+

Proliferacin y
Muerte Celular
+

Laclula es la unidad fundamental de los seres

vivos

Hay organismo uni y pluricelulares

Eucariotas y procariotas
+
Procariotas Eucariotas

Organismo Organismos
unicelulares pluricelulares

Pueden vivir en Compartimentacin

colonias intracelular
(organelos)
No tienen
compartimentacin Ncleo definido
intracelular

No ncleo
diferenciado
+

El
aumento en su nmero se da por sucesivas
divisiones mitticas en un proceso muy definido
bioqumicamente y perfectamente regulado
Ciclo celular

Se tienen que eliminar clulas sobrantes de un

tejido o aquellas que constituyen un riesgo para el
organismo Muerte celular o apoptosis
+

Toda clula proviene de otra clula

Unaclula preexistente se divide en dos idnticas,

con material gentico integro

Los genes deben replicarse antes de la divisin

El
nmero de clulas en tejidos y rganos est
regulado
 Proliferacin celular:
+ ciclo celular en
eucariotas
+

2 etapas o fases alternantes

Fase M = Mitosis
Fase S = Replicacin de ADN

Existen espacios variables entre ambas fase G

G1 Entre mitosis y replicacin del ADN
G2 Entre el final de la sntesis del AND hasta el
inicio de la mitosis
+

Elperiodo desde el final de la mitosis hasta

el comienzo de la siguiente interfase
Cuando las clulas no se encuentran en
ciclo proliferativo estn en G0
Neuronas
+
Fase G1
Entrela completa separacin de las clulas hasta
el comienzo de la replicacin de ADN

Duracin variable

La clula aumenta de tamao

3 sub fases:
G1a: Fase de entrada
Tasa elevada de transporte de nutrientes a
travs de la membrana, incremento en la
actividad de enzimas glucolticas
+

G1b: Progresin
Sntesisde protenas necesarias para la
replicacin de ADN y protenas reguladoras
G1c: Ensamblaje
Translocacin del ncleo de las protenas
necesarias para la replicacin de DNA

El
desarrollo de esta fase est influido por seales
extracelulares, como factores de crecimiento
+ Fase S

Replicacin de DNA y duplicacin del centro organizador de

microtbulos (centrosoma)
Responsible de la formacin del huso mittico

Procesos muy controlados

La clula detecta presencia de DNA no replicado y evita la

preogresin del ciclo hasta que se haya completado la
replicacin
+
Fase G2

Finalizacin de la replicacin de DNA

La clula se prepara para la divisin

El
tiempo de duracin de G2 vara segn el tipo de
clula
+
Fase M

Tienen lugar dos procesos

Mitosis: Equiparticin de los cromosomas y
centrolos
Citocinesis: Divisin del citoplasma, reparte
mitocondrias, ribosomas y RE

Lamitosis tiene 5 estadios

Profase: el DNA se condensa como cromosomas
bien definidos, por la protena condensina. En el
citoplasma se forma el huso mittico
+

Prometafase: Destruccin de la membrana

nuclear.
Metafase: Posicionamineto correcto de las
cromtidas hermanas, cada una se orienta hacia
polos opuestos
+

Anafase: Separacin de los cinetocoros. Las

cromtidas se dirigen hacia los polos.
Telofase: reformacin de las nuevas membranas
nucleares y descondensacin del material
gentico
+

La divisin del citoplasma se suele solapar con las dos

ltimas etapas de la mitosis

La finalizacin de la fase M se da con la completa

separacin de las dos clulas hijas
+
Regulacin del ciclo celular

El
control del ciclo celular reside en seales
qumicas que se difunden entre el citoplasma y el
ncleo

Se
debe por diversas protenas Quinasas
dependientes de ciclinas (CDK) y ciclinas

Son complejos especficos para cada etapa del

ciclo celular

Dos
mecanismos de regulacin: Positivos y
negativos
+

LasCDK conducen a grandes cambios

metablicos que desencadenan los procesos
celulares que llevan a la proliferacin

Las CDK aisladas son inactivas

Para su activacin se requieren 2 procesos:

Asociacin con una ciclina desbloquea sitio
activo
Requiere fosforilacin por parte de la protena
quinasa activadorea de CDK (CAK)
+
Controles positivos
Los principales tienen lugar en G1 y G2, en la preparacin
para la replicacin y la mitosis

Inicio fase S
Inducida por seales externas

Fuerza ala clula a comenzar la replicacin de DNA

Eliminan las restricciones para la replicacin

+

Cuandofinaliza la replicacin, se marca con

complejos ORC fosforilados

Seimpide que se inicien nuevas rondas de

replicacin antes de la mitosis
+
Entrada en mitosis

Sellevan procesos como:

Organizacin de los microtbulos
Formar el huso mittico
Desintegracin de la membrana nuclear
Reestructuracin del citoesqueleto, aparato de
Golgi y RE.
+

Entrada en anafase y salida de la mitosis

Debe de evitarse la separacin antes de que los

cromosomas se alineen correctamente, se
fortalece mediante cohesinas

La degradacin de las cohesinas es esencial

+
Controles negativos

Checkpoints puntos de comprobacinde que

todos los procesos se estn haciendo
correctamente

Si
no es el caso, se disparan mecanismos que
bloquean la progresin del ciclo hasta que se haya
realizado todo correctamente o que los errores
hayan sido reparados

ESTRICTOS!
+

Tamao celular y proliferacin

Lasclulas proliferantes mantienen una constancia

en el tamao

Noinician la replicacin hasta no tener el tamao

adecuado

El
crecimiento celular es totalmente dependiente
del aporte de nutrientes
+

Controles sobre daos en el DNA

La progresin del ciclo en existencia de daos en el

DNA llevara a mutaciones

Protenas Rad, localizan errores en las secuencias,

bloquea la progresin del ciclo y ejercen acciones
correctoras

Protena p53 guardin del genoma

Si se repara el ciclo contina

Si no, hay una muerte programada

+
Alteraciones del ciclo celular y cncer

Trastorno ms comn

Defectosen p53 genoma inestable debido a que

no habr tiepo para reparar los daos del DNA, no
se inducir a la apoptosis

Defectosen el gen Mad No se bloquea la anafase

aunque queden cromosomas no unidos al huso;
reparto desigual de los cromosomas
+
Influencias Nutricionales sobre el ciclo
celular

Consumo de dietas ricas en frutas y verduras se ha

asociado desde hace mucho a una menor incidencia de
cncer

Relacin con la gran capacidad antioxidante de muchos

nutrientes
Vitaminas A,C y E
Carotenoides, flavonoides, isotiocianatos, resveratrol
Zinc, Selenio
AGPI (omega-3)
+
Muerte celular
+

Puededarse debido a un trauma fsico, agresin

externa, fallos en el metabolismo o al
cumplimiento de un programa biolgico

Necrosis

Apoptosis
+
Necrosis
Proceso agudo.
Falta de irrigacin
Traumatismo fsicos, qumicos,
irradiacin o agentes
infecciosos
Prdida de la capacidad de la
membrana para controlar el
paso de agua y iones
La clula y organelos se
hinchan y rompen
Contaminacin Inflamacin
Apoptosis
Suicidio en favor del
organismo
La clula se encoge y
aparecen vesculas o ampollas
(zeiosis)
Alteraciones bioqumicas y
estructurales en organelos
(mitocondria)
Material gentico nuclear se
degrada
Son fagocitadas evitan la
inflamacin
+

Los
daos masivos siempre llevan a la muerte por
necrosis

Daos limitados llevan a la apoptosis

Laapoptosis en necesaria para:

Formacin de los dedos en el feto
Descamacin del endometrio durante la
mensturacin
+

Laapoptosis es crucial para la eliminacin de

clulas que puedan constituir una amenaza para la
integridad organismo
Daos en el genoma
Clulas infectadas con virus o bacterias

En
un gran porcentaje de tumores existen defectos
que impiden la apoptosis
+
Maquinaria proteica para la apoptosis

La
apoptosis se caracteriza por la hidrlisis de las
macromolculas fundamentales

Lasmolculas ejecutoras principales son las

proteasas y las desoxirribonucleasas

Proteasas

Caspasas, en
humanos se han identificado ms de
una docena de ellas
+

Nucleasas

Endonucleasa conocida como CAD (DNasa

activada por caspasas)

Complejo inactivo con una protena inhibidora

ICAD

Caspasa 3 hidroliza a ICAD, permitindole a CAD

romper los cromosomas y producir los fragmentos
tpicos de la apoptosis
+
EndoG se localiza en la mitocondria, sale al citosol
y migra al ncleo, donde participa en la rotura del
DNA

Protenas desencadenantes de la apoptosis

Proteasque traslocadas desde el ncleo o

mitocondrias al citosol, activan caspasas que
llevan al punto de no retorno muerte celular

Histona
H1, hace que la membrana externa de las
mitocondrias se desintegre y favorece la creacin
de poros para la salida del citocromo C
+ Citocromo C

Interacciona con IP3 en el RE

Aumento en la [ ] de Ca citoslico

Captacin en las mitocondrias

Salida masiva de citocromo C

Creacin de apoptosomas

Muerte celular
+
Inhibidores de la apoptosis

Protenas inhibidoras de la apoptosis (IAP)

Se nen a las caspasas y bloquean su actividad

Seha demostrado la existencia de estas protenas

en casi todos los tipos de cncer

Protenas FLIP

Evita
el reclutamiento de las caspasas por los
receptores de muerte
+ Mecanismos de apoptosis
Ruta intrnseca
Seales intrecelulares
Clulas que sufren estrs
(irradiacin infecciones, etc)
Puede provenir del ncleo o
mitocondrias (incapaciad para
la fosforilacin oxidativa)
Las mitocondrias inician la
cascada de activacin de las
caspasas
Formacin de apoptosomas
Irreversible
Ruta extrnseca
Se reciben desde el
exterior
Se nen a receptores de
membrana
Se reconocen
intracelularmente
Activa procaspasas
activacin de caspasas
Protelisis facilita la
salida de citocromo c
+
Compartimentacin celular de la
apoptosis
Mitocondrias

Lapermeabilizacin de sus membranas es

fundamental (poros transmembrana)

Se
puede dar por compuestos qumicos y iones
(Ca, radicales libres, AA y NO) y citotoxinas

Alteracinen la cadena transportadora de

electrones favorecen la creacin de radicales
libres de O2
+
Ncleo

Lesiones en la estructura de DNA durante la replicacin

por la axn de mutgenos, radicales libres u otras causas

Inactivacin de enzimas clave para la reparacin y

replicacin de DNA

Degradacin de la lmina nuclear

RE

Regula las concentraciones de Ca2+ citoslico

+
Aparato de Golgi

Numerosas protenas inductoras de apoptosis en la

membrana

Cataliza la sntesis del ganglisido GD3, inductor de la

permeabilizacin mitocondrial

Lisosomas

Catepsinas, proteasas que se han implicado en la

apoptosis

La liberacin de catepsinas precede la del citocromo c

+
Influencias nutricionales sobre la
apoptosis
Muchos alimentos pueden estar relacionados con
su capacidad para generar especies reactivas de
O2 estrs oxidativo

Puededesencadenar la muerte celular

programada