UNIVERSIDAD MICHOACANA DE SAN

NICOLAS DE HIDALGO

VIRUS EBOLA

Tutor: Q.F.B. Jorge Octavio vila Ramrez

Integrantes:
Eduardo Ramos Salgado
Javier Franco Zavala
Sal Ignacio Barragn Nez
Urani Stephany Mendoza Caldern
Semestre: 08
Seccin: 02

Morelia Michoacn
 EBOLA

QU SABEMOS SOBRE EL VIRUS EBOLA?

El virus responsable del bola, enfermedad antes conocida como fiebre hemorrgica del
bola, fue detectado por primera vez en 1976 por Peter Piot, en dos brotes simultneos que
tuvieron lugar en Sudn y Repblica Democrtica del Congo, encontrndose en esta ltima
el ro bola que le da nombre. Este filovirus generalmente afecta a los monos, simios,
gorilas entre otros animales y a los seres humanos. Este virus puede llegar a alcanzar una
tasa de mortalidad del 90% como ya se mencion anteriormente este virus es capaz de
transmitirse a los seres humanos por animales salvajes donde sus huspedes naturales son
los murcilagos frugvoros de la familia Pteropodidae, pudiendo propagarse despus
persona a persona. Actualmente No existe un tratamiento especfico aprobado, ni vacuna
con licencia disponible para el uso en seres humanos o animales

Debemos mencionar que el virus Ebola comprende 5 cepas de especies:

 Ebola-Zaire: tiene la mayor tasa de mortalidad, encontrada en la repblica
democrtica del Congo
Ebola-Sudan: donde su transmisor original an se desconoce
Ebola-Costa de Marfil: descubierto entre los chimpancs
Ebola-Reston: fue aislado en los monos Cynomolgus provenientes de las Filipinas.
De acuerdo con los datos disponibles, este virus llamado bola Reston, es incapaz
de infectar humanos, pero en los macacos es letal.
Ebola bundibugyo: identificado en Uganda en el ao 2008

TRANSMISIN DEL EBOLA

Los cientficos creen que el primer paciente se infecta a travs del contacto con un animal
infectado, como murcilagos frugvoros o un primate lo que se denomina un evento de
derrame. El contagio puede ocurrir en personas que manejan primates infectados, vivos o
muertos, por ejemplo los monos Cercopithecus que se venden en los mercados de carne de
caza en la Repblica Democrtica del Congo. En las zonas donde los murcilagos de la
fruta son particularmente abundantes, como en Abiyn, este animal es una fuente grave de
la infeccin.

El virus Ebola se introduce a la poblacin humana a travs del contacto con un animal
husped infectado vivo o muerto (monos, murcilagos, antlopes) y se disemina de
persona a persona a travs del contacto directo con fluidos corporales sangre, semen,
excreciones, saliva de una persona infectada, orina, sudor, leche materna, entre otros son la
principal va de transmisin humana, ya sea de una persona que tiene la enfermedad del
virus Ebola o muri a causa de esta. Tambin puede haber transmisin por el contacto con
equipo mdico contaminado (agujas). Debemos de tomar en cuenta que el virus bola no se
transmite por el agua ni por el aire segn la OMS. El periodo de incubacin (intervalo
desde la infeccin hasta la aparicin de los sntomas) oscila entre 2 y 21 das. Las personas
no son contagiosas hasta que aparecen los sntomas.

Estructura del virus del bola.

Son virus pleomrficos (de morfologa variable),
cuyos viriones suelen presentar formas filamentosas
(de ah su catalogacin como filovirus), Las
partculas filamentosas pueden ser rectas, curvadas,
coleadas, o encontrarse en formas configurativas de
6 o de U. Generalmente los viriones de bola
son tubulares de 80 nm de dimetro y 800 nm de
largo. En el centro de la partcula est la
nucleocpside viral que consiste en el genoma de
ARN de cadena simple helicoidal envuelto sobre el
NP, VP35, VP30 y las protenas L. Entre la
envoltura y la cpside estn las protenas virales
VP40 y VP24. Esta estructura a continuacin est
rodeada por una envoltura viral externa derivada de
la membrana de la clula husped que est tapizada
con glicoprotena viral de 10 nm de largo (espigas).

Gen Glicoprotenas (GP1 y GP2):

Codifica la protena precursora GP, la cual
Se expresa normalmente en forma soluble
sGP, El producto de la transcripcin del
gen GP es, en realidad, ligeramente ms
largo que la protena sGP funcional, que
resulta de la escisin por una furina de la
pre-sGP producida, liberando una pequea
protena no estructural y fuertemente O-glicosilada llamada -pptido (funcin
desconocida pero se dice que suele ser una viroporina). Sin embargo el gen GP del
gnero Ebolavirus contiene siete residuos de adenina consecutivos que forman una
estructura de horquilla, o tallo-bucle, al nivel de la cual la polimerasa viral patina o
"tartamudea" (se conoce como tartamudeo de la polimerasa). La GP propiamente
dicha, es, pues, diferente de la sGP y de esta se desprende una protena ms larga
formando dos subunidades: GP1 Y GP2 donde este heterodmero se ensambla a la
superficie de la membrana lipdica de los viriones y permite la penetracin en las
 clulas husped para infectar. Por tanto las glicoprotenas participan tanto en la
unin como en la internalizacin del virus en clulas sanas.
Gen VP24: Codifica una protena asociada a membrana y parece contener la clave
de la letalidad de este virus, al ser la responsable de evitar la respuesta defensiva del
sistema inmune. La protena VP24 sera responsable de bloquear vas de
sealizacin intracelulares responsables de la activacin inmune en presencia de
invasin vrica a travs de la produccin de unas molculas denominadas
interferones.
Gen VP40: Codifica la denominada protena de la matriz y es el gen ms expresado
de los dems genes del Ebolavirus. Esta protena controla por un lado el ensamblaje
del resto de componentes del virin, formando una especie de matriz o capa
protectora. Esta protena tambin controla la salida de partculas virales de la clula
infectada, ya que es capaz de penetrar especficamente dentro de la membrana
plasmtica.
Gen Nucleoprotena (NP): genera una cpsula protectora para RNA genmico, que
adems permite empaquetarlo y disminuir su tamao. Componente esencial de la
nucleocpside. Participa en la transcripcin y ensamblaje del virus.
Gen VP30: Codifica el factor de transcripcin VP30, y es esencial para reiniciar el
proceso de replicacin del material gentico y conseguir as millones de copias a
partir del ARN de una sola partcula viral. Si esta estuviera ausente la replicacin no
seguira su curso.
Gen VP35: Contiene la informacin para la protena del mismo nombre, facilita el
proceso de replicacin del material gentico viral. que junto con la ARN polimerasa
forman la maquinaria que facilita la multiplicacin del nmero de copias del ARN
genmico, es decir, su replicacin. Desregulador del sistema inmune lo que asegura
la permanencia del virin.
Gen Polimerasa L: Es una de las protenas ms importantes del virus al codificar la
ARN polimerasa, es decir, la protena responsable de la sntesis y replicacin del
ARN viral.

Proceso infeccioso del bola

Cuando bola ataca, este ataca directamente el sistema inmunolgico. El virus infecta a las
clulas locales de inmediato, preferentemente infecta clulas dendrticas (cerebro del
sistema inmunolgico) y posteriormente a los monocitos y macrfagos Si este tipo de
clulas no estn disponibles el virus infectara a las clulas endoteliales o clulas
fibroblasticas en el sitio de infeccin. Este virus es incapaz de infectar otro tipo de clulas
como son las NK, clulas T o B. puesto que son innatamente inmunes al virus del bola.
 Clula dendrtica Clulas fibroblasticas

Monocito

Clula endotelial
Macrfago

REPLICACIN CITOPLSMICA

1. El primer paso es el anclaje a la membrana celular, que se

produce a travs de las interacciones del dominio tipo mucina
de GP1 con los receptores de la superficie celular, muchos
estudios han demostrado que lectinas de tipo C (protenas que
se unen a los carbohidratos de manera calcio dependientes)
como DC-SIGN o L-SIGN, favorecen las interacciones con
dicho dominio. Refirindonos al mecanismo de entrada este no
est completamente dilucidado pero existen dos vas
consideradas en el modo de acceso del agente infeccioso al
interior de la clula: endocitosis mediada por receptor (dirigida por Clatrina) y
macropinocitosis.

Endocitosis mediada por receptor (dirigida por Clatrina)

La Clatrina es una protena citoslica cuya funcin principal es recubrir vesculas durante el
transporte de material extracelular al interior de la clula o a partir de la cara trans del
aparato de Golgi o dictiosoma para formar vesculas de secrecin. Para ello, las unidades de
Clatrina se unen entre s en la zona interna de la membrana celular, generando una
invaginacin de la misma. Una vez el virus del bola se une a sus receptores de superficie,
se genera una vescula que lo envuelve e introduce en la clula husped, a este fenmeno se
le conoce como endocitosis mediada por receptor.

Macropinocitosis

La macropinocitosis se caracteriza por ser un proceso de endocitosis inducible y transitorio

asociado con la formacin de grandes extensiones de la membrana plasmtica (ruffling),
aqu se presenta un pliegue planos tipo lamelipodio (ruffles planos) que conduce a la
internalizacin de fluidos o partculas en vesculas citoplasmticas denominadas
macropinosomas. Como consecuencia de esta estimulacin, se activan receptores celulares
del tipo tirosina quinasa cuya cascada de sealizacin provoca cambios en el citoesqueleto

2. Receptor
celular
como
TIM-1 ha demostrado ser un receptor o cofactor para virus Ebola entrada. TIM-1 se
une a las glicoprotenas del virus del bola (GP) y media la entrada celular del
virus Ebola desencadenando el programa de macropinocitosis
3. El virin entra en la clula por macropinocitosis. En algunas clulas de cultivo, GP
glicoprotena puede ser procesada por el anfitrin catepsina L y catepsina B en 19
kDa GP1. Tras la endocitosis las catepsinas del lisosoma secundario (catepsina
L y catepsina B, son cistenas proteasas que participan en la degradacin
protenica) activan a la glicoprotena. Esta proteasa corta las subunidades 19
kDa GP1 en las posiciones 201 y 222 que son residuos localizados entre el dominio
de unin al receptor (RBD) y la envuelta de glicanos. Estas rupturas eliminan el
dominio tipo mucina y exponen al receptor el RBD.
4. GP1 interacta con el anfitrin NPC1 (el cual acta como un receptor de entrada
endosomal) a finales de macropinosoma y promueve la fusin de la membrana del
virus con la membrana de la vescula. La nucleocpside de la partcula viral se
libera en el citoplasma. (es donde va el material gentico pero envuelto en la
cpside)
5. El virus bola porta su propia RNA polimerasa dependiente de RNA, la cual es
necesaria para iniciar los procesos de transcripcin y replicacin de su genoma
RNAss (-). No es necesaria la perdida completa de la nucleocpside para la sntesis
de los diferentes mRNA, pues la polimerasa puede copiar el genoma aun cuando
este est en la nucleocpside (esto representa una ventaja porque as el material
gentico est protegido contra la accin de ribonucleasas, la cual es una enzima que
cataliza la hidrolisis de RNA en componentes ms pequeos).
6. TRANSCRIPCIN. La ARN polimerasa L del virus del bola se une a un nico
promotor localizado en el extremo 5' del
genoma viral. La expresin gnica
procede secuencialmente, con el aumento
de la probabilidad de interrumpirse a
medida que la polimerasa se mueve a lo
largo de la cadena de ARN genmico al
transcribir. El primer gen a partir del
promotor se expresa de este modo.

El orden de los genes en el genoma viral

proporciona una manera simple pero
eficaz de regular su transcripcin:
la nucleoprotena NP, codificada por el
primer gen, se produce en cantidades
mayores que la polimerasa L, codificada por el ltimo gen. La concentracin de esta
nucleoprotena en el citosol del hospedador determina el momento de la
transcripcin de la polimerasa L (produccin de ARN mensajero a partir del ARN
genmico) a la replicacin viral (produccin de antigenomas de ARN de polaridad
positiva por replicacin integral de un ARN genmico original completo).
 Resultados de transcripcin en la sntesis de siete ARNm monocistronicos que se
tapan y se polyadenilan (es decir la adicin de una cola poli (a) formada de
mltiples adenosin monofosfatos. La transcripcin depende del activador de la
transcripcin VP30.
(1) iniciacin de la transcripcin: se propone que la polimerasa que consiste en L
y VP35 se une inicialmente a un solo sitio promotor dentro de la regin lder e inicia
la transcripcin en el sitio de inicio de la transcripcin del primer gen, la NP gen. En
ausencia de VP30, esta estructura de ARN obstaculiza el movimiento de la
polimerasa a lo largo de la plantilla de ARN y, en consecuencia, el complejo de
transcripcin se detiene.
(2) Transcripcin antiterminacin: el bloque de la transcripcin causada por la
estructura secundaria del ARN es abordado por la VP30 por un mecanismo que es
an desconocido. Se puede especular que VP30 resuelve la estructura del ARN.
(3) Elongacin y reinicio de la transcripcin: elongacin de la transcripcin y de
reiniciacin en los siguientes genes se lleva a cabo independientemente de VP30,
aunque cada seal de inicio de la transcripcin est implicada en la formacin de
una estructura de ARN tallo-bucle.
7. Traduccin: a medida que avanza la transcripcin se va produciendo la traduccin
de los mRNA en los ribosomas de la clula husped para sintetizar todas las
protenas virales a un tiempo. Las protenas transmembrana son sintetizadas en los
ribosomas que se encuentran adyacentes al retculo endoplasmico. Mientras se
traducen se van insertando en este orgnulo, donde son glicosiladas y desde donde
se transportan al aparato de Golgi, en el que
se dan modificaciones sustanciales en las
cadenas de carbohidratos. Posteriormente
se dirigen a las vesculas secretoras hacia la
membrana plasmtica En pocas palabras los
mRNA monocistronicos se traducen en los
ribosomas en sus protenas estructurales y
una pequea glicoprotena soluble de
secrecin. La glicoprotena estructural
EboGP se glucosila postraduccionalmente
en el retculo endoplasmico rugoso y en el
aparato de Golgi, desde donde se moviliza a
la membrana plasmtica.
8. Para copiar el genoma se requiere como molde una molcula de RNAss (+) (RNA
DE HEBRA SIMPLE) por tanto la Replicacin es el proceso mediante el cual se
sintetizan nuevas copias del cido nucleico, llevada a cabo por la RNA polimerasa
dependiente de RNA. A medida que se van sintetizando las RNAss (+) se protegen
de ribonucleasas por parte de las protenas de la nucleocpside. Estas RNA (+) se
copian en su totalidad en cadenas de sentido negativo que tambin interactan con
 las mismas. Las cadenas negativas pueden ser utilizadas para: ser usadas como
moldes para la sntesis de ms cadenas completas de sentido positivo, como
plantillas para la sntesis de mRNA o ser encapsuladas en los
viriones. Presumiblemente comienza cuando la suficientemente nucleoprotena.
9. El nucleocpside interacta con la protena de la matriz, y las yemas a travs del
anfitrin ESCRT (complejos de clasificacin endosomica necesarios para el
transporte) complejos de la membrana plasmtica, por tanto se dice que la ltima
etapa es cuando se forma la partcula viral mediante la adquisicin de una envuelta
lipdica en un proceso de gemacin. Donde VP40 es la protena principal de la
matriz del virus y la que provoca su gemacin atraves de la membrana plasmtica.
Evasin del sistema inmune

Una de las razones por las que el bola es letal se debe a que posee numerosas maneras de
interferir o evitar nuestro sistema inmune. Cuando el bola ataca directamente ataca al
sistema inmunolgico donde las principales clulas diana del bola son los macrfagos y
las clulas dendrticas. Debido a que estas clulas son las iniciadoras del proceso de
inflamacin, su infeccin permite a este virus evadir el sistema inmune. Adems, los
macrfagos infectados comienzan a liberar citoquinas proinflamatorias que destruyen el
endotelio vascular al aumentar su permeabilidad, al tiempo que activa la coagulacin, lo
cual provoca, a su vez, que los vasos sanguneos del husped se llenen de cogulos que
reducen el suministro de sangre a los rganos, dandolos gravemente. . Los macrfagos
infectados tambin liberan xido ntrico, que participa en las comunicaciones intercelulares
pero que a altas concentraciones afecta a la actividad de las mitocondrias, conduciendo a la
apoptosis de las clulas asesinas del sistema inmune, tambin conocidas como natural
killers (NK).

Tambin se lleva a cabo la liberacin del factor tisular (que es una lipoprotena sintetizada
en el endotelio de los vasos sanguneos de todos los tejidos). El factor tisular se encuentra
normalmente "secuestrado" en el interior de las clulas endoteliales y es secretado en
respuesta a una lesin, o bajo el efecto de algunas citoquinas. Se produce tambin una
infeccin en el hgado y la glndula adrenal afectando la sntesis de factores de coagulacin
y enzimas esteroides. Se observ que los defectos de la coagulacin presentes en la EVE
parecen estar inducidos indirectamente a travs de la respuesta inflamatoria del husped.
Los macrfagos infectados por el virus sintetizan factor tisular (FT) y de esta forma se
activa la va extrnseca de coagulacin (conocida como la va del factor tisular). Las
citoquinas proinflamatorias tambin inducen la produccin macrofgica de FT.

Los linfocitos no se infectan, pero sufren apoptosis inducida por mediadores inflamatorios
y/o la perdida de las seales de apoyo a partir de clulas dendrticas, por lo que hay una
prdida masiva de linfocitos, por tanto cuando se infecta la clula dendrtica esta por
obviedad no madura, por lo que no son capaces de presentar antgenos a los linfocitos, y
esto puede explicar por qu los pacientes que fallecen no presentan anticuerpos contra el
virus.
VP35: adems de conectar la polimerasa con la nucleoprotena es capaz de inhibir al
interfern de muchas maneras, los cuales son las principales citoquinas que utiliza el
sistema inmunolgico para combatir la infeccin del virus. Esta protena bloquea la
fosforilacin inducida por el virus y la consecuente activacin del factor regulador del
interfern (IRF3); un factor de la transcripcin crtico para la induccin de la sntesis de
interfern alfa y beta. Por tanto podemos decir que esta protena es inhibidora de la
produccin de interfern en el husped.

VP24: inhibe la sealizacin del interfern. Para

que el mensaje entre al ncleo de la clula es
necesaria la presencia de un transportador: una
protena llamada KPNA, la cual se une a STAT1
para permitir su acceso al ncleo y activar la
expresin de los genes necesarios para la
respuesta antiviral. Sin embargo, cuando el bola
infecta a las clulas dendrticas, la protena viral
VP24 se une al transportador KPNA en el mismo
lugar donde lo hara STAT1, compitiendo con ella.
As pues, VP24 ingresa al ncleo de la clula y
detiene la respuesta inmune, promoviendo en su
lugar la replicacin viral evitando as la
proteccin por interfern.
Sntomas

Los primeros sntomas del bola aparecen por lo general despus de un perodo de
incubacin de dos das a tres semanas. Estos sntomas no son especficos sino que
recuerdan a la gripe: fiebre repentina, fatiga, mialgia, artralgia, dolor de cabeza, diarrea,
vmitos y dolores abdominales repentinos.

Otros sntomas iniciales pueden acompaar a veces a este cuadro: conjuntivitis, dolor de
garganta, sarpullido, insuficiencia renal e insuficiencia hepatocelular, posiblemente al
comienzo de la enfermedad; y posteriormente shock, edema cerebral, coagulopata e
infeccin bacteriana secundaria. En este punto, las hemorragias internas y externas ya se
pueden observar en algunos pacientes.

Los sntomas hemorrgicos generalmente aparecen entre cuatro y cinco das despus de la
infeccin, incluyendo faringitis, lceras bucales y labiales, conjuntivitis hemorrgicas, y
expulsin de sangre por la boca, la nariz, el ano y la orina, as como sangrados vaginales.
Tambin puede haber daos en el hgado En la fase terminal del bola, por lo general hay
normotermia (ausencia de fiebre), confusin, anuria, estado de shock, taquipnea, artralgia y
afectacin ocular. La coagulopata se acompaa a menudo por insuficiencia renal, lesiones
hepticas, daos al sistema nervioso central y un shock terminal con fallo mltiple de
rganos que conduce a la muerte.

BIBLIOGRAFIA

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