Metabolismo del Hemo

Ictericias
Porfirias
Intoxicacin por Plomo
Objetivos Metabolismo del Fe
Estructura del Hemo
Sntesis del Hemo
- Secuencia de reacciones
- Ubicacin celular
- Regulacin: qumica y gentica
- Requerimientos vitamnicos
Degradacin del Hemo
Intoxicacin por plomo
Papel de las O2
Pulmones o
globinas en el CO2 Branquias
transporte y
almacenamiento
del oxgeno
Arterias
Venas HCO3-
NHCOO- O2 O2

Fe Fe Fe Fe
Fe Fe Fe Fe
O2 O2
Desoxi- NHCOO-
Oxihemoglobina
hemoglobina HCO3-

O2
CO2 Fe
Mioglobina

Fe
O2

O2
Tejidos
 Protenas involucradas en el metabolismo del Fe
Extracelulares Intracelulares
Transferrina Lactoferrina Ferritina Protenas que
Protena Presente en la Protena enorme, contienen Fe
plasmtica leche con 24 subunidades no hmico
2 glicoprotena Propiedades formando la cpsula Ferrodoxinas
Sntesis heptica antimicrobianas Puede captar en su (centros
(tambin presente interior 4500 sulfurosos)
Une 2 tomos de
en grnulos de tomos de Fe2+ Ej: en cadena
Fe3+
PMN y en secre- Presente en SRE respiratoria
la toxicidad del
ciones mucosas) en exceso de Fe3+
Fe3+ El hierro entra
Homloga a
Interacta con y sale a travs
transferrina de los poros
receptores
Tiene 2 sitios de
celulares
unin al Fe3+ Core o ncleo
Fe2+
Cpsula
Tambin
Fe3+ Fe3+ Fe3+ Fe3+ existe
en plasma,
en bajas Varias
cantidades que se molculas precipitan
correlacionan con formando depsitos
los depsitos amorfos intracelulares,
intracelulares llamados HEMOSIDERINA
 Absorcin intestinal del Fe

- Fitatos (cereales)
- Tanatos (t) - Fe3+
- ATB (tetraciclinas)

Fe3+

Fe2+ Agentes
Fe2+hmico reductores
pH en
estmago
 Absorcin intestinal del Fe
Integrina
Fe2+
Trans-
Mobilferrina
Ferroxidasa I ferrina
Fe2+ (ceruloplasmina)
Ferroxidasa II

Fe3+
Ferritina

Fe2+
Clula duodenal
(enterocito)

Descamacin
Capilar
 Distribucin del Fe en un adulto de 70 kg.
Tejidos
Absorcin:
Mb y enzimas
~ 1 mg/da
~ 300 mg

Transporte:
(transferrina)
GR
2500 mg

Prdida:
~ 1 mg/da
Reservas:
Sistema retculo endotelial
1,5 - 2 mg/da (SRE)
(en menstruacin aumenta) 100 - 400 mg
1000 mg

Si la velocidad de Anemia ferropnica

prdida o utilizacin Deficiencia Hipocrmica - microctica
es > a la de de hierro
absorcin
Tratamiento: sales de Fe
 Estructura del Hemo
Protoporfirina + Fe2+
CH2
1 2
CH3 CH Metilo Vinilo

I
HC CH
N N

H3C CH3 8M M 3

N Fe2+ N IV N Fe2+ N II
H2C CH
CH2 7 P V 4

H2C
N N

HOOC HC CH
III

H2C CH3 Propionato M
6 5
H2C
Hb, Mb, Catalasas, Peroxidasas,
HOOC Presente en Citocromos y Try-pirrolasa
 Sntesis del hemo M V
Ferroquelatasa
N o hemo
Glicina H
NH2 CH2 COOH 6 H+ M M sintetasa
N N Hemo
+ SCoA
P
N
V Fe2+
Succinil - CoA
COOH CH2 CH2 CO
Protoporfiringeno H
oxidasa Hemo
ALA Sintetasa M V +
P M
COOH CH2 CH2 CO CH2
Protoporfirina III Globina
N
ALA (Ac. amino levulnico) NH2 M H M
NH HN Hemoglobina
COOH P V
N
H Copropor- Fe2 100% del hemo
CH2 COOH +
Protoporfiri- firingeno - 85% Hb

CH2 CH2 ngeno III oxidasa M P - 10% Mb
P M - 5% Otras

C O H2C
2 ALA N

M H M
CH2 C
NH NH
N O CH2
H2 Uroporfiringeno P N
P

Ac P
decarbo- H
NH2
Porfobili- xilasa
ngeno Uroporfiri-
ngeno III N P M
sintetasa COOH Coproporfi-
cosintetasa Ac H Ac
CO2
ringeno III
CH2 COOH NH NH (CP III)
Uroporfiri- P N P
CH2 CH2 ngeno I H
Porfobilingeno sintetasa
(PBG) CH2
+ 2 H2O P Ac
N
H NH2 Uroporfiringeno III (UP III)
 Biosntesis del hemo COOH
Paso clave
COOH CH2

CH2 CH2

CH2 NH2 CO
PAL (Piridoxal fosfato)
CO + CH2 CH2
ALA sintetasa
CoA COOH NH2
Succinil-CoA Glicina Acido - amino
+ - levulnico ( - ALA)
- Barbitricos - Glucosa (?)
- Anticonceptivos orales - Plomo
- + del sistema Cit P450 - Hemo y hematina
- alostrico
represor del gen
Regulacin de la sntesis de la Hemoglobina
su sntesis
Si el Hemo
su unin a la globina

a
Gen regulador Gen operador Gen estructural

-
Apo-represor

ARNm
Hemo

-
-
ALA sintasa
Hemo Eritropoyetina

Hemo
Si [O2 ] :

Rin
Regulacin de la sntesis de la Hemoglobina
su sntesis
Si el Hemo
su unin a la globina

b
Hb Hemo + globina
Hemo

represor globina
inactivo

- ARNm
represor
activo

Gen regulador Gen operador Gen estructural

 Regulacin de la sntesis de Hb
- ALA sintasa (alostrica)
ALA sintasa
Reprime la sntesis de ALA sintasa
Hemo
Inactiva al represor de sntesis de globina
- Quinasas, por lo que estimula la iniciacin [globina]
de la sntesis de globina

Sntesis de
Hemo represor de la sntesis de ALA sintasa ALA sintasa
Sntesis de
Hemo

en rin: eritropoyetina proliferacin

O2 de GR
se desreprime el gen de ALA sintasa ALA sintasa
Hemo

el consumo Hemo
Txicos Hidroxilaciones de Cit P450 disponible
para Hb
 Regulacin bioqumica de la sntesis de hemo Pb2+
Glicina -
+ Ferroquelatasa
Protoporfirina III (IX) Hemo
Succinil CoA
6 H+ Fe2+
ALA Porfiria
sintasa eritropoytica
Protoporfiringeno III (IX) adquirida
ALA
Hemo
- +
Globina
Pb2+ Coproporfiringeno III
- 2 ALA Fe2+
Porfiria
ALA cutnea
deshidra tarda
tasa
Uroporfiri-
Porfobilingeno ngeno III Uroporfiringeno III Hemoglobina
cosintetasa

Porfiria
eritropoytica
congnita
Porfiria Uroporfirina I
intermitente
aguda Uroporfiringeno I Coproporfiringeno I
Porfirias
Caracterstica
Enfermedad Enzima Sndrome Bioqumica
Porfiria uroporfiri- Neuroviscerales: PBG y
intermitente ngeno I dolor abdominal, - amino-
aguda sintetasa disautonomas, levulinato
paresias, depresin

Porfiria uroporfiri- Fotosensibilidad Porfirinas

cutnea ngeno III cutnea en sangre
tarda descarbo- Ampollas, vesculas y y en orina
xilasa placas esclerticas en
(hepatica) piel
Hipertricosis
Hiperpigmentacin

Porfiria Orina color rojo

uroporfiri-
eritro- Dientes rojos con luz uroporfiri-
ngeno III
poytica U.V. ngeno I
cosintetasa
congnita Piel sensible a la luz
 Macrfago
Hemo Catabolismo del Hemo
Hematina REL
NADPH O2 Captacin
Vit C Hemoxigenasa microsomal Ligandinas Y Z
NADP+ CO + Fe3+ BrI
UDPG
Biliverdina 2 NAD+
Biliverdina UDPG
reductasa 2 NADH DH
Albmina
Bilirrubina BrI UDP
indirecta (Br I) BrI Albmina glucuronato
(insoluble)
BrI REL
Br-UDP Glucu-
ronil transferasa
Conjugacin
La Br D, ya sea
mono o biglucurnido, Biglucurnido
tambin pasa (en
de bilirrubina
menor medida)
a sangre y se excreta
por orina en cantidades
Luz del canalculo
mnimas Excrecin biliar

Vescula biliar
Al duodeno por
va biliar
 Catabolismo del hemo
Glbulo rojo viejo Excrecin
(120 das)
en heces
(coloracin)
Macrfago
(en SRE)
Hemo Recirculacin
Duodeno enteroheptica
Hematina
Hemo oxigenasa O 2 , NADPH + H +
(Vit C) BILIS
Fe 3+ NADP +
CO
M V M P P M M V Bilirrubina
Biliverdina directa
O N C N C N C N O
H H H H H H

Biliverdina O 2 , NADPH + H +
reductasa NADP +
Diglucurnido de
M V M P P M M V
bilirrubina (Br directa)
Bilirrubina Bilirrubina Hgado
2 UDP
O N
H
C
H
N C
H2
N
H
C
H
N
H
O
glucuronil
transferasa 2 UDP
cido glucurnico
Sangre
Complejo
Bilirrubina- albmina
 Bilirrubina
2 UDP-glucuronato

2 UDP

-OOC COO-
O O

OH HO
HO OH
OH O O OH
| |
OC CO
Diglucurnido de | |
bilirrubina (Br directa) CH2 CH2
| |
M V M CH2 CH2 M M V

O N C N C N C N O
H H H H2 H H H
 Degradacin de Clulas Metabolismo de
la Hemoglobina del retculo
endotelial
la Bilirrubina
Bilirrubina no conjugada
Hgado
Conducto
biliar
Bilirrubina Bilirrubina
no conjugada conjugada
Bilirrubina conjugada
Intestino
delgado Estercobilingeno

Rin
Estercobilingeno

Vena Porta Intestino

grueso

Urobilingeno
Determinacin de la concentracin de bilirrubina
Reaccin de Van der Bergh
Determinacin de bilirrubina conjugada

Biglucurnido Diazorreactivo
de bilirrubina + AZO
(Reactivo colorante
(directa) de Erlich)
La Br directa es hidrosoluble

Determinacin de bilirrubina total

A
L
Bilirrubina Bilirrubina Diazo- C
AZO
no conjugada + conjugada + rreactivo + O
colorante
(indirecta) (directa) H
O
L
La Br no conjugada, por no ser hidrosoluble, est unida a albmina. Debe agregarse
alcohol para liberarla, solubilizarla y que reaccione con el reactivo de Erlich
Determinacin de la concentracin de bilirrubina
Reaccin de Van der Bergh
Clculo de bilirrubina no conjugada

Bilirrubina Bilirrubina Bilirrubina

Total
(directa)
- Conjugada
(directa)
no conjugada
(indirecta)

Bilirrubina total 0,3 a 1 mg%

Valores
Bilirrubina directa 0,1 a 0,4 mg%
normales
Bilirrubina indirecta 0,2 a 0,7 mg%
 Causas de Ictericia
Hemolisis

Hb Hb/Complejo haptoglobina
Colestasis
Glbulos Globina Hemo
Rojos
Bilirrubina Hgado

Cirrosis
Hepatocelular

Toxinas

Tumores o metstasis

Infecciones

Clculos biliares
Ictericia: Coloracin amarillenta de piel y mucosas con valores Br >2 mg%
Clasificacin A
Anemia hemoltica autoinmune
Pre Br Sobre-
Anemia hemoltica del recin nacido
heptica Indirecta produccin
Glucosa 6- P DH

Br Captacin Sndrome de Gilbert

Indirecta Enfermedad de Crigler Najar
Conjugacin
Ictericia del Recien nacido
Alteracin en
Sndrome Dubin-Johnson
transporte y
Sndrome Rotor
Heptica excrecin
Br Obstruccin
Directa de la va biliar Cirrosis Biliar
intraheptica
Necrosis Hepatitis
hepatocelular
Obstruccin
Post Br biliar
Clculos biliares
heptica Directa extraheptica Cncer de cabeza de pncreas
Clasificacin B
Hiperbilirrubinemia predominantemente no conjugada
A - Sobreproduccin B - Captacin heptica reducida
1. Hemlisis (intra y extravascular) 1. Ayuno prolongado
2. Eritropoyesis ineficaz 2. Sepsis

C - Conjugacin de bilirrubina reducida

(Reduccin de la actividad de la glucuronosil-transferasa)
1. Deficiencia hereditaria de transferasa
a) Sndrome de Gilbert (deficiencia leve de transferasa)
b) Crigler-Najar de tipo II (deficiencia moderada de transferasa)
c) Crigler-Najar de tipo I (ausencia de transferasa)
2. Ictericia neonatal (deficiencia transitoria de transferasa)
3. Deficiencia adquirida de transferasa (cloranfenicol, pregnandiol)
a) Inhibicin farmacolgica (cloranfenicol, pregnandiol)
b) Ictericia por leche mamaria (inhibicin reversible de la transferasa)
c) Enferrnedad hepatocelular (hepatitis, cirrosis)*
4. Sepsis
Clasificacin B
Hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada
A - Excrecin heptica alterada
(deficiencias intrahepticas)
1. Trastornos hereditarios o familiares
a) Sndrome de Dubin-Johnson
b) Sndrome de Rotor
c) Colestasis intraheptica recurrente
(benigna)
d) Ictericia colestsica del embarazo
2. Trastornos adquiridos
a) Enfermedad hepatocelular (hepatitis
vital o farmacolgica, cirrosis) *
b) Colestasis farmacoinducida
(anticonceptivos orales, andrgenos,
clorpromacina)
c) Hepatopata alcohlica
d) Sepsis
e) Postoperatorio
f) Nutricin parenteral
g) Cirrosis biliar (primaria o secundaria)
B - Obstruccin biliar extraheptica
1. Obstruccin intraductal
a) Clculos
b) Malformaciones biliares (estenosis,
atresia, quistes del coldoco)
c) Infeccin (Clonorchis, Ascaris,
colangiohepatitis oriental)
d) Tumores maligno
(colangiocarcinoma, ampuloma)
e) Hemobilia (traumatismo, tumor)
f) Colangitis esclerosante
2. Compresin de las vas biliares
a) Tumores malignos (carcinoma
pancretico, linfoma, metstasis en
adenopatas portales)
b) Inflamacin (pancreatitis)
En la enfermedad hepatocelular (hepatitis y
cirrosis) generalmente existe interferencia en
los pasos principales del metabolismo de la
bilirrubina: captacin, conjugacin y
excrecin.

Sin embargo, la excrecin es el paso limitante

y suele estar alterada al mximo. Como
consecuencia, la bilirrubina conjugada
predomina en el plasma.
 Estado normal Ictericia Preheptica
Sangre Sangre
S.R.E. S.R.E. Hemlisis
circulante circulante
Esterco- Esterco-
Br (Indirecta) bilingeno Br (Indirecta) bilingeno
Rin Rin

Hgado Br Glucurnido Hgado Br Glucurnido

(Directa) (Directa)

Bilis

Esterco- Esterco-
bilingeno bilingeno
Urobilin- Urobilin-
geno geno

Intestino Intestino
Urobilina Urobilina
(Orina) (Orina)
Estercobilingeno Estercobilingeno

Estercobilina Estercobilina
(Heces) (Heces)
 Ictericia Postheptica Ictericia heptica
Sangre Sangre
S.R.E. S.R.E.
circulante circulante
Br (Indirecta)
Br (Directa)
= Br (Indirecta)
Rin Rin

Hgado Br Glucurnido Hgado Br Glucurnido

(Directa) (Directa)

NO Esterco- Esterco-
bilingeno bilingeno
NO Urobilin- Urobilin-
geno geno

Intestino Intestino
NO Urobilina Urobilina
Br Glucurnido Br Glucurnido
(Orina color
NO Estercobilingeno Caoba) Estercobilingeno

NO Estercobilina Estercobilina
(Heces) (Heces muy pigmentadas)
Glicina + Succinil- CoA Acido -aminolevulnico
Porfobilingeno-
sintetasa Pb2+

Porfobilingeno
Efectos del
plomo Uroporfiringeno III
sobre la
sntesis del Coproporfiringeno III

Hemo
Protoporfirina IX
Ferro-
quelatasa Fe
2+

Pb2+

Hemo
 Cerebro:
Intoxicacin por plomo Adulto: Prdida de la memoria,
cefalea, mareos
Encas: Nios: Encefalopata
Fuentes Ribete Sangre:
gingival Anemia hipocrmica microctica
LABORALES (sulfuro de Punteado basfilo en glbulos rojos
plomo)
Pintura en aerosol Nervios perifricos:
Trabajo en Adulto: Desmielinizacin
fundiciones
Minera extraccin Riones:
de plomo Nefropata tbulointersticial
crnica
Combustin de
bateras Sistema
gastrointestinal:
Dolor abdominal -
NO LABORALES abdomen agudo
Fuentes de agua
Polvo y descamacin
de la pintura Huesos:
Ambiental Nios: Depsitos adiodensos
en epfisis
Contaminacin
Escapes de
automviles
Papel prensa