoenlafuncinrenal.Cinco(3%)pacientestuvierontrombocitopenialeveamoderadaun(1%)
pacientepresenttrombocitopeniasevera(810/L)queseresolvicuandosesuspendielvalproato.Once(7%)
pacientestenanpruebasdefuncinhepticaelevadaslamayoraeranleves,perounpacientepresentunaumento
significativodelastransaminasas(registradocomohepatotoxicidad)loquellevalainterrupcindelcannabidiol.Todos
lospacientesconanomalashepticasoplaquetariastambinestabantomandovalproato.Un(1%)paciente,tambin
convalproato,desarrollhiperamonemia,quecondujoaladiscontinuacindelcannabidiol.

Unanlisisposthocdemostrqueladosisdecannabidiolalasemana12nosecorrelacionengeneralconelnmero
deeventosadversos(rhodeSpearman0,014,p=0,37).Adems,nohubocorrelacinconladosisdecannabidiolyla
somnolenciareportadaylosefectossecundariosrelacionados(porejemplo,fatiga)enlasemana12(rhodeSpearman
0,029,p=0,34).

Sinembargo,lospacientesquetomabanmsde15mg/kg/dadecannabidiolfueronmstendientesareportardiarrea
oefectossecundariosrelacionados(porejemplo,prdidadepeso)quelosquerecibandosisinferioresa15mg/kgpor
da(tres[9%]delospacientesrecibiendounadosisbajadecannabidiolvs.40[31%]de128pacientesrecibiendouna
dosisaltaoddsratio[OR]4,5,IC95%1,419,6).Cuarentaytres(51%)delos85pacientesquetambintomaban
clobazamreportaronsomnolenciaofatiga,mientrasqueslo16(21%)delos77pacientesquenotomabanclobazam
informaronsomnolencia(ORparasomnolencia3,87,IC95%1,97,9).

Lafrecuenciamensualmediabasaldelasconvulsionesmotorasfuede30(RIQ11,096,0)ydisminuya15,8(5,6
57,6)duranteelperododetratamientode12semanas.Elcambiomedioenlasconvulsionesmotorasmensualesdesde
eliniciofuede36,5%(RIQ64,70a0).Cinco(4%)pacientesestuvieronlibresdeconvulsionesmotorasduranteel
perododetratamientode12semanas.

Elanlisisposthocmostrvariabilidadenlasrespuestasdelostiposindividualesdeconvulsionesaltratamientocon
cannabidiolelcambiomedioenlasconvulsionestotalesfuede34,6%(RIQ66,7a9,8),conlamayorreduccin
ocurriendoenpacientesconconvulsionesfocales(n=4255,0%,RIQ97,3a4,4)oconvulsionesatnicas(n=32
54,3%,91,5a25,7),seguidodelasconvulsionestnicas(n=6536,5%,71,8a22,6)otnicoclnicas(n=89
16,0%,60,1a35,3).Dos(2%)pacientesestuvieronlibresdetodoslostiposdeconvulsionesdurantelas12semanas
completas.

Latitulacindeladosisdecannabidiolfuelentayhubovariabilidadentrelospacientes,loquesignificquemuchos
pacientesnohabanestabilizadosudosisparalamitaddelperododeobservacinde12semanas.Porlotanto,los
autorestambinanalizaronloscambiosenlafrecuenciadelasconvulsionesdurantelasltimas4semanasde
observacinsolamente.Duranteesteperodo15(11%)pacientesestuvieronlibresdeconvulsionesmotorasynueve
(7%)pacientesestuvieronlibresdetodaslasconvulsionesduranteesteperodo.

Elanlisisdelobjetivosecundariodelastasasderespuestamostrque54(39%)pacientestuvieronunareduccindel
50%omsdelasconvulsionesmotoras,mientrasque29(21%)tuvieronunareduccindel70%omsy12(9%)
tuvieronunareduccindel90%oms.

Paratodoslostiposdeconvulsiones,51(37%)delospacientestuvieronunareduccindel50%oms,30(22%)
pacientestuvieronunarespuestadel70%oms,y11(8%)tuvieronunarespuestadel90%oms.

Delos32pacientesconconvulsionesatnicas,18(56%)pacientestuvieronunareduccindel50%omsycinco(16%)
pacientescomenzaronaestarlibresdeestetipodeconvulsiones.Delos65pacientesconconvulsionestnicas,26
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(40%)pacientestuvieronunareduccindel50%omsysiete(11%)pacientescomenzaronaestarlibresdeestetipo
Delos32pacientesconconvulsionesatnicas,18(56%)pacientestuvieronunareduccindel50%omsycinco(16%)
pacientescomenzaronaestarlibresdeestetipodeconvulsiones.Delos65pacientesconconvulsionestnicas,26
(40%)pacientestuvieronunareduccindel50%omsysiete(11%)pacientescomenzaronaestarlibresdeestetipo
deconvulsionesy,paralos89pacientesconconvulsionestnicoclnicas,30(34%)tuvieronunareduccindel50%o
msyocho(9%)quedaronlibresdeestetipodeconvulsiones.

LospacientesconSndromedeDravetoSndromedeLennoxGastautrepresentaronunagranproporcindeesta
cohorteporlotanto,serealizunanlisisposthocparaestablecersiestossndromestenanunperfilderespuesta
mejorado.ParalospacientesconSndromedeDravetenelgrupodeeficacia(n=32),lareduccinmediadelas
convulsionesmotorasmensualesfuede49,6%(RIQ64,3a12,4).Diecisis(50%)pacientestuvieronunareduccindel
50%omsyun(3%)pacienteestuvolibredeconvulsionesmotorasdurantelos3mesesdetratamiento.

Seregistrunareduccinmedianadel42,7%(RIQ64,6a20,6)enlasconvulsionesmensualestotalesparatodoslos
tiposdeconvulsionesy,durantelasltimas4semanasdetratamiento,cuatro(13%)pacientesestuvieronlibresde
convulsionesmotorasestospacientestambinestuvieronlibresdetodoslosotrostiposdeconvulsiones.

EntrelospacientesconSndromedeDravet,seregistruncambiomediode69,2%(RIQ100a3,2)enlas
convulsionestnicasmensuales(n=6),de46,7%(60,1a7,7)enlasconvulsionestnicoclnicasmensuales(n=29),
yunareduccinde83,3%(100a50,0)enlasconvulsionesnomotorasfocales(n=10).Paralospacientescon
sndromedeLennoxGastaut(n=30),seregistrunareduccinmediadel36,8%(RIQ60,3a18,8)enlasconvulsiones
motorasy11(37%)pacientestuvieronunareduccindelasconvulsionesdel50%omssinembargoningunoestuvo
libredeconvulsionesdespusdelos3mesesdetratamiento.

Elcambiomedioenlasconvulsionesmensualestotalesdetodoslostiposfuede35,5%(RIQ55,1a16,4).Hubouna
reduccinmediadel68,8%(RIQ91,78a14,81)enlospacientesconconvulsionesatnicas(n=14),ydel44,0%(68,5
a14,8)enaquellosconconvulsionestnicas(n=21),peronohubounareduccinenlasconvulsionestnicoclnicasen
lospacientesconSndromedeLennoxGastaut(n=16).

Durantelasltimas4semanasdetratamiento,un(3%)pacienteestuvolibredeconvulsionesytres(21%)delos12
pacientesestuvieronlibresdeconvulsionesatnicas.Elcambioporcentualenlasconvulsionesmotorasnodifiri
significativamenteentrelospacientesconsndromedeLennoxGastautydeDravet(MannWhitneyU448,0,p=0,65),
peroesteestudionofuediseadooalimentadoparahacerestadeterminacin.

Losresultadosdeesteanlisisposthocqueevalulasinteraccionesentreelcannabidiolylosfrmacosantiepilpticos
mostrque,delos70pacientesdelgrupodeeficaciaquerecibieronclobazam,36(51%)tuvieronunareduccindel
50%omsenlasconvulsionesmotoras,encomparacinconslo18(27%)delos67pacientesquenotomaron
clobazam.

Delmismomodo,mspacientesquetomabanvalproatotuvieronunareduccindel50%omsenlasconvulsiones
motorasqueaquellosquenotomabanvalproato(22[54%]de41vs.32[33%]de96pacientes).Enelanlisisde
regresinlogsticamltiple,sloelusodeclobazampredijodeformaindependienteunareduccindel50%omsenlas
convulsionesmotoras(OR2,7,IC95%:1,258p=0,01).

Discusin

Laeficaciadelcannabidiolpareceprometedora,conreduccionesdeaproximadamenteun
tercioenlasconvulsionesmotorasyenlaconvulsionestotales

Enesteestudioabierto,eltratamientocomplementarioconcannabidiolcondujoaunareduccinclnicamente
significativadelafrecuenciadeconvulsionesenmuchospacientes,ytuvounperfildeseguridadadecuadoenesta
poblacindepacientesconepilepsiaaltamenteresistentealtratamiento.Laseguridadytolerabilidaddelcannabidiol
fueaceptable,conslocinco(3%)de162pacientesquesuspendieroneltratamientodebidoauneventoadverso.La
eficaciadelcannabidiolpareceprometedora,conreduccionesdeaproximadamenteuntercioenlasconvulsiones
motorasyenlaconvulsionestotalesenelgrupodeanlisisdeeficacia.Sinembargo,senecesitanensayoscontrolados
aleatoriosparacaracterizarelperfildeseguridadylaeficaciareal.

Elperfildeefectosadversosdelcannabidiolfuefavorable,conlamayoradelospacientestolerandobienelfrmacoa
pesardesuadicinaunamedianadetresfrmacosantiepilpticosconcomitantes.Sinembargo,latasadeeventos
adversosgravesdel20%fuemayordeloesperado,conlamitaddeestoseventosposiblementerelacionadosconel
cannabidiol.Laausenciadeungrupocontrolconepilepsiasgraves,ylaaltacargadefrmacosantiepilpticos,hizoque
laevaluacindelatasadeeventosadversosgravesrelacionadosconelcannabidiolfueradifcil.

Sorprendentemente,sloel3%delospacientesinterrumpieroneltratamientoconcannabidiol,inclusoaunqueel12%
habatenidouneventoadversograve.Esteresultadopodradebersealacreenciadelospadresenlosbeneficiosdel
cannabidiolatribuiblesalaatencindelosmediossociales,alareduccindelafrecuenciadelascrisiscompensando
eleventoadversograve,olaocurrenciadeeventossimilaresantesdeltratamientoconcannabidiol(porejemplo,status
epilptico).
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Elstatusepilpticofueeleventoadversogravemscomnestedescubrimientofuesorprendenteporqueseha
eleventoadversograve,olaocurrenciadeeventossimilaresantesdeltratamientoconcannabidiol(porejemplo,status
epilptico).

Elstatusepilpticofueeleventoadversogravemscomnestedescubrimientofuesorprendenteporqueseha
demostradoqueelcannabidiolnoesproconvulsivoenmsde20modelosanimalesdeepilepsia.Elstatusepilptico
esfrecuenteenmuchosdelosdesrdenesincluidosenesteestudioasaber,elsndromedeDravetyelSndromede
LennoxGastautypodrarepresentarunafluctuacinbasalenlaseveridaddelaenfermedadoestarrelacionadoconel
cannabidiol.

Enlospacientesquetuvieronstatusepilpticoduranteelestudio,losfrmacosantiepilpticosconcomitantesnose
habanreducidoantesdeliniciodelmismo.Losnicosotroseventosadversosgravesreportadosendosoms
pacientesfuerondiarreayprdidadepeso,quepodranhaberresultadodelusodelcannabidiolodelaceitedessamo
enelquesedisuelveelcannabidiolopodrannoestarrelacionados.Debidoaquesereportdiarreaydisminucindel
apetitoenel19%delospacientes,esprobableunaasociacinconelvehculodeaceitedessamooelcannabidiolen
s.

Paradjicamente,elcannabidiolesconsideradountratamientoprometedorparalaenfermedadintestinalinflamatoria,
enbaseasusefectosantiinflamatoriosenanimalesyaloshallazgosdemejoraclnicaenestudiosenhumanos.
Ademssereportaronanomalasdelafuncinhepticaytrombocitopeniaenpacientesquetambinestabantomando
valproato.Sinungrupodecontrol,nolosautoresnopudieronestablecersiesteefectoserelacionconcualquier
interaccinentreelcannabidiolyelvalproato.

Loseventosadversoscomunesincluyeronsomnolencia,diarrea,fatigaydisminucindelapetito.Lasomnolenciayla
fatigapodrandeberseenparteaunaumentodelasconcentracionesdelmetabolitodeclobazam,Ndesmetilclobazam,
atravsdelainhibicindeCYP2C19porelcannabidiol.Estemetabolitoactivotieneefectosanticonvulsivosytxicos
(somnolencia)yungenotipoindividualdeCYP2C19tienefuertesefectossobrelaproporcindeclobazamconrespecto
asuNdesmetilmetabolito.Elaumentodelatasaderespuestaylasomnolenciaofatigaenpacientesquetoman
clobazampodranreflejarenpartelosaumentosdelNdesmetilmetabolito.

EnunestudiodepacientesrecibiendoelcannabidiolEpidiolex,lasconcentracionesdeNdesmetilclobazam
aumentaronenun60%encomparacinconlasconcentracionespreEpidiolex,yelaumentoseasociconefectos
secundariosqueseresolvieronconlareduccindeladosisdeclobazam.Porlotanto,serimportanteinvestigarla
evaluacindelaeficaciadelcannabidiolenpacientesquenotomanclobazamenfuturosensayoscontrolados
aleatorios.Notablemente,enesteestudio,aproximadamenteunacuartapartedelospacientesquenotomaban
clobazamtambintuvieronunareduccinenlasconvulsionesmotorasdel50%oms,incluyendoseisdelos14
pacientesqueestuvieronlibresdeconvulsionesmotorasenlasltimas4semanasdelperododeobservacin,yqueno
estabantomandoclobazam.

Enesteestudio,lasaltastasasdereduccindelasconvulsioneseinclusolaausenciade
convulsionesenalgunospacientessugierenunaeficaciaclnicasignificativa

Lospacientesincluidosenesteestudiofueronalgunosdelospacientesmsresistentesaltratamientoencadacentro,y
tenansndromescaracterizadosporunmalpronstico,conaltastasasdestatusepilptico,usodemedicacinde
rescateymuertesbitaeinesperadaconlaepilepsia.Muchosdeestospacientesnuncahabanalcanzadouncontrol
completodelasconvulsionesapesardeltratamientoconfrmacosantiepilpticos,tratamientosquirrgicosodietarios
oestimulacindelnerviovago.Elnmeromediodefrmacosantiepilpticosconcomitantesaliniciodelestudiofuede
tres.

Enesteestudio,lasaltastasasdereduccindelasconvulsioneseinclusolaausenciadeconvulsionesenalgunos
pacientessugierenunaeficaciaclnicasignificativa.Adems,debidoaqueelperododeobservacinincluyelperodo
detitulacin,muchospacientesnoalcanzaronladosisobjetivodecannabidiolhastala5o6semanaconelfrmaco
delestudio,loquepodrahaberllevadoalasubestimacindelefectodeladroga.

Porelcontrario,lasinteraccionesfarmacolgicas,enparticularelaumentodelasconcentracionessricasdeNdesmetil
clobazam,pudieronhaberjugadounrolenelcontroldelascrisis,conduciendoaunasobrestimacindelaeficaciadel
cannabidiol.Paramuchospacientesquelograronestarlibresdeconvulsionesoquealcanzaronunareduccindelas
convulsionesdel90%oms,ningnrgimenantiepilpticopreviohabasidotaneficazduranteelaoanterior.Sin
embargo,envistadelavariablehistorianaturaldelasconvulsionesenestacohorte,sinungrupocontrollosresultados
sobreseguridadyeficaciadebeninterpretarseconcautela.

Lasprincipaleslimitacionesdeesteestudiofueronquefueunestudioabiertoysincontrol.Lacuestindelarespuesta
placeboesespecialmenterelevanteenlosensayospeditricosdetratamientosderivadosdelcannabis.Entrelos
hallazgosde32estudiosaleatorizadoscontroladosdetratamientocomplementarioenpacientesconepilepsia,losnios
tuvieronunarespuestasignificativamentemayorconplacebo(19%)quelosadultos(9,915,2%),mientrasquelastasas
derespuestaalaintervencindelensayofueronsimilares.

AlolargodecincoestudiosenpacientesconsndromedeLennoxGastaut,latasaderespuestaalplaceboparala
reduccindelafrecuenciamediadelasconvulsionesfuedel10%,mientrasquelarespuestaalplaceboparauna
reduccinsuperioral50%enlafrecuenciadelasconvulsionesfuedealrededordel19%.Unefectoplaceboesms
preocupanteconlospreparadosabasedecannabisqueconotrosfrmacosantiepilpticosdebidoalintensointersde Page 6 / 8
AlolargodecincoestudiosenpacientesconsndromedeLennoxGastaut,latasaderespuestaalplaceboparala
reduccindelafrecuenciamediadelasconvulsionesfuedel10%,mientrasquelarespuestaalplaceboparauna
reduccinsuperioral50%enlafrecuenciadelasconvulsionesfuedealrededordel19%.Unefectoplaceboesms
preocupanteconlospreparadosabasedecannabisqueconotrosfrmacosantiepilpticosdebidoalintensointersde
losmediosydelasfamiliasenelcompuesto.

EnniosdeColoradoquienesrecibieronpreparadosdecannabisnopurificados,lospadresquesehabanreubicado
tuvieronmsdeldobledeprobabilidadesdereportarunareduccindel50%enlasconvulsionesquelosqueeran
residentesdelargadata(47%vs.22%).Estehallazgosugierefuertementeunarespuestaplacebo,yaquelos
residentesreubicadostenantalcreenciadesueficaciaquesehabantrasladadoaotroestado.Aunquelos
diagnsticosylaspreparacionesnodifirieronclaramenteentreestosgrupos,nosereportningnanlisisdela
composicindelosproductos.

UnanlisisdelaFDAde2015mostrqueseis(33%)delas18preparacionesdecannabidioldeventalibreno
contenancannabinoide.Debidoaqueelpresenteestudioevalulosefectosdeuncannabidiolpuroal99%con
cantidadesmnimasdeotroscannabinoides,losresultadosnopuedenserextrapoladosaformasnopurificadasde
marihuanamedicinal,incluyendoeltetrahidrocannabinolyotroscompuestoscannabinoidesynocanabinoides.

Laposibilidaddeunllamado"efectodelentorno",enelquelasmezclasnaturalesdemltiplescompuestosproducidos
porlasplantasdecannabissonmseficacesqueloscompuestosaislados,nosehademostradoenanimalesoseres
humanos.Sinembargo,inclusosihubosinergiaentreloscannabinoides,lacuestinsiguesiendosielusocrnicodel
cannabisrecreativo,quetieneuncontenidodetetrahidrocannabinolrelativamentealto,seasociaconadicciny
desrdenescrnicoscognitivosydelcomportamiento.I

Independientementedesielcannabidioldebeserpurificadoosidebeasociarseconotroscannabinoides,tantola
seguridadcomolaeficaciadelmismodebenserevaluadasatravsdeestudioscontroladosaleatoriosycegados
usandounmedicamentodeestudioconsistenteydecomposicinconocida.Estosestudiosestnenmarchaparaeluso
decannabidiolenpacientesconsndromedeDravetoLennoxGastaut(ClinicalTrials.gov,nmerosNCT02224703,
NCT02224690,NCT02224560),ylosresultadossernelinicioparacualquierinvestigacinfuturasobreelusode
cannabinoidesenpacientesconepilepsia.Finalmente,otralimitacindeesteestudiofuequelasconvulsiones
nocturnasnofueronsistemticamenteevaluadas,siendoestoalgoquesetendrqueverenfuturosestudios.

Comentario:

Laepilepsiarefractariaesunaenfermedadinvalidante,dedifcilmanejo,yquegeneraunagrancargaemocionalparael
pacienteysusfamilias.Engeneralestosniosrecibenvariosfrmacosantiepilpticosconescasosresultados.El
efectoanticonvulsivodelosderivadosdelaplantadecannabisobservadoenestudiosconanimales,abriunapuerta
paralainvestigacindelcontroldelasconvulsionesrefractariasensereshumanosconresultadosalentadores.Sin
embargo,losefectosnocivosobservadosconelconsumorecreativodelcannabis(adiccin,trastornosdelaconducta,
entreotros)ponenenlamiralalegalidaddesuusoteraputico.Serequierenmsestudiosqueprofundicenenla
eficaciaylaseguridaddelusodeestoscompuestosenlaepilepsiarefractariaafindequeafuturoseautorice
legalmenteanivelnacionaleinternacionalsuusoracionalycontroladoparamejorarlacalidaddevidadeestos
pacientesquenorespondenalateraputicatradicional.

Comentarioyresumenobjetivo:Dra.MaraEugeniaNoguerol

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