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Diagnstico de las anemias macrocticas

P. Casassus

Una anemia puede ser macroctica por dos razones: porque es muy regenerativa o porque se debe a
un trastorno de la maduracin de los eritroblastos. El recorrido del razonamiento diagnstico tiene que
pasar, por tanto, por dos niveles. En el primer nivel, el recuento de los reticulocitos permite diferenciar
entre anemia regenerativa y mielodisplasia. Si es elevado, lleva a buscar una posible hemorragia aguda
o una enfermedad hemoltica. En caso contrario, el segundo nivel del diagnstico lleva a la cuestin:
existe una carencia vitamnica? Por lo tanto, se constata que una macrocitosis puede corresponder a
diagnsticos muy opuestos.
2016 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Anemias macrocticas; Anemias megaloblsticas; Enfermedad de Biermer; Vitamina B12 ; Folatos;
Mielodisplasia; Hemlisis; Anemias regenerativas

Plan mieloma o en la enfermedad de Waldenstrm. Puede existir en

ese caso una aglutinacin de los eritrocitos entre s (fenmeno
Introduccin 1 conocido como eritrocitos en pilas de monedas) que aumenta
articialmente el VCM disminuyendo el nmero de eritrocitos:
Definicin 1 as, el contador automtico contar un grupo de dos o tres eri-
Diagnstico diferencial 1 trocitos como uno solo. Este fenmeno es an ms importante
Anemias macrocticas no regenerativas 1 cuando existen aglutininas fras.
Mecanismos 1
Anemias megaloblsticas 2
Anemias no megaloblsticas 4
Anemias macrocticas regenerativas
Mecanismo
4
4
 Anemias macrocticas
Etiologas 4 no regenerativas
Mecanismos
 Introduccin Resena sobre la eritropoyesis normal
El eritrocito procede de una clula multipotencial de la mdula
Una regla formal: ante una macrocitosis (Fig. 1), no hay que (HSC, hematopoietic stem cell), al igual que las dems clulas
sacar conclusiones sin disponer antes del recuento de reticuloci- sanguneas. En caso de anemia, sobre todo en presencia de la
tos. eritropoyetina, se estimula la proliferacin de la clula madre y
se favorece el paso hacia los precursores del eritrocito. Aparece-
rn clulas madre prediferenciadas hacia la estirpe eritroctica,
 Denicin desembocando nalmente en la clula ms inmadura que el cit-
logo puede detectar en esta estirpe, el proeritroblasto (fase de
Una macrocitosis se dene por el aumento del volumen corpus- diferenciacin).
cular medio (VCM) por encima de 95 (o, ms usualmente, 100 En este estadio, se desencadena la fase de maduracin de los
). eritrocitos (eritropoyesis propiamente dicha), y coexisten dos
A este valor, calculado mediante la relacin hematocrito/ fenmenos (Fig. 2).
nmero de eritrocitos, se anade la constatacin del citlogo sobre
la presencia de numerosos eritrocitos de gran tamano en el frotis
sanguneo, a menudo densos, que suelen ser ovalados. Sntesis de la hemoglobina
A medida que se sintetiza la hemoglobina, el citoplasma muy
baslo del eritroblasto (ya que es rico en cido ribonucleico)
 Diagnstico diferencial se va volviendo progresivamente rojo: la croma aumenta y la
concentracin corpuscular de hemoglobina de la clula (CCH)
Es posible a veces observar una falsa macrocitosis en caso se aproxima a la CCH media (CCMH) del eritrocito normal
de hipergammaglobulinemia importante, en particular en el (32-36%).

EMC - Tratado de medicina 1

Volume 20 > n 1 > marzo 2016
http://dx.doi.org/10.1016/S1636-5410(16)76377-X
E 4-0015  Diagnstico de las anemias macrocticas

Figura 1. Diagrama de decisiones. Actuacin

Anemia macroctica (VCM >100 fl) ante una anemia macroctica. VCM: volumen cor-
puscular medio.

Reticulocitosis

S No
Haptoglobinemia Vitamina B12 baja o
baja folatos bajos

S No S No No
Anemias Hemorragias Anemias
Mielodisplasias Hipotiroidismo
hemolticas agudas megaloblsticas

eritrocito ha alcanzado su volumen nal (normalmente cercano a

Hemoblasto VGM Concentracin 90 ). La maduracin se completa a continuacin (nalizacin de
corpuscular la sntesis de hemoglobina, eliminacin del ncleo). En general,
de hemoglobina tienen lugar unas cinco mitosis en 5-6 das.

0 Mecanismo de la macrocitosis
123 Se trata de una anemia central por diseritropoyesis: hay un
desequilibrio entre una sntesis correcta de hemoglobina y mitosis
alteradas y enlentecidas. Cuando se alcanza el umbral del 20%,
5 de concentracin citoplasmtica de hemoglobina (debido al fun-
Mitosis prolongadas
118 cionamiento normal de la sntesis de hemoglobina), las mitosis
habrn sido menos numerosas, de donde se deriva la macroci-
tosis nal. Adems, una proporcin creciente de estas mitosis
10 anormales se abortar, de donde se deriva la disminucin de los
95 reticulocitos y la concentracin de hemoglobina.
Microcitosis

15 Anemias megaloblsticas
Supresin de 85
eritroblastos Caractersticas
Se deben a una carencia de cido flico o de vitamina B12 (indis-
pensable para la reduccin del cido flico), lo que bloquea las
75 posibilidades de sntesis de una de las bases (timina) del cido
Sin reticulocitosis desoxirribonucleico. Las alteraciones afectan a todos los tejidos
Salida STOP 20
de renovacin rpida: la mdula sea es la primera que se afecta,
a la 29 las estirpes blanca y plaquetaria as como la roja.
sangre Desde el punto de vista clnico, a los signos de anemia se aso-
cian:
reticulocito signos digestivos (diarrea, glositis con aspecto liso de la lengua),
lo que traduce la falta de regeneracin de la mucosa digestiva;
signos neurolgicos menos frecuentes (esclerosis combinada
de la mdula) debidos quizs a la alteracin de la mielina
Figura 2. Anemias macrocticas. por acumulacin de metabolitos txicos. Es muy importante
detectarlos porque tienen un gran valor semiolgico para orien-
tar hacia un megaloblastosis y no hacia otro tipo de anemia
macroctica. El signo ms precoz y ms frecuente afecta a la
Actividad mittica sensibilidad profunda: parestesias de las extremidades progresi-
Implica: vamente crecientes. Luego aparecen la inestabilidad a la marcha
ausencia de alteracin cromosmica; y el signo de Romberg y los primeros signos del sndrome pira-
presencia de los factores indispensables en toda mitosis (vita- midal, que empiezan con el signo de Babinski. En las formas de
mina B12 , cido flico). descubrimiento tardo o en caso de recada, pueden instaurarse
A medida que se desarrollan las mitosis, la clula disminuye de dcits ms graves, en ocasiones no reversibles: dcits moto-
volumen (cada clula hija es ms pequena que la clula madre). res, ataxia. Tambin son posibles los trastornos psiquitricos del
Por lo tanto, se pasa de un proeritroblasto de aproximadamente tipo de delirios alucinatorios.
24 m de dimetro a un eritrocito nal de 7 m en promedio. Para- En el mielograma, la mdula es muy rica, sobre todo en eri-
lelamente, el ncleo se retrae, se vuelve picntico, para nalmente troblastos, que son gigantescos, deformes, baslos (es lo que
ser eliminado. Todava quedan algunos residuos de retculo en el se denomina megaloblastos). Pero las dems estirpes celulares
citoplasma de la clula, objetivables mediante un colorante vivo, presentan los mismos trastornos: metamielocitos gigantes, mega-
que denen al reticulocito: ste resulta visible durante 3-4 das, cariocitos distrcos.
con un promedio de 1 da en la sangre. En el frotis sanguneo, se observa la presencia de polimorfo-
Es importante entender que estos dos fenmenos se encuentran nucleares polisegmentados (con cinco o seis lbulos) (lo que se
estrechamente relacionados, ya que, cuando la CCH alcanza un traduce en la desviacin a la derecha de la curva de Arneth, que
umbral de alrededor del 20% en el citoplasma del eritroblasto, muestra la distribucin de los polimorfonucleares en funcin de
un retrocontrol interrumpe denitivamente las mitosis. As, el su nmero de lbulos). Este signo es patognomnico.

2 EMC - Tratado de medicina

 Diagnstico de las anemias macrocticas  E 4-0015

Cuadro 1. Cuadro 2.
Causas de las anemias megaloblsticas. Exmenes complementarios en la anemia de Biermer.
Causas de carencia de vitamina B12 Causas de carencia de cido Exmenes Resultados Inters
flico
Anlisis del frotis Macrocitos Constantes,
Nino Nino sanguneo inespeccos
Enfermedad de Imerslund (dcit Dcit de aporte (nutricin Polimorfonucleares Especcos de las
congnito de vitamina B12 ) lctea prolongada) hipersegmentados megaloblastosis+++
Adulto Adulto (con el mismo valor
Dcit de secrecin del factor Dcit de aporte (pacientes de semitico que los
intrnseco gstrico edad avanzada, trasplantados) megaloblastos
- Enfermedad de Biermer+++ (atroa Dcits de absorcin medulares)
gstrica de origen autoinmunitario, -enfermedad celaca Mielograma Mdula rica con Especcos d de las
con autoanticuerpos antifactor - espre numerosos megaloblastosis +++
intrnseco) - lesiones por radiacin del megaloblastos (puede faltar si la
- gastrectoma (de 15 a 20 anos de intestino delgado Mdula rica con anemia es
antigedad) - linfomas del intestino metamielocitos decapitada por un
- atroa gstrica delgado gigantes tratamiento
Defecto de absorcin por lesin del Exceso de utilizacin intempestivo)
leon terminal - embarazos, lactancia
Concentraciones sricas Hundidos Indispensable
- enfermedad de Crohn - hiperactividad medular
de vitamina B12
- tuberculosis, linfoma del intestino (anemias crnicas,
delgado especialmente hemolticas Fibroendoscopia Atroa de la mucosa Anomala constante
- exresis quirrgica, hiperanidad autoinmunitarias o gstrica del fundus e irreversible
factor-intrnseco-B12 drepanocitosis, prpura (macroscpica e til, sin ser
Causas rarsimas (apenas se observan) trombocitopnica histolgica) indispensable para
- infeccin por botriocfalo (lagos inmunitaria) el diagnstico si se
escandinavos) - tumores voluminosos encuentran los
- asas ciegas (pululacin microbiana) (sarcomas, etc.) dems resultados
Frmacos (Cuadro 3) Prueba de Schilling Muestra la escasa til, en teora
eliminacin urinaria especca. En la
de una dosis de B12 prctica:
marcada absorbida exploracin

Atencin
por va oral tras compleja;
inyeccin demasiados falsos
intramuscular previa negativos y falsos
de una dosis fra positivos
Una macrocitosis es un signo casi constante de alco- (que demuestra el actualmente
holismo crnico: la asociacin con anemia debe llevar a dcit de absorcin) abandonada
pensar en una complicacin. Correccin tras
Ante una macrocitosis, hay que empezar por contar los absorcin
reticulocitos. concomitante de
factor intrnseco
La aparicin de polimorfonucleares polisegmentados es
Anticuerpos Positivos (a menudo) Inespeccos
patognomnica de la anemia megaloblstica.
antiestmago
Antes de una anemia macroctica en un anciano: pensar
Anticuerpos antifactor Positivos Especcos
primero en una carencia de folatos por desnutricin o en
intrnseco
una anemia de Biermer, ya que son causas frecuentes y
curables.
dad del anciano. Se considera que se presenta preferentemente en
las mujeres, ms a menudo en latitudes septentrionales, lo que
se relaciona con la mayor frecuencia de trastornos autoinmuni-
Etiologas (Cuadro 1)
tarios en las mujeres y en estas zonas. Sin embargo, no se limita
Por carencia de vitamina B12 a este terreno, sino que tambin se observa en personas de color,
Solamente puede tratarse de carencias de absorcin. Las reser- en las que, por otra parte, se presenta a edades ms tempranas
vas hepticas de vitamina B12 son sucientes para una autonoma (adulto joven). El Cuadro 2 desarrolla los exmenes tiles para el
de 5-10 anos: no existe por tanto una carencia pura de aporte de diagnstico y sus indicaciones.
vitamina B12 . Por supuesto, en los pases donde la hambruna per- Otras causas gstricas tendrn la misma consecuencia: atro-
siste, una carencia de este tipo es an posible, pero combinada con a gstrica idioptica y, por supuesto, una gastrectoma total (la
muchas otras, empezando por la carencia de cido flico, mucho carencia de vitamina B12 por lo general se instaura en una dcada
ms precoz. si no se prev sistemticamente un tratamiento de sustitucin).
La causa ms frecuente es la enfermedad de Biermer. Forma Un tipo de mala absorcin, descrito primero en los pases escan-
parte de las enfermedades autoinmunitarias y se asocia tambin dinavos, parece reconocerse actualmente como bastante frecuente
a algunas de ellas (tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Base- en ancianos: un exceso de anidad de la vitamina B12 por el fac-
dow, hemlisis autoinmunitaria). El mecanismo autoinmunitario tor intrnseco, que lleva a una disminucin de la liberacin de la
da lugar a la atroa del fundus. Ello causa la disminucin de la vitamina a nivel del leon terminal. En este caso, la vitamina en
secrecin de cido clorhdrico gstrico (lo que puede contribuir a grandes dosis por va oral parece tan ecaz como la administracin
un mayor riesgo de desarrollo de cncer gstrico en este sustrato), parenteral. Otras causas de malabsorcin son menos frecuentes:
sobre todo por el colapso de la secrecin de factor intrnseco, indis- la pululacin bacteriana de las asas ciegas en determinadas inter-
pensable para la absorcin ileal de la vitamina B12 . Es frecuente venciones quirrgicas (con hiperconsumo de vitamina B12 por las
la presencia de anticuerpos antifactor intrnseco (tanto en el jugo bacterias) se ha vuelto excepcional, as como el secuestro de la
gstrico como en la sangre). Todas estas etapas requieren tiempo, vitamina por un parsito, el botriocfalo de los lagos del norte
y las reservas hepticas son sucientes para que la anemia mega- de Europa. Las enfermedades del leon terminal (enfermedad de
loblstica no se ponga de maniesto hasta despus de muchos Crohn, tuberculosis, reseccin) se encuentran slo excepcional-
anos: la enfermedad de Biermer es pues a menudo una enferme- mente involucradas hoy en da.

EMC - Tratado de medicina 3

E 4-0015  Diagnstico de las anemias macrocticas
Cuadro 3.
Anemias macrocticas de origen farmacolgico.
Pancitopenias por megaloblastosis:
- dicultan la absorcin de vitamina B12 (tratamientos a largo plazo con
colchicina, biguanidas, neomicina): infrecuente
- dicultan la absorcin de los folato (hidantonas, fenobarbital,
estroprogestgenos, isoniazida): infrecuente
- dicultan la utilizacin de los folato (metformina, nitrofurantona):
infrecuente
- bloquean la dihidrofolato reductasa (metotrexato, trimetoprim,
pirimetamina, triamtereno): frecuente
El aporte de cido folnico no altera la accin de las ltimas tres
sustancias
En los ninos, se observa una causa congnita: la enfermedad
de Imerslund, que afecta al nino pequeno y concierne a un d-
cit de receptores del factor intrnseco; tambin se asocia protei-
nuria.
Adems, algunos frmacos pueden dicultar la absor-
cin de la vitamina B12 (colchicina, biguanidas, neomicina)
(Cuadro 3).
El tratamiento es siempre el mismo: vitamina B12 intramus-
cular de por vida. Comporta una primera fase de regeneracin
de las reservas, en la que suelen prescribirse 100 g de ciano-
cobalamina al da durante un perodo de 10-15 das, y luego
una fase de mantenimiento de las reservas, en la que una
inyeccin mensual de 1.000 g resulta suciente. La dicultad
consiste en hacer entender al paciente curado que debe reci-
bir este tratamiento de por vida, ya que su interrupcin no
slo causa una recada ineluctable (en pocos meses o anos),
sino que puede acompanarse del agravamiento de las manifes-
taciones neurolgicas, siempre con el riesgo de secuelas irrever-
sibles.
Por carencia de cido flico
La carencia de aporte es frecuente debido a que las reservas
son bajas, proporcionando solamente una autonoma de 4 meses
en ausencia de una alimentacin rica en frutas o verduras verdes
frescas: es una causa frecuente en ancianos.
Del mismo modo, todo aumento de las necesidades provoca
rpidamente una carencia: ello es bien sabido durante el emba-
razo, pero tambin se observa en todas las circunstancias en las
que la mdula sea trabaja exageradamente (mdulas hiperrege-
nerativas crnicas de las anemias hemolticas crnicas como la
drepanocitosis, microesferocitosis hereditaria, anemia hemoltica
autoinmunitaria crnica y tambin en las prpuras trombocito-
pnicas inmunitarias).
Tambin existen carencias por malabsorcin intestinal: es sobre
todo el caso de la enfermedad celaca.
Por ltimo, el cido flico es el objetivo de determinados fr-
macos: el metotrexato, que a veces se utiliza en dosis muy altas
en oncologa, requiere que se administre al paciente cido fol-
nico, iniciado 12-24 horas despus, durante 3 das, so pena de que
se produzca megaloblastosis y lceras digestivas dramticas. Tam-
bin se utiliza a dosis ms bajas (pero durante perodos largos) en
reumatologa para el tratamiento de la artritis reumatoide, lo que
justica una recarga oral peridica de cido folnico. Del mismo
modo, el trimetoprim bloquea el metabolismo del cido flico de
las bacterias y debe acompanarse de recargas peridicas de cido
flico.
El Cuadro 3 presenta las principales causas. El tratamiento con-
siste en la recarga de cido flico por va oral.
Anemias no megaloblsticas
Caractersticas
Las concentraciones de folatos y de vitamina B12 son norma-
les. Los megaloblastos son infrecuentes o estn ausentes. No se
observan polimorfonucleares polisegmentados.
Se trata pues de anemias refractarias a las vitaminas.
4 EMC - Tratado de medicina
Etiologas
Alcoholismo
Casi siempre existe macrocitosis crnica (a menudo sin anemia
clara), por diseritropoyesis directamente causada por el alcohol.
En caso de intoxicacin aguda, se puede observar anemia por
bloqueo agudo de la eritropoyesis, con neutropenia y tromboci-
topenia a veces de carcter mayor, que remiten en un perodo de
2-5 das con el cese de la intoxicacin.
Hipotiroidismo
El hipotiroidismo por enlentecimiento de las mitosis se puede
tratar con opoterapia.
Mielodisplasias o anemias refractarias
Son enfermedades crnicas de la mdula sea con afectacin
de la clula madre hematopoytica. El diagnstico se establece
a partir del mielograma, que encuentra signos de displasia en
una o ms estirpes mieloides. Por lo tanto, la anemia puede
acompanarse de otras citopenias (neutropenia, trombocitope-
nia).
El pronstico depende del nmero de citopenias, del por-
centaje de blastos en la mdula sea y de las anomalas del
cariotipo medular. El tratamiento puede ir desde un tratamiento
de estimulacin de la mdula sea mediante inyeccin de eritro-
poyetina recombinante con o sin factor estimulador de colonias
de granulocitos (G-CSF) hasta tratamientos hipometilantes por
va subcutnea como la 5-azacitidina o la quimioterapia anti-
leucmica y el injerto de clulas madre hematopoyticas. Las
indicaciones dependen de factores de pronstico, la edad del
paciente y la puntuacin pronstica. Las transfusiones globula-
res son tiles en pacientes que no responden, y debe tratarse la
frecuente hemocromatosis secundaria a partir de la elevacin de
las concentraciones de ferritina por encima de 1.000-1.500 ng/ml
(tratamientos quelantes del hierro). Las mielodisplasias pueden
aparecer de entrada o seguir a una agresin de la mdula sea por
la quimioterapia (alquilantes) o la radioterapia administradas en el
contexto del tratamiento de otros tipos de cncer (mielodisplasias
secundarias).
Algunos frmacos
Antimitticos (como la hidroxiurea) y antirretrovirales pueden
provocar importantes macrocitosis sin megaloblastosis.
 Anemias macrocticas
regenerativas
Mecanismo
En este mbito, la anemia es perifrica y la mdula, normal,
reacciona para repararla bajo la estimulacin de la eritropoye-
tina.
sta tiene dos efectos:
estimula la proliferacin de las clulas madre y favorece su
orientacin hacia la estirpe eritroctica: aumenta el nmero de
eritroblastos y, por tanto, en ltima instancia, de reticulocitos.
Ahora bien, durante su vida en la sangre, el eritrocito pierde
regularmente una parte de su supercie membranosa, lo que
tiende a disminuir progresivamente su volumen. As, un reti-
culocito es ms grande que un glbulo viejo. El aumento
de los reticulocitos aumenta pues el porcentaje de grandes
eritrocitos y, en consecuencia, el VCM;
acelera la sntesis de hemoglobina y, por lo tanto, todo el pro-
ceso de la eritropoyesis. De este modo, a partir de la Figura 2,
se observa que como el nmero de mitosis previas a la salida de
los eritrocitos es menor, existir una produccin de eritrocitos
ms grandes.
Etiologas
Solamente puede tratarse de una hemorragia aguda o de una
hemlisis (cf los epgrafes correspondientes).
 Diagnstico de las anemias macrocticas  E 4-0015

Atencin
Errores que deben evitarse
La anemia de Biermer no es una anemia, sino una
pancitopenia megaloblstica.
En caso de duda, si se sospecha una anemia megalobls-
tica, antes de obtener el resultado de las determinaciones
de vitaminas, prescribir inicialmente vitamina B12 y no
cido flico, ya que ste podra descompensar una afecta-
cin neurolgica biermeriana.
Transfundir a un paciente (muy) anmico antes de haber
comprendido el mecanismo de la anemia y de haber veri-
cado que no poda curarse con una terapia vitamnica.
Para saber ms
Casassus P. Anmies macrocytaires de ladulte. Rev Prat 1995;45:1016.
Casassus P, Le Roux G. Dcision en hmatologie. Paris: Vigot; 1990.
411 p.
Dreyfus B. Hmatologie. Paris: Flammarion Mdecine-Sciences; 1984.
Najman A, Verdy E, Potron G, Isnard F. Hmatologie. Paris: Ellipses;
1994.
Zittoun R, Cooper BA. Folates et cobalamines. Paris: Doin; 1987.
Zittoun R, Samama M, Marie JP. Manuel dhmatologie. Paris: Doin; 1992.
Casassus P. Lecture de lhmogramme (50 NFS commentes). Paris:
Maloine; 2014.
Casassus P, Gay B. Les anmies carentielles. In: CNGE-APNET, Global
Mdia Sant eds. Thrapeutique en mdecine gnrale, Paris, 2013.
Casassus P. Anmies pernicieuses, Anmies de Biermer et vitamine B12: B
twelve orale or not? Mdecine 2006;2:10810.
Polycopi national du collge des enseignants. www.fascicules.fr/
polycopies-hematologie-7.html.

P. Casassus, Professeur de thrapeutique (philippe.casassus@wanadoo.fr).

Service dhmatologie clinique au centre hospitalier universitaire de Bobigny, hpital Avicenne, 125, route de Stalingrad, 93009 Bobigny cedex, France.

Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo: Casassus P. Diagnstico de las anemias macrocticas. EMC - Tratado de medicina
2016;20(1):1-5 [Artculo E 4-0015].

Disponibles en www.em-consulte.com/es
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complementarias Animaciones legales al paciente complementarias evaluacin clinico

EMC - Tratado de medicina 5