Carrera de Bioqumica

Ctedra de Inmunologa

Tema 23:
Sistema Inmune e
Infecciones
Dra. Natalia Nuez del Prado A.
Conceptos
A lo largo de su vida, un individuo est expuesto a muchos agentes
infecciosos; sin embargo, en la mayora de las situaciones la enfermedad
es la excepcin ms que la regla.

La mayora de los microorganismos infecciosos no logran ingresar en el

individuo, gracias a las barreras anatmicas y fisiolgicas que ste
presenta (piel, mucosas, temperatura, pH, mediadores qumicos).
 Conceptos

La mayora de los microorganismos que logran evadir estas barreras y

producir infeccin, son destruidos en pocas horas por mecanismos no
especficos de induccin rpida (inmunidad innata).

Si un agente infeccioso es capaz de superar esas primeras lneas de

defensa, se activar otro tipo de respuesta de defensa inducida y
especfica (inmunidad adaptativa).
PATHOGENS

SOLUBLE
PROTEINS

LYMPHOCYTES
Tipos de Inmunidad caractersticas
INNATA ADAPTATIVA
Primera barrera defensiva Mas lenta (1 sem)
Accin inmediata

Presente desde invertebrados Mecanismo evolucionado

Inespecfica Especfica
Diversidad limitada Diversificada
Especializada

No genera memoria inmunolgica Genera memoria inmunolgica

Siempre misma intensidad Respuesta ms rpida y eficaz en
sucesivos contactos con el mismo Ag

Autolimitada

Sistema integrado, cooperaccin funcional, interaccin bidireccional

Tipos de Inmunidad componentes
INNATA ADAPTATIVA

CLULAS: CLULAS:
Clulas epiteliales
Macrfagos Linfocitos T y B
Neutrfilos, basfilos, eosinfilos Clulas presentadoras de antgeno
Mastocitos (APCs)
Clulas NK (Natural Killer). Clulas foliculares dendrticas (FDCs)

MECANISMOS HUMORALES
(MOLCULAS): MECANISMOS HUMORALES
(MOLCULAS):
Sustancias antimicrobianas (lisozima)
Anticuerpos
Complemento

Citocinas: Interfern , ; TNF Citocinas: Interfern

Protenas de fase aguda:Potena C Citolisinas
reactiva (PCR)
Conceptos

El sistema inmune responde de forma diferente:

A diferentes microorganismos
A diferentes patrones de invasin

Las manifestaciones clnicas tpicas de varias enfermedades infecciosas

pueden derivar tanto de los efectos directos de los patgenos sobre el
husped (ejm, la produccin de toxinas) como de la respuesta inmunitaria
generada frente a estos microorganismos (la destruccin de tejidos
consecuencia de la activacin de una respuesta inflamatoria).
Conceptos

PATGENOS

BACTERIAS VIRUS PARSITOS HONGOS

Respuesta inmunitaria frente a VIRUS

Los virus son microorganismos intracelulares obligados, que

generalmente ingresan en las clulas susceptibles a travs de protenas
constitutivas de la superficie celular.

Por ejemplo, el VIH se adsorbe a la clula

por medio de una glicoprotena de la
envoltura viral (Gp 120) que se une al
receptor CD4 de superficie de los
linfocitos T. Adems, el VIH es capaz de
infectar tambin clulas que no lleven ese
receptor CD4 ya que la entrada del virus
depende tambin de otras protenas de la
membrana de la clula que pueden actuar
como correceptores, como por ejemplo
los receptores de quimioquinas CXCR4 y
CCR5
Respuesta inmunitaria frente a VIRUS

Los Rinovirus se unen a molculas de adhesin intercelular (ICAM-1)

expresadas en las clulas de muchos tejidos como las del epitelio
respiratorio.
Respuesta inmunitaria frente a VIRUS

Cuando el virus est dentro de la clula husped, causa lesin celular por
diferentes mecanismos:
La replicacin viral puede interferir con la sntesis proteica celular y
provocar la muerte de la clula.
Los virus citolticos causan la muerte de la clula infectada por lisis
Otros virus pueden causar infecciones latentes sin conducir a la
muerte inmediata de la clula husped.
La inmunidad contra los virus debe ser capaz de actuar en las distintas
poblaciones de clulas infectadas.
Adems, debe ser capaz de actuar:
previo a la invasin celular, en la etapa inicial de la infeccin
despus de la invasin cuando los virus son inaccesibles a los
anticuerpos y fagocitos.
 RI frente a VIRUS

En primer lugar, la infeccin viral estimula la produccin, por parte de las

clulas infectadas, de IFN tipo I ( y ).

El IFN tipo I tiene muchas acciones biolgicas:

Inhibe la replicacin viral.

Su accin antiviral tambin es ejercida sobre las clulas vecinas no
infectadas, que quedan as protegidas de la infeccin.
Estimula la expresin del receptor de IL12 para la activacin de NKs y
para la diferenciacin Th1
Aumenta la expresin de las molculas MHC-I e inhibe las de clase II.
As mejora la eficiencia de los linfocitos T citotxicos que reconocen
antgenos extraos asociados a molculas MHC de clase I.
 RI frente a VIRUS

las clulas NK lisan muchas clulas infectadas por virus, constituyendo

uno de los mecanismos efectores principales en los estados iniciales de la
infeccin viral.

Adems del IFN tipo 1, el IFN- (producido por clulas NKs y Th1) activa y
aumenta el potencial ltico de macrfagos.
 RI adaptativa frente a VIRUS

La inmunidad adaptativa contra virus est mediada tanto por

mecanismos celulares como humorales.

En las etapas iniciales de la infeccin, los anticuerpos especficos dirigidos

contra las protenas de envoltura o de las cpsides virales que participan
en la adsorcin, impiden la unin con el receptor celular y por lo tanto el
ingreso a la clula susceptible; stos son llamados anticuerpos
neutralizantes.

La activacin del complemento tambin puede participar de la inmunidad

mediada por anticuerpos, principalmente lisando virus opsonizados y
promoviendo la fagocitosis.
 RI adaptativa frente a VIRUS

Cuando las infecciones virales estn establecidas participan los linfocitos T

CD8+ que reconocen antgenos virales asociados a molculas MHC clase I,
sintetizados en el interior de las clulas infectadas.

Los linfocitos T citotxicos ejercen su efecto antiviral por dos mecanismos:

a) lisis de las clulas infectadas por liberacin de grnulos de
perforina y granzima.
b) estimulacin de enzimas intracelulares que degradan los cidos
nucleicos virales.

Adems, los Linfocitos Th1 secretan citoquinas como el IFN- que activa a
los macrfagos y clulas NK
 RI frente a VIRUS
MECANISMOS DE EVASIN DE LA RI:

Variacin antignica de Ags de superficie para evadir la respuesta humoral:

Ejm. VIH gran variabilidad gentica en los genes de su envuelta.
Virus Influenza (Gripe)
Bloqueo de la produccin de ciertas citoquinas : virus hepatitis B (inhibicin
de IFN)
Bloqueo de ciertas protenas del complemento no permitiendo su activacin
en cascada
Supresin inmune: virus capaces de infectar clulas del sistema inmune,
alterando su funcin e inhibiendo la inmunidad adaptativa.
Ejm. VIH (LT CD4), Virus Epstein Barr (LB)
Disminucin de la presentacin de antgeno: Disminucin de la expresin
de MHC-I.
Inhibicin de la inflamacin: inhibicin de IL 1 y TNF-
Respuesta Inmunitaria frente a BACTERIAS

En funcin del tipo de infeccin que establecen se distinguen:

Bacterias extracelulares, capaces de replicarse fuera de las clulas de

husped.

Bacterias intracelulares que sobreviven y son capaces de replicarse en el

interior de los fagocitos: inaccesibles a los efectos neutralizantes de los
anticuerpos.

Obligadas (crecen slamente en el interior de otras clulas eucariotas)

Facultativas (han desarollado mecanismos para eludir la fagocitosis)
 RI frente a bacterias Extracelulares

Objetivo de la respuesta inmune contra las bacterias extracelulares:

Neutralizar las toxinas
Eliminar las bacterias

Mecanismos de enfermedad:
Toxinas e induccin de inflamacin

Inmunidad innata frente a bacterias extracelulares:

Complemento, fagocitosis, inflamacin

Inmunidad especfica:
Anticuerpos: neutralizacin, opsonizacin
 RI innata frente a bacterias EC

Los mecanismos fundamentales de la inmunidad innata operantes contra

bacterias extracelulares son la fagocitosis, la respuesta inflamatoria y la
activacin del complemento.

1. Los fagocitos se activan al reconocer estructuras conservadas en la

superficie de la bacteria (PAMPs), como el LPS, a travs de sus PRRs
incrementando su capacidad fagoctica y microbicida.

2. La activacin de los fagocitos tambin provoca la secrecin de citoquinas

proinflamatorias como TNF-, IL-1, IL-6 e IL-8, que inducen la adhesin
de neutrfilos y monocitos al endotelio vascular en el sitio de la
infeccin, seguida por la migracin, acumulacin local y activacin de las
clulas inflamatorias que eliminan las bacterias.
 RI innata frente a bacterias EC

Sin embargo, la produccin de grandes cantidades de citoquinas puede

ser perjudicial y de hecho son responsables de algunas manifestaciones
clnicas de las infecciones por bacterias extracelulares. El dao de tejidos
normales adyacentes es un efecto colateral de estos mecanismos de
defensa.

La consecuencia ms grave inducida por la secrecin descontrolada de

citoquinas, es el shock sptico que puede presentarse con coagulacin
intravascular diseminada, fallo multiorgnica y muerte, propio de algunas
infecciones por bacterias gramnegativas (desencadenado por el LPS) y
grampositivas (donde el peptidoglicano y los cidos teicoicos
desencadenan efectos similares).
 RI innata frente a bacterias EC

3. La activacin del complemento en ausencia de anticuerpos por la va

alternativa del complemento. Adems, las bacterias que expresan
manosa en su superficie, pueden unir una lectina (MBL), homloga a
C1q, que activa el sistema de complemento por la va de las lectinas.

Como resultado de la activacin de este sistema, se genera C3b que

opsoniza a las bacterias y mejora su fagocitosis. Adems, la activacin de
la cascada del complemento podra terminar en la formacin de un MAC y
la lisis de las bacterias.
 RI adaptativa frente a bacterias EC
La respuesta especfica principal es la humoral. Los anticuerpos especficos
contribuyen a la eliminacin de las bacterias y a la neutralizacin de las
toxinas.

Los anticuerpos producidos contra los antgenos de superficie (polisacridos

o proteicos) y las toxinas bacterianas, estimulan tres tipos de mecanismos
efectores:
1. La IgG opsoniza a las bacterias favoreciendo la fagocitosis; stas se
unen a los receptores Fc presentes en los monocitos, los macrfagos y
los neutrfilos.
2. La IgG, la IgM y la IgA neutralizan las toxinas bacterianas impidiendo
que se unan a sus clulas blanco, promoviendo su fagocitosis
3. Tanto la IgG como la IgM activan la va clsica del complemento, que
conducen a la formacin del MAC en la superficie de la bacteria y su
lisis.
RI adaptativa frente a bacterias EC
 RI adaptativa frente a bacterias EC

La principal respuesta de las clulas T frente a las bacterias extracelulares,

est mediada por los linfocitos T CD4+ activados por los antgenos
bacterianos, presentados por molculas MHC de clase II. Estos linfocitos
que se diferenciarn a Th2 colaboran con la activacin de los linfocitos B
secretando citoquinas que estimulan la produccin de anticuerpos
especficos.
 RI frente a bacterias EC
Bacteria

LB
Activ.
APC Complemento

Colaboracin
Celula Plasmtica
LTh-LB
Anticuerpos

Activ. LTh2
Complemento
Lisis
Citoquinas
Inflamacin
Opsonizacin

Inflamacin
Inflamacin

Lisis Opsonizacin Neutralizacin

Inflamacin Fagocitosis Fagocitosis
FcR mediada
 RI frente a bacterias EC

MECANISMOS DE EVASIN DE LA RI:

Su estrategia es eludir la fagocitosis y la sntesis de anticuerpos frente a ellos.

Algunos microorganismos como N. meningitidis, H. influenzae y S.

pneumoniae, secretan proteasas de IgA.

S. pyogenes presenta proteasas de C5a.

La cpsula de muchas bacterias confiere resistencia a la fagocitosis.

Variacin gentica de antgenos de superficie para escapar de los

anticuerpos especficos. Ejm . variacin en pili de E. coli y N. gonorroheae.
 RI frente a bacterias Intracelulares

Algunas bacterias son capaces de sobrevivir y replicarse dentro de clulas

del husped. Mycobacterium y Listeria monocytogenes, son capaces de
sobrevivir y multiplicarse dentro de los fagocitos. Como estas bacterias
estn en un nicho inaccesible a los anticuerpos circulantes, su eliminacin
requiere mecanismos inmunes distintos a los de las bacterias
extracelulares.

La fagocitosis es poco eficaz. Las bacterias intracelulares son resistentes a

la degradacin dentro de los fagocitos. Dicha resistencia contribuye a que
algunos patgenos intracelulares como M. tuberculosis sean capaces de
permanecer por largos perodos en el husped, recidivar luego de curas
aparentes y establecer infecciones crnicas de difcil erradicacin.
 RI innata frente a bacterias IC

las clulas NK son las clulas claves para la contencin de las bacterias
intracelulares mientras se desarrolla la inmunidad adaptativa.

las bacterias intracelulares inducen la activacin de clulas NK, ya sea

directamente o mediante la produccin de citoquinas (IL-12) derivadas de
macrfagos. Las clulas NK activadas secretan interfern (IFN-), que es a
su vez un potente activador de los macrfagos, mejorando su capacidad
fagoctica y microbicida.
 RI adaptativa frente a bacterias IC

La principal respuesta inmune protectora contra las bacterias

intracelulares es la inmunidad mediada por clulas. Muchos antgenos
proteicos de estas bacterias estimulan las respuestas de clulas T CD4+ y
CD8+ y ambos tipos celulares contribuyen al desarrollo de inmunidad
protectora contra las bacterias intracelulares.

Activacin de macrfagos por citoquinas (IFN-), derivadas de clulas

Th1 activadas.

El mecanismo ms importante es el mediado por clulas T CD8+ activadas

actan como linfocitos citotxicos sobre clulas infectadas, que
presentan antgenos bacterianos en el contexto de MHC clase I.
 Interferon

Th1 T CD8
NK cell
 RI frente a bacterias IC

MECANISMOS DE EVASIN DE LA RI:

Los principales factores de virulencia bacterianos que permiten resistir la
fagocitosis y facilitan la sobrevida intracelular incluyen:
las cpsulas
la produccin de enzimas que destruyen la membrana vacuolar, que
degradan protenas lisosmicas, o que neutralizan los radicales txicos
del oxgeno.

Algunos usan los mecanismos fagocticos para su internalizacin, como

Mycobacterium sp. se unen a fragmentos C3b del complemento lo que
favorecen su captacin por las clulas fagocticas.

Mycobacterium y Legionella, son capaces de inhibir la actividad bactericida

de los fagocitos impidiendo la fusin del fagolisosoma (impiden la
acidificacin del fagosoma)
 RI frente a parsitos

Las infecciones parasitarias incluyen las generadas por protozoos,

helmintos y otros ectoparasitos.

El hombre suele ser husped intermediario en el ciclo vital de los

parsitos.

Los parsitos del hombre son normalmente resistentes a la actividad del

sistema del complemento.

Los protozoos pueden ser fagocitados por macrfagos RI similar a los

virus.

Los eosinfilos y la IgE son los principales mecanismos de defensa contra

helmintos
 RI frente a helmintos
Los helmintos inducen una serie de respuestas defensivas:

Diferenciacin de LTh2

Activacin de macrfagos

Activacin de LB (colaboracin Th2) produccin de anticuerpos

especificos tipo IgM

Cambio de isotipo a IgE (colaboracin Th2)

Activacin de eosinfilos y mastocitos y liberacin de mediadores de los

grnulos cittoxicos preformados
 RI frente a helmintos

Th2 Th2

IgE

Cambio clase
LB Grnulos lticos

Mastocitos
FcR
IgE
Histamina

Eosinfilos
IgE
FcR
 BACTERIAS
VIRUS EXTRAC INTRAC PARSITOS
 RI frente a hongos

Los hongos son organismos eucariotas que tienden a producir infecciones

en individuos cuya RI es deficiente (patgenos oportunistas).

Los principales efectores en las infecciones fngicas son los neutrfilos.

Los hongos intracelulares son eliminados por mecanismos similares a las

bacterias IC.
 RI frente a hongos
Linfocitos Th17:
La IL-17 induce la produccin de
quimiquinas y otras citoquinas para
reclutar neutrfilos (tambin
monocitos) en la zona de inflamacin.
La IL-22 y la IL-17 estimulan la
pruduccin por parte de las clulas
epiteliales de las mucosas de
pptidos con funciones
antimicrobianas.

Actan, principalmente, en
infecciones por algunas bacterias
extracelulares y hongos