FOSFORILACIN OXIDATIVA

La transferencia de electrones en la cadena de transporte de electrones es

energticamente favorable porque el NADH es un poderoso donador de electrones y el oxgeno
molecular es un potente aceptor de electrones. De hecho el flujo neto de electrones desde el
NADH hasta el oxgeno resulta en la sntesis de ATP. La fosforilacin oxidativa consiste en una
serie de eventos qumicos que llevan a la sntesis de ATP:

ADP + Pi sntesis del ATP

Fosforilacin del ADP

El evento vital se lleva a cabo en la membrana plasmtica bacteriana, en la membrana

interna mitocondrial y en los tilacoides de los cloroplastos. En la dcada de los 30s Belitzer y
Tsivakoba encontraron que el proceso de la fosforilacin de ADP en los tejidos animales estaba
asociado a la respiracin o consumo de O2. Ms adelante se describi que la respiracin se
lleva a cabo en las mitocondrias. H. Krebs encontr el ciclo de los cidos tricarboxlicos en el
cual el piruvato se transforma en Acetil CoA que a su vez interviene en la reduccin de NAD + y
en la posterior generacin del succinato. Como ha sucedido muchas veces a los largo de la
historia de la investigacin cientfica, dos investigadores reportaron simultneamente un evento
bioqumico. En 1937, Kalkar en Dinamarca y Belitzer en la antigua URSS, encontraron una
correlacin muy interesante entre la desaparicin del Pi y la respiracin. Estudiaron el efecto de
la adicin de Pi (fosfato inorgnico) a homogeneizados de tejidos de mamferos; el experimento
lo realizaron en presencia y ausencia de O2 o en presencia de cianuro. Reportaron que a
medida que se consuma el O 2 el Pi desapareca del medio de reaccin y que cuando
agregaban un inhibidor del consumo de O2 y cianuro en este caso, el proceso no se llevaba a
cabo. Posteriormente se verific que la sntesis de ATP es una reaccin endergnica, en la cual
la respiracin o consumo de O2 acopladas a la fosforilacin del ADP, genera energa.
En los procariotas, la cadena respiratoria y los complejos para la sntesis de ATP se
localizan en la membrana citoplasmtica (la ms interna de las dos membranas). La membrana
externa de las bacterias, al igual que la de las mitocondrias, es permeable a la mayora de
molculas pequeas debido a la presencia de porinas (p r o t e n a s t r a n s m e m b r a n a l e s q u e s e
ubican en la membrana externa de las bacterias y cumplen diversas funciones).

En los seres vivos la oxidacin de molculas orgnicas tiene como resultado el

movimiento de protones (H+) del interior de la matriz mitocondrial al espacio intermembranal en
mitocondrias y cloroplastos o bien al citoplasma en las bacterias. La cadena de transporte de
electrones y la fosforilacin oxidativa estuvieron separadas conceptualmente por mucho
tiempo. Las observaciones de la formacin del ATP hacan pensar a los investigadores en
busca de un intermediario fosforilado de la reaccin. Hasta que en 1961 Peter Mitchell propuso
la hiptesis quimiosmtica en la cual propuso que el intermediario energtico necesario para la
formacin del ATP (o fosforilacin del ADP), era una diferencia en la concentracin de protones
a travs de la membrana. Gracias a estas observaciones Mitchell recibi en premio Nbel de
Qumica en 1978. Muri al final de la dcada de los 80s.
La Fosforilacin Oxidativa es la sntesis de ATP impulsada por la transferencia de
electrones hacia el O2. Este es el proceso de transfusin de energa ms importante, junto con
la fotofosforilacin, ya que son los procesos que sintetizan la mayor cantidad de ATP en los
organismos aerbicos.
Los electrones van a fluir desde intermediarios catablicos hacia el oxgeno para la
formacin de energa que lleva a la formacin de ATP a partir de ADP y Pi. As, las molculas
formadas en estos procesos se van a reoxidar, generando energa para la sntesis de ATP. La
glucosa en un sistema anaerbico va a formar dos molculas de ATP, NADH y piruvato. Este
piruvato en un sistema aerbico va a transformarse en acetil coA, que en el ciclo del cido
ctrico forma estas molculas transportadoras de electrones (NADH y FADH 2), as como
tambin los procesos de oxidacin de aminocidos que van a dar origen a estas molculas
reducidas, la oxidacin de cidos grasos y posteriormente estas molculas que entran tambin
en algunos casos al ciclo del cido ctrico, van a entrar a la cadena respiratoria para formar ATP
y reducir al O2 para formar agua, recobrando posteriormente los transportadores de electrones
nuevamente oxidados.

La formacin de piruvato ocurre en el citosol, y estos procesos, tanto el ciclo del

cido ctrico, y la oxidacin ocurren en el interior de la mitocondria.
Las mitocondrias son organelos presentes en las clulas eucariontes. Tienen una
membrana externa y una interna altamente plegada, formando las crestas mitocondriales. En el
interior est la matriz mitocondrial, donde ocurre la oxidacin y el ciclo de Krebs. En la
membrana interna ocurre la fosforilacin oxidativa y se encuentra la cadena transportadora de
electrones. Entre ambas membranas existe el espacio intermembrana.

En la membrana interna se encuentran los complejos que forman la cadena

transportadora de electrones y la enzima que va a formar ATP a partir de ADP y
Pi.
Existen algunas enzimas asociadas a la membrana externa que participan en procesos
como la desaturacin de cidos grasos, sntesis de fosfolpidos, y posee tambin algunas
monoaminooxidasas que participan en el metabolismo de los diacilgliceroles. En la matriz
mitocondrial estn las enzimas que participan en la oxidacin de los cidos grasos, en la
oxidacin de aminocidos y el complejo piruvato deshidrogenasa. La membrana interna es
bastante permeable, sin embargo posee una permeabilidad selectiva a molculas pequeas y a
iones, los que pasan a travs de ella gracias a transportadores especiales. Est formada
aproximadamente por un 70 % de protenas y un 30% de lpidos, y es probablemente la
membrana biolgica ms rica en protenas. Aproximadamente la mitad de los componentes
proteicos que posee participan tanto en la cadena transportadora de electrones y en la
fosforilacin oxidativa.

Estas protenas se encuentran ensambladas en cinco complejos multiproteicos:

Complejo I
Llamado NADH deshidrogenasa, est formado por
aproximadamente 25 unidades proteicas. Posee como grupo
prostticos: flavina mononucletido (FMN) y fierro-azufre.
Las protenas que poseen como grupo prosttico fierro-azufre
se denominan protenas ferrosulfuradas. Posee
especficamente, al menos siete protenas que tienen centros
ferrosulfurados. Este complejo se encuentra completamente
embebido en la membrana interna de la mitocondria, y est
orientado de tal manera que el sitio de fijacin de NADH est
mirando hacia la matriz mitocondrial. Su masa es de
aproximadamente 850 kilodaltons.

Complejo II

Llamado succinato deshidrogenasa, va a recibir los

electrones directamente del succinato. Posee al menos
cuatro protenas diferentes. Es mucho ms pequeo que
el complejo I. Como grupo prosttico posee a: flavina
adenina dinucletido (FAD) y fierro-azufre (Fe-S). Su
masa es de aproximadamente 140 kilodaltons.

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Complejo III
Llamado citocromo C coenzima Q
reductasa. Est compuesto por los
citocromos b562 y b566, citocromo C1 y
C, una protena ferrosulfurada y al
menos otras seis subunidades
proteicas. Posee como grupos
prostticos fierro-azufre y el grupo
Hem. Su masa es de aproximadamente
250 kilodaltons. El complejo III transfiere
los electrones desde el ubiquinol (QH2)
al citocromo C, junto al transporte de protones (H+) desde la matriz al espacio
intermembranoso, por un proceso denominado Ciclo Q. Su inhibidor es la antimicina A.

Complejo IV

Llamado citocromo C oxidasa, contiene los

citocromos A y A3. stos estn formados por dos
grupos Hem unidos a diferentes regiones de la
misma protena, y son por lo tanto, espectral y
funcionalmente distintos. Tambin contiene dos
iones cobre: CuA y CuB, de gran importancia para
la transferencia de electrones al O2. Tiene entre 6
y 13 subunidades proteicas. Sus grupos
prostticos son el in Cu (en forma A y B) y el
grupo Hem. Su masa es de aproximadamente
160 kilodaltons. Transporta electrones desde el
citocromo C al O2 formando agua.

Complejo V

Llamado complejo F0 - F1 o ATP sintetasa. Es el

responsable directo de la sntesis de ATP a partir de ADP
+ Pi .Las subunidades proteicas que lo componen varan
de acuerdo a la especie, pero el rango en mamferos va
desde 12 a 18 subunidades. La subunidad F0 est
completamente embebida dentro de la membrana interna
mitocondrial y la subunidad F1 se encuentra orientada
hacia la matriz mitocondrial. La unidad F1 para ser
funcional necesita como mnimo tres unidades y dos
subunidades. La subunidad F0 funciona como un canal
protnico. En un comienzo fueron llamados partculas
elementales, que se podan ver fcilmente en el
microscopio electrnico al observar un corte de la
membrana interna de la mitocondria.

Otro componente presente en la cadena de electrones, que no pertenece a ningn

complejo y que participa activamente en ella es la ubiquinona o coenzima Q. Es una
benzoquinona liposoluble, y se mueve con bastante libertad en la membrana interna
mitocondrial. Es capaz de captar electrones de los complejos I y II, y los cede al complejo III.

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Representacin grfica de los compuestos de acuerdo a su potencial de
reduccin:

Tericamente podramos orientar los potenciales de reduccin de cada una de estos complejos,
y veramos de qu forma se encuentran secuencialmente orientados en la membrana interna
mitocondrial para movilizar los electrones hacia el oxgeno. Un transportador de electrones va a
ceder sus electrones desde un menor potencial de reduccin hacia uno mayor. Cuando se
estudi la composicin de la mitocondria y de los complejos que participaran en la cadena
transportadora de electrones, se determinaron estos potenciales de reduccin:

El complejo I cede los electrones del NADH con un potencial de reduccin de -0.4,
el complejo II con un potencial de reduccin cercano a -0.2, la coenzima Q con un potencial
cercano a 0, para llegar a el complejo III, IV, y al O2, con un potencial mucho mayor.

As, estos complejos estn dispuestos en forma secuencial en la membrana interna

mitocondrial. El complejo I completamente embebido en ella (recibe los electrones del NAD), y
el complejo II (recibe los electrones del succinato), y se los ceden a la ubiquinona, la cual se los
cede al complejo III, el cual a travs del citocromo C se los cede al complejo IV, el que va a
reducir al oxgeno para transformarlo en agua.

Los complejos I, III y IV van a liberar protones hacia el espacio intermembrana.

Resumen del flujo de electrones y protones a travs de los cuatro

complejos que forman la cadena respiratoria

Caractersticas de los componentes de los complejos:

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Protenas ferro-sulfuradas
Tienen como grupo prosttico Fe y S. Los centros ferro-azufre pueden ser muy sencillos, donde
un solo in Fe est rodeado de tomos de S de cuatro residuos de cistena que forman parte
de la protena. En otros centros hay tomos de S inorgnicos y orgnicos, como en los centros
2Fe-2S o 4Fe-4S. Estos centros ferro-azufre son capaces de aceptar y ceder 1 slo electrn.
En general poseen potenciales de oxido-reduccin bastante bajos, por lo tanto tendrn
tendencia siempre a donar sus electrones.

Citocromos
Tambin poseen fierro en su composicin, pero formando un grupo Hem. Los citocromos del
tipo A poseen grupos Hem a, estn unidos a una larga cadena hidrocarbonada. El grupo Hem
b, tambin denominado ferroprotoporfirina IX compone la hemoglobina y la mioglobina. El
grupo Hem c del citocromo C. Se distinguen por el espectro de absorcin de luz que poseen las
protenas con grupo Hem. Se puede medir el espectro de luz que posee la protena y as
determinar si es una protena con un grupo Hem de tipo a, b o c. Estos citocromos tambin van
a aceptar y ceder un electrn a la vez.

Tipo de Citocromo Imagen Grupo Hemo max

Citocromo a 600 nm

Citocromo b 560nm

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 Citocromo c 550nm

Coenzima Q
Tambin llamada ubiquinona (UQ), es una
benzoquinona liposoluble que contiene una
larga cadena hidrocarbonada. Es capaz de
aceptar un electrn para llegar a ser un
radical semiquinona (UQH), o dos
electrones formando ubiquinol (UQH2).

MECANISMO DE TRANSPORTE DE ELECTRONES

En la membrana interna mitocondrial, los electrones van a fluir, por una parte, desde succinato
por la ubiquinona hasta el O2 para producir H2O; y por otra parte fluirn protones hacia el
espacio intermembrana. En el citosol tenemos la produccin de NADH y en la matriz
mitocondrial la produccin de NADH y FADH 2 en el ciclo de Krebs. El NADH y FADH 2, van a
ceder sus electrones a la cadena transportadora. El NADH va a ceder sus electrones a la FMN
(flavin mononucletido) que est en el complejo I, la que ceder sus electrones uno a uno a los
centros ferro-azufre, los que a su vez se lo entregarn a la ubiquinona. Secuencialmente, los
centros ferro-azufre van a transferir 2 electrones a la ubiquinona (UQ), formando ubiquinol.
El complejo II est formado por la succinato deshidrogenasa (Flavoprotena), la nica enzima
del ciclo de Krebs que est unida a la membrana interna mitocondrial, y es aqu donde se
libera FADH2. stos electrones tambin van a pasar a los centros ferro-azufre del complejo II,
los cuales cedern uno a uno los electrones a la ubiquinona (hay varias molculas de
ubiquinona en la membrana).
Tambin existen otros componentes que, si bien no pertenecen al complejo I ni al II, tambin
van a ceder electrones a la ubiquinona. Uno de ellos es la enzima acetil CoA deshidrogenasa,
que es la primera enzima que participa en la oxidacin de los c. grasos, que tambin es una
flavoprotena. sta va a transferir los electrones a otra flavoprotena llamada ETFP
(flavoprotena transferidora de electrones). Esta a su vez, le transfiere los electrones a la ETFP
ubiquinona oxido reductasa, transfirindose los electrones nuevamente a la ubiquinona.
Mirando hacia el espacio intermembrana est la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa, que capta
los electrones del glicerol-3-fosfato que est en el citosol y se los va a transferir a la ubiquinona
(importante para la entrada de electrones).

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Por lo tanto confluyen varias fuentes de electrones a la ubiquinona, participantes
de vas diferentes:
Una vez que se encuentra la ubiquinona totalmente reducida, como ubiquinol, los
electrones captados desde el complejo I y el II, los cede al complejo III. La forma de cederlos
se denomina Ciclo Q.

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Ciclo Q propuesto: (a) QH2 en la cara citoslica de la membrana dona un electrn a la protena
de Fe-S del Complejo III y 2H+ al citosol, formando Q-. La protena Fe-S reduce entonces a c1 y
el electrn contina hacia debajo de la cadena respiratoria Q - dona un electrn a b566, con
formacin de Q, la cual difunde a la cara matricial de la membrana. El b 566 reducido dona un
electrn mediante b560 a Q en la cara matricial de la membrana para formar Q -. (b) Para
completarse el ciclo requiere una segunda molcula de QH2 para repetir la primera parte del
ciclo, produciendo otro c1 reducido, otros 2H+, otra Q y b560 reducido, que en esta ocasin
reduce Q- a QH2, consumiendo 2H+ de la matriz. El resultado es la oxidacin de dos molculas
de QH2, como se muestra en la va general. (c) Los electrones del Complejo III son donados al
citocromo C acarreador mvil. El ciclo motriz con protones de Q: transduccin de energa por
acoplamiento de translocacin de protones con transferencia de electrones mediante el
complejo citocromo bc1.

En los citocromos A, los tomos de hierro de los grupos hemo y los tomos de cobre son
oxidados y reducidos ambos al fluir los electrones. El Complejo IV contribuye al gradiente en la
concentracin de protones en dos formas: bombeando protones de la matriz al espacio
intermembranal que se efecta en asociacin estrecha con la transferencia de electrones entre
los citocromos A, y la formacin de agua extrae protones de la matriz.

Por cada NADH se liberan en el complejo I, 2 protones hacia el espacio intermembrana, los
electrones pasan hasta llegar al complejo III en donde se liberan otros dos protones (ciclo Q), el
citocromo C se desplaza hacia el complejo IV para reducir al oxgeno y producir H2O y liberar
dos protones (balance neto) hacia el espacio intermembrana. Por cada dos electrones que
entran al sistema se generan dos protones. As, la cadena transportadora de electrones:

Lleva los electrones hacia el oxgeno.

Libera protones hacia el espacio intermembrana.

Influye en la formacin de ATP.

La ATP sintetasa funciona como una bomba de protones, la cual impulsa la

condensacin de ADP y fosfato inorgnico para formar ATP.

La membrana interna es impermeable a los protones, por lo cual estos se acumulan en

el espacio intermembrana, conformndose una gradiente de protones, habiendo una mayor

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concentracin en el espacio intermembrana. Estos protones van a pasar por el complejo V,
especficamente por la ATP sintetasa, que es un canal de protones, y esta energa de
transferencia de protones, ser la necesaria para la sntesis de ATP (mecanismo desconocido).
Se sabe que la energa dada por el gradiente de protones va a su vez a formar un gradiente
electroqumico, un potencial elctrico entre el espacio intermembrana y la matriz mitocondrial.
La fuerza que se genera a partir de la gradiente de H+ y el potencial elctrico se denomina
fuerza protn matriz, que es la que impulsa la sntesis de ATP, siendo catalizada por la la ATP
sintetasa. La regin F0 es un canal por el cual van a pasar los protones y la F1 cataliza la
formacin de ATP.

Lanzadera malato-aspartato:
Es una lanzadera de electrones. Lo
que hace es ingresar los electrones
que estn en el NADH proveniente
del citosol, hacia la matriz
mitocondrial para que ingresen a la
cadena de electrones. El NADH, que
se produce en el citosol, intenta entrar
a la matriz, pero no puede por la
membrana interna, entonces se
queda en el espacio intermembrana,
en donde est la enzima malato
deshidrogenasa, la cual transfiere
los electrones del NADH al oxalacetato, para producir malato. En la membrana interna de la
mitocondria hay una protena capaz de transportar al malato sin gasto de energa, desde el
espacio intermembrana hacia la matriz mitocondrial, para que as el malato participe en el ciclo
de Krebs. Dicha protena es la malato-cetoglutarato deshidrogenasa que est en el interior
de la mitocondria y que participa en el ciclo de Krebs, va a oxidar al malato para formar
oxalacetato y, paralelamente, se forma NADH. As, indirectamente, el NADH que estaba afuera
de la matriz mitocondrial pasa a estar en ella. El oxalacetato formado, mediante la enzima
aspartato aminotransferasa, va a producir aspartato el cual pasa por un transportador
llamado glutamato-aspartato desde la matriz al espacio intermembrana para repetir el ciclo
(este aspartato se transforma en oxalacetato en el espacio intermembrana).
La enzima que transforma oxalacetato en aspartato (especfica de la matriz) no es igual
a la que transforma aspartato en oxalacetato (especfica del espacio intermembrana), ambas
son isoenzimas.

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Lanzadera del glicerol-fosfato:
Tambin ingresa NADH (indirectamente)
desde el citosol hacia la matriz mitocondrial.
En el citosol est la enzima glicerol-3-
fosfato deshidrogenasa, la cual transforma
la dihidroxiacetona fosfato en glicerol-3-
fosfato. Este ltimo es sustrato de la enzima
glicerol-3-fosfato deshidrogenasa
mitocondrial, est unida a la membrana
interna mitocondrial, pero mirando al espacio
intermembrana, esta enzima es una
flavoprotena capaz de captar 2 electrones
que provienen del glicerol 3 fosfato y se los
cede a la ubiquinona. As el NADH del citosol
entreg, en forma indirecta, los electrones a
la cadena transportadora.

En la lanzadera malato aspartato, lo que se

obtiene en el interior de la mitocondria es el
NADH, el cual entra a nivel del complejo I,
donde se producen 6 protones hacia el
espacio intermembrana, en total; por cada 2
protones se produce una molcula de ATP,
por lo cual se generan 3 ATP.

Por su parte, en la lanzadera del glicerolfosfato, los electrones del NADH citoslico entran a
nivel de la Ubiquinona que cede los electrones al complejo III (Ciclo Q). En total se producen
slo 4 protones, lo que origina 2 molculas de ATP.

DESACOPLANTES E INHIBIDORES DE LA CADENA RESPIRATORIA

ACOPLAMIENTO
Como la energa de oxidacin de los sustratos es la que dirige la sntesis de ATP, la
inhibicin del paso de electrones al O2 en la cadena respiratoria, bloquear la sntesis de ATP.
La inhibicin de la sntesis de ATP tambin bloquea la transferencia de electrones en
mitocondrias intactas. La Oligomicina y la Venturicidina inhiben la sntesis de ATP,
especficamente la ATP sintetasa. Por lo tanto, el flujo de electrones en la cadena de transporte
de electrones y la sntesis de ATP han de encontrarse obligatoriamente acoplados: una
reaccin no ocurre sin la otra.

IDENTIFICACIN EXPERIMENTAL DE LOS LUGARES DE ACOPLAMIENTO

La teora Quimiosmtica explica la dependencia de la transferencia de electrones de la
sntesis de ATP en mitocondrias. Si se bloquea el retorno de H + a la matriz mitocondrial por la
nica va posible, el poro de la ATP sintetasa, la contnua salida de protones, debido a la
oxidacin de sustratos en la cadena de transporte de electrones, aumentar el gradiente de
protones hasta que este gradiente iguale o exceda la energa liberada por la transferencia de
electrones de NADH a O2. En este punto el flujo de electrones se interrumpir, ya que se habr
alcanzado el equilibrio.

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DESACOPLANTES
Algunas condiciones y reactivos pueden producir un desacoplamiento de la oxidacin y
la fosforilacin. Cuando las mitocondrias se rompen por detergentes o tratamientos fsicos, las
membranas pueden tener todava una cadena funcional que no acopla la sntesis de ATP a
esta respiracin. Algunos agentes qumicos causan desacoplamiento sin alterar la estructura de
la mitocondria.
Los desacoplantes son cidos dbiles con propiedades hidrofbicas. Su hidrofobicidad
les permite difundir a travs de las membranas, una vez en la matriz en su forma protonada,
pueden liberar el protn, disipando de esta forma el gradiente de protones formado por la
cadena respiratoria y permiten que la oxidacin de sustratos por la cadena de transporte de
electrones se efecte en forma rpida con poca o ninguna fosforilacin de ADP. Dicho en forma
sencilla, desacoplan la oxidacin de la fosforilacin, como el DNP: 2,4-dinitrofenol y el FCCP:
carbonilcianida-p-trifluorometoxifenilhidrazona.

Los Ionforos, tales como la valinomicina, permiten el paso de iones inorgnicos a travs de
la membrana, desacoplando oxidacin y fosforilacin al disipar la contribucin elctrica del
gradiente electroqumico a travs de la membrana mitocondrial.

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Termogenina: protena muy importante en los animales que hibernan; est en las mitocondrias
de las clulas del tejido adiposo pardo. Se fija a la membrana interna de la mitocondria y
conforma un canal, permitiendo el paso de protones a travs de ella, disipando el gradiente.
As, toda la energa que se dispona para la formacin de ATP, al pasar por este transportador,
se libera en forma de calor.

INHIBIDORES
Diversas sustancias inhiben las oxidaciones biolgicas de diferentes maneras. La
determinacin de sus puntos particulares de accin ha sido importante para interpretar los
procesos de transporte de electrones y fosforilacin oxidativa. Una ventaja secundaria de esta
clase de investigaciones es la comprensin del mecanismo de accin de ciertos venenos y
drogas. Dentro de los inhibidores tenemos:

La Rotenona: Toxina extrada de una planta cultivada en la amazona peruana del gnero
Lochocarpus (barbasco) que se utiliza como insecticida. Se fija en uno de los centros Fe-S
del Complejo I y bloquea la transferencia de electrones hacia la CoQ. Igual funcin cumplen el
Amital (amobarbital, frmaco barbitrico) y la Piericidina A (antibitico).

Rotenona amital

Piercidina A

La Antimicina A: antibitico de Streptomyces, se fija al Complejo III (en el citocromo b)

bloqueando el transporte de electrones al citocromo 1 (C 1), inhibiendo la citocromo C
reductasa.

La Oligomicina: antibitico proveniente de los actinomicetos, suprime el consumo de oxgeno,

interfiriendo en la fosforilacin del ADP. Del mismo modo, el glucsido vegetal Atractilsido,
inhibe la respiracin, interfiriendo con el mecanismo de translocacin del ATP requerido para
transportar el ATP a travs de las membranas mitocondriales.

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 El Cianuro se fija al Complejo IV e inhibe la transferencia de electrones del
citocromo a3 al oxgeno.

Del mismo modo actan la azida y el monxido de carbono (CO).

En resumen, los inhibidores de la actividad mitocondrial pueden clasificarse de la

siguiente manera:
1. Los que afectan el transporte de electrones: rotenona, amobarbital, antimicina A y
cianuro
2. Los que afectan la fosforilacin: oligomicina y atractilsido.
3. Los que desacoplan la fosforilacin del transporte de electrones: DNP y FCCP,
valinomicina, termogenina.

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 Molculas que inhiben la fosforilacin oxidativa y la fotofosforilacin:

*DCMU: 3-(3,4 diclorofenil)-1,1-dimetilurea; DCCD*: diciclohexilcarbodiamida; FCCP*: carbonilcianida-p-

trifluorometoxifenilhidrazona; DNP*: 2,4-dinitrofenol.

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CONTROL RESPIRATORIO

REGULACIN DE LA FOSFORILACIN OXIDATIVA

En las mitocondrias el proceso de fosforilacin oxidativa est normalmente acoplado en

forma estrecha al transporte de electrones. En presencia de un exceso de sustrato y oxgeno,
la respiracin contina hasta que todo el ADP es convertido en ATP. Luego la velocidad de la
respiracin, o sea, la utilizacin de oxgeno, alcanza un nivel bajo, de reposo. La adicin de
ADP provoca una aceleracin de la respiracin por el repentino consumo de oxgeno. Esto
significa que en presencia de oxgeno y sustrato adecuados, el ADP se vuelve limitante de la
velocidad, ejerce un estrecho control sobre todo el proceso de fosforilacin oxidativa. Dicho
control, que depende del estrecho acople del transporte de electrones con la fosforilacin, se
designa como control respiratorio.

En otras palabras, el control general de la velocidad de la fosforilacin oxidativa est ligado

a la demanda de energa celular, en partculas, la que tiene lugar en el citosol. Las mitocondrias
se pueden considerar como esclavas de la demanda de energa del citosol, la cual es muy
sensible a la concentracin de ADP. A medida que el ATP es consumido en las reacciones
citoslicas, se pone a la disposicin el ADP para su translocacin por medio de la adenina
nucletido translocasa y se acelera el transporte de electrones, el cual est acoplado
estrictamente con la disponibilidad de ADP. Por lo tanto la fosforilacin oxidativa:
Es regulada por las necesidades de energa celulares.
Las rutas de produccin de ATP se encuentran coordinadas.
La mutacin en genes mitocondriales causa enfermedades humanas relacionadas con
la respiracin celular.

METABOLISMO DE LPIDOS

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Los triacilglicridos (TAG), triacilgliceroles, o triglicridos (TG), en los alimentos usuales ocupan
ms del 90% de los lpidos, son los principales sustratos energticos, almacenados en el
citoplasma de las clulas del tejido adiposo. Son la reserva principal de energa metablica en
animales, ya que conforman la mayor parte de reservas energticas en el organismo. Los
cidos grasos son los componentes caractersticos en muchos lpidos, como en los
triacilglicridos y rara vez se encuentran libres en las clulas. Son molculas formadas por una
larga cadena hidrocarbonada de tipo lineal y con un nmero par de tomos de carbono. Tienen
en un extremo de la cadena un grupo carboxilo COOH. En los humanos, los lpidos que se
ingieren con el alimento son degradados en el intestino delgado y cubren ms de la mitad de
las necesidades energticas de algunos rganos, especialmente hgado, corazn y musculo
esqueltico en reposo. Los triacilgliceroles almacenados son casi la nica fuente de energa
utilizada por los animales en hibernacin y por las aves migratorias. Las plantas vasculares
movilizan las grasas almacenadas en las semillas durante el proceso de germinacin por lo
dems no dependen de las grasas para cubrir sus necesidades energticas.

DIGESTIN, ABSORCIN, DISTRIBUCIN Y TRANSPORTE

La digestin de los lpidos de la dieta empieza cuando se mezclan con las sales biliares
en el intestino para formar una emulsin. Tanto la digestin como la absorcin de los lpidos en
el intestino delgado se realiza en condiciones difciles. Las enzimas deben catalizar reacciones
a un pH diferente de su ptimo, y como son hidrosolubles, les resulta difcil actuar sobre
sustratos liposolubles.
Los cidos y sales biliares, que son agentes emulsificantes, ayudan considerablemente
a la buena digestin y absorcin de lpidos. Los triacilglicridos proveen de energa a los
animales y el hombre, se depositan en las clulas en forma de gotitas casi puras de grasa y se
acumulan en cantidades muy grandes en los tejidos adiposos. El promedio de ingesta de
lpidos en un individuo normal, oscila entre 100-140 gramos por da. De esto, prcticamente su
totalidad es absorbida, y solo escasa cantidad aparece en las heces. En la dieta el 90% de los
lpidos son triacilgliceroles, otros fosfolpidos, colesterol y steres del colesterol. Las sales
biliares son derivados del colesterol, que se forman en el hgado y se secretan de la vescula
biliar hacia el intestino.
Lpidos + Sales biliares + Agitacin = Grasa emulsificada

El principal sitio de digestin lipdica es el intestino delgado. Esto es atribuible a la

presencia de una poderosa lipasa, la esteapsina, en el jugo pancretico y las sales biliares,
actuando estas ltimas como un efectivo emulsificador de las grasas. El jugo pancretico y la
bilis ingresan a la parte superior del intestino delgado, el duodeno, mediante los conductos
pancreticos y biliares respectivamente. La secrecin del jugo pancretico es estimulada por el
paso del contenido gstrico cido al duodeno mediante las hormonas secretina y
pancreozimina, conocidas ahora como idnticas a la hormona colecistoquinina. La secretina
aumenta la secrecin de electrolitos y lquidos del jugo pancretico, mientras que la
pancreozimina estimula la secrecin de enzimas pancreticas. Los lpidos del quimo cido
estimulan la secrecin de colecistoquinina, que a su vez produce la contraccin de la vescula
biliar y la descarga de bilis dentro del duodeno.
La lipasa pancretica o esteapsina es una lipasa que ataca especficamente las
uniones ster en las posiciones 1 y 3 de los triacilglicridos, dejando un monoglicrido con el
cido graso esterificado en el carbono 2 del glicerol. Esta unin puede ser rota por una
esterasa que libera la tercera molcula de cido graso y el glicerol. Se cree que la esteapsina
es segregada en forma de zimgeno inactivo, esteapsingeno, que es convertido en
esteapsina activa por la accin de sales de calcio, jabones, sales biliares, etc.
Los triacilgliceroles una vez que estn en la emulsin son sometidos a una
degradacin enzimtica por accin de la lipasa pancretica. Una protena pequea colipasa,
ayuda en la fijacin de la lipasa pancretica, soluble en agua, en la interfase lpido agua.

16
 Luego de una comida promedio, hay una elevacin transitoria de los lpidos sanguneos.
El nivel mximo de lpidos en sangre se produce a la media hora a 3 horas y retorna al normal
en 5 6 horas. Los lpidos son transportados en la sangre por lo menos en tres formas:
a) Quilomicrones
b) Asociados con protenas (lipoprotenas)
c) cidos grasos no esterificados, dbilmente unidos a la seroalbmina.

La mayor parte de las sales biliares (mas del 90%) son recirculadas al intestino, la
sangre y el hgado, en lo que se conoce como circulacin enteroheptica. Las pequeas
cantidades de sales biliares que no salen del intestino se pierden en las heces. Esta
eliminacin de sales biliares representa la nica va para deshacerse de su precursor, el
colesterol.
En las clulas intestinales, los cidos grasos son convertidos en molculas de acil graso
de CoA y despus en triacilgliceroles, los cuales se combinan con colesterol absorbido y con
protenas especficas para formar agregados lipoprotenicos que se conocen como
QUILOMICRONES, que tienen un rango de tamao de 750- 6000 A (grandes, pero lo
suficientemente pequeos para atravesar membranas). Estos quilomicrones contienen:
- Triacilgliceroles
- steres de colesterol
- Colesterol
- Fosfolpidos
- Protenas
- Vitaminas y carbohidratos

Los quilomicrones que se transportan fuera de las clulas del intestino pasan a travs
del sistema linftico hacia el torrente sanguneo, siendo transportados a los tejidos en donde
son oxidados para utilizar su energa. Estos quilomicrones son los responsables del aspecto
turbio o lechoso del plasma tras una comida rica en grasas.
Los steres de los cidos grasos se almacenan en los adipocitos, un adipocito es
prcticamente una gota de grasa rodeada de una capa delgada de citosol en la cual estn
suspendidos el ncleo y otros organelos. Cuando el nivel de epinefrina en la sangre es elevado
(como sucede en el ayuno o el ejercicio), la activacin de los receptores -adrenrgicos de los
adipocitos provoca la activacin de la adelinato ciclasa, la cual cataliza la produccin de AMP
cclico (AMPc). Los niveles elevados de AMPc en la clula llevan a la activacin de la protena
cinasa dependiente de AMPc. Esta secuencia es paralela a la regulacin -adrenrgica del
metabolismo de glucgeno.
En los adipocitos la protena cinasa dependiente de AMPc cataliza la fosforilacin y la
activacin resultante de la lipasa sensible a las hormonas. Esta enzima cataliza la conversin
de triacilgliceroles en cidos grasos libres y monoacilgliceroles. Aunque la lipasa sensible a las
hormonas tambin puede catalizar la conversin de los monoacilgliceroles a glicerol y cidos
grasos libres, existe una monoacilglicerol lipasa ms especfica y ms activa, a la cual tal vez le
corresponde la mayor parte de esta actividad cataltica.

El glicerol y los cidos grasos libres se difunden a travs de la membrana plasmtica

y entran al torrente sanguneo. El glicerol es metabolizado por el hgado, done la mayor parte
de l se convierte en glucosa por la va de la gluconeognesis. Los cidos grasos que son
muy poco solubles en soluciones acuosas, viajan a travs de la sangre fijos a la albmina del
suero, una de las principales protenas del suero la albmina constituye la mitad de la
protena total del suero. Los cidos grasos son acarreados a diversos tejidos, como el corazn,
msculo esqueltico e hgado, en donde son oxidados.

El destino de los fosfolpidos de la dieta es similar al de los triacilgliceroles. Las

fosfolipasas pancreticas secretadas dentro del intestino catalizan la remocin de los cidos
grasos de los fosfolpidos que existen en los alimentos. La principal fosfolipasa que existe en la
secrecin pancretica es la fosfolipasa A2.

17
 Los lisofosfoglicridos que casi siempre estn presentes en las clulas a
concentraciones bajas, sirven como intermediarios metablicos. Concentraciones elevadas de
fosfoglicridos destruyen las membranas, causando de esta forma la lisis de las clulas, de all
el nombre de lisofosfoglicridos. Algunos venenos de serpiente, abeja y avispas tienen niveles
elevados de FOSFOLIPASA A2, una enzima que cataliza la remocin de una de las dos
mitades de cido graso de los glicerofosfolpidos y en consecuencia genera
LISOFOSFOGLICRIDOS. La inyeccin de estos venenos en animales, a travs de
mordeduras o aguijonazos puede llevar a una hemlisis intensa que puede poner en peligro la
vida.
Aunque la fosfolipasa A2 es un ingrediente activo de ciertos venenos, tambin es
necesaria durante los procesos celulares normales. Los animales y el hombre aprovechan la
fosfolipasa A2 pancretica, la cual es secretada como un cimgeno, para la digestin
intestinal de los fosfolpidos de membrana que se ingieren en la dieta. Ms an, la fosfolipasa
A2, cataliza la liberacin de araquidonato de los fosfolpidos de membrana, iniciando la sntesis
de eicosanoides, fisiolgicamente potentes como las prostaglandinas.

En la sangre aparecen cidos grasos libres, en su mayor parte unidos a la albmina

del plasma. Es la forma ms importante en la cual se movilizan los lpidos de los depsitos
adiposos para llegar al hgado y a otros tejidos y ser oxidados. En el hgado hay concentracin
relativamente alta de cidos grasos no saturados.

Los glucolpidos se encuentran en muchos tejidos, pero alcanzan concentracin

apreciable slo en el tejido nervioso, en el cual los cerebrsidos se presentan principalmente
en la sustancia blanca y los ganglisidos en la gris.

En muchos tejidos hay pequea cantidad de colesterol en estado libre. En el cerebro el

colesterol libre alcanza concentracin elevada; en el plasma y en el hgado se encuentra
colesterol libre y esterificado. La corteza suprarrenal es rica en steres de colesterol.

CATABOLISMO DE LOS LPIDOS

b OXIDACIN DE LOS CIDOS GRASOS

Los cidos grasos almacenados en los tejidos son utilizados por la clula para la
produccin de energa. La utilizacin de esta energa, vara de tejido a tejido, adems de estar
directamente relacionada con el estado metablico del organismo. El msculo cardiaco y el
esqueltico son los que ms dependen de los cidos grasos como fuente de energa.

En 1904, Franz Knoop llev a cabo un experimento bioqumico clsico que revel el
patrn de la oxidacin de los cidos grasos y origin la dilucin completa de la va de la
degradacin de los cidos grasos, que por lo general se denomina va de la b Oxidacin.

Knoop aliment perros con derivados de cidos grasos que contenan grupos fenilo
unidos al carbono terminal y aisl los compuestos fenlicos de la orina de los canes. La
sustitucin que hizo Knoop de un hidrgeno por un grupo fenilo, la cual permiti la deteccin y
aislamiento del producto, fue el primer estudio metablico mediante el marcado. Cuando los
derivados de los cidos grasos que contenan un numero impar de tomos de carbono (a los
que se les llam cidos grasos impares) eran ingeridos, se detectaba el acido hiprico,
producto de la conjugacin del benzoato con la glicina. Era evidente que la cadena de cido
graso no se degradaba carbono por carbono, ya que entonces se deberan de producir ambos
tipos de productos. Si la degradacin se efectuara por grupos de ms de dos carbonos, en
correspondencia se produciran derivados fenlicos mayores. Por consiguiente, Knoop propuso
que los cidos grasos eran acortados en dos carbonos cada vez por oxidacin en el carbono-b
(segundo C despus del COOH)..

18
 Ahora sabemos que los fragmentos de dos carbonos producidos durante la b-oxidacin
de los cidos grasos son trasferidos a la coenzima A para formar acetil CoA.

E T A P A S:

1. ACTIVACIN DEL CIDO GRASO POR EL CoA.-

Lo primero que tiene que hacer un cido graso que ingresa al citosol para poder ser
aprovechado es transformarse en un derivado. Bajo la accin de una cido graso
tioquinasa especfica, el CoA se fija mediante un enlace tioster al carboxilo del c. graso,
transformndose en un derivado de Acil CoA, con intervencin de ATP y CoA, en presencia
del in Mg++ (la enzima necesita de este in para la catlisis).

enzima

R CH2 CH2 COOH + CoA SH + ATP R CH2 CH2 CO SCoA + AMP + Pi

cido graso (Mg++) Acil CoA

(Forma abreviada)

El mecanismo de la reaccin de activacin comprende un intermediario acil-adelinato

formado por la reaccin de un acido graso con ATP. El ataque nucleoflico por el tomo de
azufre de la coenzima A sobre el carbono carbonlico del grupo acilo lleva a la liberacin de
AMP y del tioster acilo graso de CoA.

Cuando esto sucede tenemos el cido graso activado, porque ya puede ser introducido a la
mitocondria. Si este sistema transportador que existe en la mitocondria no funciona no se
puede utilizar las grasas como fuente de combustible.

2. PENETRACIN DEL ACIL CoA EN LA MITOCONDRIA.-

Para poder atravesar la membrana mitocondrial, el Acil CoA reacciona con un cido alcohol
nitrogenado: la CARNITINA, formndose la ACIL CARNITINA.

19
 La acil graso CoA que se forma en el citosol no puede atravesar la membrana interna de la
mitocondria y penetrar en la matriz mitocondrial, en donde se efectan las reacciones de la
b oxidacin. El transporte se obtiene por un elaborado sistema de lanzadera que se inicia
con la esterificacin del grupo acilo con L-carnitina. El proceso de lanzadera se lleva a cabo
por dos aciltransferasas que se localizan en lados opuestos de la membrana interior de la
mitocondria y por una protena translocasa enclavada en la membrana.

Primero la acil graso CoA es convertida en acilcarnitina en una reaccin catalizada por
carnitina aciltransferasa I (CAT I). Esta reaccin es un punto clave de control de la
oxidacin de los cidos grasos.

Entonces la acilcarnitina atraviesa hacia la matriz de la mitocondria en intercambio con la

carnitina libre por medio de la carnitina-acilcarnitina translocasa. En la matriz de la
mitocondria la carnitina aciltransferasa II (CAT II), una isoenzima de CAT I, cataliza la
inversa de la reaccin de la reaccin catalizada por la CAT I.

3. DESHIDROGENACIN DE UN DOBLE ENLACE.-

La catlisis se lleva a cabo bajo la accin de la enzima Acil CoA deshidrogenasa (FAD),
que cataliza la formacin de un doble enlace entre los carbonos y del grupo acilo,
formndose un derivado trans-enoil-CoA o dehidroacil CoA.

enzima

R CH2 CH2 CO SCoA R CH = CH CO SCoA

ACIL CoA FAD FADH2 DEHIDROACIL CoA

20
 En esta etapa se lleva a cabo una serie de transferencias de electrones. Los electrones son
transferidos de los acil graso CoA al grupo prosttico FAD de acil-CoA deshidrogenasa,
despus a otro grupo prosttico de FAD unido a una protena soluble en agua que se
denomina flavina de transferencia de electrones (FTE).

4. FIJACIN DE UNA MOLCULA DE AGUA (Hidratacin).-

Reaccin que es catalizada por la Dehidroacil CoA hidratasa (enoil CoA hidratasa),
dando lugar a un compuesto hidroxilado: el b hidroxiacil CoA, ismero L de la 3-
hidroxiacil CoA.
enzima

R CH = CH CO SCoA R CHOH CH2 CO SCoA

DEHIDROACIL CoA H2 O b HIDROXIACIL CoA

5. FORMACIN DE UNA FUNCION CETNICA MEDIANTE DESHIDROGENACIN.

21
 El alcohol es deshidrogenado, dando lugar a una cetona; esta reaccin es catalizada por la
Hidroxiacil CoA deshidrogenasa (NAD). El compuesto resultante es el b Cetoacil CoA.
enzima

R CHOH CH2 CO SCoA R CO CH2 CO SCoA

b HIDROXIACIL CoA NAD NADH2 b CETOACIL CoA

6. RUPTURA DEL b CETOACIL CoA.-

En presencia de la b Cetotiolasa, sufre una ruptura tioltica, liberndose acetil CoA y
formndose un Acil CoA con dos carbonos menos, por fijacin del CoA en el punto de
ruptura.
enzima

R CO CH2 CO SCoA CH3 CO SCoA + R CH2 CO SCoA

b CETOACIL CoA ACETIL CoA ACIL CoA
CoA SH

Esta cadena de reacciones se repite hasta que el cido graso se haya desdoblado
completamente en unidades de acetil CoA de 2 carbonos. La acetil CoA que se forma
puede pasar luego al ciclo de Krebs (en la formacin de citrato), donde termina de oxidarse
y produce ms energa.

La oxidacin de los cidos grasos insaturados precisa de la accin de dos enzimas

adicionales, la ISOMERASA DEL ENOIL CoA y la EPIMERASA DEL b HIDROXIACIL
CoA. Los cidos grasos de nmero impar de tomos de carbono se oxidan por la misma
ruta, pero dan una molcula de PROPIONIL CoA, que se carboxila y se transforma en
METIL MALONIL CoA. Este ltimo se isomeriza a SUCCINIL CoA por una reaccin

22
 muy compleja catalizada por la enzima MUTASA DEL METIL MALONIL CoA, que precisa
del coenzima B12.

BALANCE ENERGTICO

Dado que la activacin de los cidos grasos requiere en realidad dos uniones de alta energa;
hay un dficit de dos ATP por mol de cido graso oxidado. Cada ruptura de un enlace C- C
produce cinco ATP. Las acetil Co A producidas son metabolizadas por el ciclo del cido ctrico
en el cual se forma CO2 y agua. Por cada acetil CoA oxidada se generan 12 ATP.
Para el metabolismo de un mol de cido palmtico (16carbonos), la produccin de ATP sera la
siguiente:

7 rupturas de unin C-C 7 x 5 = 35

8 acetil Co A oxidadas por el Ciclo de Krebs 8 x 12 = 96
Total de ATP producidos 131
2 ATP para activacin - 2
ATP netos producidos 129

BIOSNTESIS DE CIDOS GRASOS

La sntesis de cidos grasos en las clulas de los mamferos tiene lugar en gran parte
en el hgado y los adipocitos y, en menor grado, en clulas especializadas bajo condiciones
especficas, por ejemplo las clulas de la glndula mamaria durante la lactancia.
Los cidos grasos son sintetizados y degradados por vas completamente separadas.
En los eucariotas, la oxidacin de los cidos grasos tiene lugar sobre todo en las mitocondrias,
mientras que la sntesis tiene lugar en el citosol. En la oxidacin de los cidos grasos se
producen derivados del CoA, mientras que en la sntesis de los cidos grasos los
intermediarios estn fijos como tiosteres a protenas acil acarreadoras (ACP).
Diferentes enzimas catalizan las reacciones de oxidacin, mientras que una protena
multifuncional de dos cadenas polipeptdicas idnticas cataliza la mayor parte de las
reacciones biosintticas en los mamferos. Ambas, las sntesis y la degradacin, se realizan en
etapas de dos carbonos. Sin embrago, la oxidacin da como resultado un producto de dos
carbonos, el acetil CoA, en tanto que la sntesis requiere un sustrato de tres carbonos, el
malonil CoA, el cual transfiere una unidad de dos carbonos a la cadena en crecimiento, la
carboxilacin requiere HCO3 como fuente de CO2; la enzima que cataliza este paso es la acetil
CoA carboxilasa que utiliza biotina (vitamina B7) como coenzima. En el proceso se libera CO2.
Por ultimo, la energa reductora para la sntesis es suministrada por NADPH, en tanto que la
oxidacin depende del NAD+ y ETF (flavoprotena de transferencia de electrones). Es el
principal sitio de regulacin de la sntesis de cidos grasos.

Ensamblado de los cidos grasos

El punto de partida de la sntesis de los cidos grasos es el acetil CoA, esta sntesis es
extra mitocondrial y se divide en 5 etapas diferentes:

1. CARGA DE PRECURSORES (acetil CoA y malonil CoA).- Se requieren 2 enzimas:

23
 - Acetil CoA ACP transacilasa
- Malonil CoA ACP transacilasa (ACP= Protena acil acarreadora de grupos acilo)

2. CONDENSACIN DE LOS PRECURSORES.- Interviene una enzima condensadora:

la Cetoacil ACP sintasa, que tambin se conoce como la enzima de
condensacin, acepta un grupo acetilo de la acetil-ACP, y se libera ACP-SH. La
cetoacil-ACP sintasa cataliza entonces la transferencia del grupo acetilo a malonil-
ACP, desprendiendo CO2, a partir del ltimo sustrato y formando acetoacil-ACP.

3. REDUCCIN.- Catalizada por la enzima: Cetoacil ACP reductasa, dependiente

de NADPH2. La cetona de la acetoacil-ACP es convertida en un alcohol, formando
D-hidroxibutiril-ACP en una reaccin dependiente de NADPH.

4. DESHIDRATACIN.- Catalizada por la enzima: b Hidroxiacil ACP deshidrasa

(se libera una molcula de agua) con formacin de un doble enlace.

5. REDUCCIN.- El producto de la deshidratacin, trans-butenoil-ACP experimenta

una reduccin, para formar una acil-ACP de cuatro carbonos de longitud, butiril-ACP,
en una reaccin catalizada por la enzima Enoil ACP reductasa, dependiente de
NADPH2.

A este proceso se denomina con frecuencia sntesis del palmitato porque el

palmitato es el producto preponderante de estas reacciones.

La sntesis contina repitiendo el proceso a partir de la etapa de condensacin con el

crecimiento de la acil-ACP sustituyendo por acetil-ACP, y una nueva molcula de malonil CoA
que entra en cada ronda. Mientras que en la etapa de condensacin de la primera ronda, la
acetil CoA aporta la unidad de dos carbonos que se convierten en los carbonos penltimo y
terminal de la molcula creciente, en las rondas subsiguientes, es la malonil CoA la que
contribuye con la unidad terminal de dos carbonos. Las rondas de la sntesis continan hasta
que se forman el grupo palmitoil de C16. La palmitoil-ACP es un sustrato para la tiolasa, la cual
cataliza la formacin de palmitato y ACP-SH:

REGULACIN DE LA BIOSNTESIS DE CIDOS GRASOS

El punto de control para la biosntesis de cidos grasos es la enzima que modifica al acetil-
CoA, la acetil-CoA carboxilasa:
Es regulada a nivel hormonal por el glucagn (inhibe) e insulina (activa).
Regulado tambin alostricamente:
Modulador (+): citrato, que favorece la conformacin ms activa adems de sacar el
acetil-CoA.
Modulador (): palmitoil-CoA, que es el producto de la reaccin. Tambin la carga
energtica, concretamente el AMP.
Regulado covalentemente: Fosforilada es inactiva. Si la quinasa est favorecida
bloquea la sntesis de cidos grasos y si lo es la fosfatasa activa el enzima. La insulina
favorece la fosfatasa y el glucagn la quinasa.

24
 Regulacin a largo plazo: la enzima puede variar su concentracin, se puede inducir su
sntesis. El ayuno prolongado y luego una dieta rica en hidratos de carbono y pobre en
grasa aumenta mucho la concentracin de la enzima.

Etapas de la biosntesis de cidos grasos a partir de

acetil CoA y de malonil CoA

RUTAS SECUNDARIAS DE LA OXIDACIN DE LOS CIDOS GRASOS

A) Oxidacin.- En el ciclo de Krebs
B) Biosntesis de Acidos Grasos.- El punto de partida de la sntesis de los cidos grasos
es el acetil CoA, esta sntesis es extramitocondrial y se divide en 5 etapas diferentes:
1. CARGA DE PRECURSORES (acetil CoA y malonil CoA).- Se requieren 2 enzimas:
- Acetil CoA ACP transacilasa

25
 - Malonil CoA ACP transacilasa
2. CONDENSACIN DE LOS PRECURSORES.- Interviene una enzima condensadora:
la Cetoacil ACP sintasa.
3. REDUCCIN.- Catalizada por la enzima: Cetoacil ACP reductasa, dependiente de
NADPH2.
4. DESHIDRATACIN.- Catalizada por la enzima: b Hidroxiacil ACP deshidrasa
(se libera una molcula de agua).
5. REDUCCIN.- El producto de la deshidratacin experimenta una reduccin, reaccin
catalizada por la enzima Enoil ACP reductasa, dependiente de NADPH2.
C) FORMACIN DEL CIDO MEVALNICO Y DE CUERPOS CETNICOS.- El
cido mevalnico es el precursor del colesterol.
C.1 FORMACIN DEL CIDO MEVALNICO.-
Dos molculas de acetil CoA se condensan con prdida del CoA. Esta reaccin es
catalizada por la enzima b Cetotiolasa, dando lugar a la formacin del
acetoacetil CoA.

El acetoacetil formado fija una tercera molcula de acetil CoA, perdiendo una
molcula de CoA, por accin de la enzima HMG CoA sintasa, formndose el b
hidroxi b metil glutaril CoA (HMG CoA). Estas reacciones se producen en los
microsomas del hgado.

El b hidroxi b metil glutaril CoA pierde su CoA y es reducido a cido

mevalnico por una enzima: la HMG CoA reductasa, cuyo coenzima es el
NADPH2.

26
C.2 FORMACIN DE CUERPOS CETNICOS (CETOGNESIS).-
El trmino cetognesis significa formacin de cuerpos cetnicos. stos
comprenden el cido acetoactico, cido hidroxibutrico y acetona. No obstante la
acetona es slo un producto de la degradacin de los otros dos, que son las sustancias
realmente importantes involucradas. La cetosis es la produccin de cuerpos cetnicos en
forma tal que excede la capacidad del organismo para utilizarlos. Se produce en la
diabetes severa, en la inanicin y durante la anestesia, pudiendo ser precipitada por una
dieta no balanceada (rica en grasas y pobre en carbohidratos). Los cuerpos cetnicos son
producto de la degradacin normal de los cidos grasos; el cido acetoactico se forma
generalmente a partir de dos molculas de acetil CoA si stas se producen ms
rpidamente de lo que pueden ser utilizadas.
En la formacin de cuerpos cetnicos en el hgado a partir de acetil CoA y oxidacin
de cidos grasos (acetoacetil CoA), participa el hidroximetilglutaril CoA (HMG
CoA) como intermediario obligado. En los seres humanos y en la mayora de los
mamferos, el acetil-CoA formado en el hgado durante la oxidacin de los cidos grasos
puede entrar en el ciclo del acido ctrico o puede ser convertido en cuerpos cetnicos,
para ser exportados a otros tejidos.
Sus etapas estn expuestas en la siguiente figura:

27
REGULACIN DE LA OXIDACIN DE LOS CIDOS GRASOS Y DE LA
FORMACIN DE CUERPOS CETNICOS
La oxidacin de los cidos grasos en el hgado est regulada por la velocidad de
entrada de los grupos acilo grasos en la mitocondria; especficamente por la inhibicin
alostrica de la acil CoA carnitina transferasa ejercida por el malonil CoA. Cuando un
organismo animal est consumiendo una cantidad excesiva de carbohidratos, cesa la
oxidacin del cido graso y ms bien se favorece la biosntesis del mismo. Una vez que se ha
formado el acetil CoA por oxidacin de los cidos grasos en la mitocondria heptica, son
posibles dos caminos:
1. Puede oxidarse hasta CO2 por la va del ciclo de Krebs, o
2. Puede convertirse en cuerpos cetnicos que circularn por los tejidos perifricos.
El factor principal que determina la ruta seguida por el acetil CoA en la mitocondria
heptica es la disponibilidad de oxalacetato para iniciar la incorporacin del acetil CoA al ciclo
de Krebs. Cuando la concentracin de oxalacetato es muy baja, penetra poco acetil CoA en el
ciclo y favorece la formacin de cuerpos cetnicos. La concentracin de oxalacetato tiende a
ser baja cuando el organismo est en ayunas o est sometido a una dieta pobre en
carbohidratos, en este caso la velocidad de la oxidacin del cido graso aumenta y gran parte
del acetil CoA formado se convierte en acetoacetato libre y b hidroxibutirato que se dirigen
hacia los tejidos perifricos; all los cuerpos cetnicos desempean el papel de combustible
principal y se oxidan a CO2 y H2O por la va del ciclo del cido ctrico.
La determinacin de cuerpos cetnicos en la orina es particularmente importante para el
diagnstico de una descompensacin metablica en la diabetes mellitus; los estados
precomatosos y comatosos casi siempre van acompaados de una cetoacidosis y una
cetonuria.
Las cetonurias tambin pueden observarse en los estados de ayuno completo, en las
dietas de adelgazamiento con carencia de carbohidratos y alimentacin rica de protenas, en
estados febriles y en la hipermesis gravdica.
La carencia de insulina hace que la liplisis sea ms fuerte que la lipognesis, de modo
que la degradacin aumentada de cidos grasos tiene como consecuencia un aumento del
cido acetoactico, el cual es transformado en cido b hidroxibutrico y acetona,
producindose una acidosis por aumento de la concentracin de cido b hidroxibutrico y
cido acetoactico, lo cual afecta al S.N.C. desencadenando un coma diabtico.

28
 Regulacin de la oxidacin de los cidos grasos en el hgado

Los tejidos extrahepticos utilizan estos cuerpos como sustratos respiratorios. El

flujo neto de cuerpos cetnicos proveniente del hgado hacia los tejidos extrahepticos es
consecuencia de una sntesis heptica activa acoplada con una muy baja utilizacin. En los
tejidos extrahepticos se presenta la situacin inversa.

29
 Formacin, utilizacin y excrecin de los cuerpos cetnicos. La va
principal esta sealada mediante flechas continuas.

EFECTO DE LAS HORMONAS SOBRE EL METABOLISMO DE LOS

LPIDOS
INSULINA: aumenta la lipognesis y la sntesis de triglicridos y disminuye la
cetognesis.
HORMONAS DE LA CORTEZA SUPRARRENAL: aumentan la cetognesis en caso de
falta de insulina o de anomalas del metabolismo de carbohidratos.

30
 HORMONAS DE LA HIPFISIS ANTERIOR: aumentan la cetognesis.
ADRENALINA: aumenta la cetognesis en presencia de hormonas de la corteza
suprarrenal y tiroides.
HORMONA TIROIDEA: disminuye el colesterol plasmtico y aumenta la cetognesis
cuando existen alteraciones de la secrecin de insulina y del metabolismo de carbohidratos.

METABOLISMO DE LOS FOSFOLPIDOS

Los fosfolpidos son compuestos lipdicos constituyentes de de todas las clulas, juegan
papeles vitales como componentes de las membranas celulares y de factores que regulan la
permeabilidad celular. Las vainas de mielina de las neuronas y las partculas transportadoras
de electrones contienen fosfolpidos. Actan como detergentes biolgicos, ayudando a
solubilizar los lpidos menos polares, por ejemplo, triglicridos y colesterol, en los lquidos
orgnicos. La coagulacin sangunea es desencadenada por factores que contienen
fosfolpidos.
En la absorcin de los lpidos, los fosfolpidos pueden ingresar directamente a la
circulacin sistmica; el nivel sanguneo aumenta cuando aumentan los lpidos sanguneos. No
obstante, por regla, los niveles elevados de fosfatidilcolina (lecitina) persisten ms que los
lpidos totales elevados.

BIOSNTESIS.-
Se cree que en la mayora
de las clulas hay un recambio
continuo de los
constituyentes de las
membranas celulares, lo
que implica la participacin de
las vas de degradacin y de
sntesis de los fosfolpidos
con una tasa de actividad ms o
menos constante y similar.
En las clulas eucariontes
existen tres rutas para la sntesis de
cido fosfatdico, el precursor de
todos los fosfolpidos. La va ms
comn inicia con una molcula de
glicerol-3-fosfato y la
participacin de dos
aciltransferasas que usan
acilCoA como substratos,
formando as 1-acilglicerol-
3- fosfato en la primera
reaccin y cido fosfatdico
en la segunda reaccin.

31
 Bi os nte s is del ci do
fos fa t dic o a pa rti r de l
gli c erol 3 -fos fa to

Entre los fosfolpidos ms abundantes en las clulas eucariontes, la fosfatidilcolina y la

fosfatidiletanolamina se forman a partir de fosfatidilserina, aunque tambin se pueden
formar a travs de vas alternas utilizando cido fosfatdico y colina o etanolamina libre,
respectivamente.
En el primer caso, a partir del cido fosfatdico se forma diacilglicerol activado con el
nucletido citidina difosfato (diacilglicerol-CDP) cuyo papel es similar al del UDP (uridina
difosfato) en la sntesis de polisacridos, y se lleva a cabo una reaccin entre la serina y el
CDP, generndose fosfatidilserina y citidina monofosfato (CMP).
La fuente principal de fosfatidilserina en los mamferos proviene de la reaccin de
"intercambio de bases" en la que la cabeza polar de la fosfatidiletanolamina se intercambia
con el aminocido serina. Esta reaccin se inicia con el ataque del grupo hidroxilo de la serina
sobre el enlace fosfodister de la fosfatidiletanolamina.

Biosntesis de fosfastidilserina a partir de la serina y fosfatidiletanolamina

mediante "intercambio de bases".

32
 La fosfatidiletanolamina se forma por una descarboxilacin de la fosfatidilserina y a
partir de la fosfatidiletanolamina se forma fosfatidilcolina, reaccin catalizada por la colina
fosfotransferasa.

Biosntesis de la fosfatidiletanolamina a partir de CDP-etanolamina y diglicrido;

la reaccin est catalizada por la etanolamina fosfotransferasa

El fosfatidilinositol se forma por la transferencia de inositol a una unidad de diacilglicerol

fosfato y fosforilaciones posteriores catalizadas por cinasas especficas producen
fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato, que es una molcula importante en la transduccin de
seales.

Reaccin de la colina fosfotransferasa

33
DEGRADACIN.-
La fosfatidilcolina puede ser degradada por cuatro enzimas diferentes de la siguiente
manera:

La fosfolipasa A ataca en el punto 2, separando un cido graso y formando

lisolecitina, un agente hemoltico. Se encuentra en niveles elevados en el pncreas e intestino
delgado, y en niveles moderados en los testculos, bazo, pulmn e hgado, as como tambin
en algunos venenos de serpientes. La fosfolipasa B (o lisofosfolipasa) remueve las molculas
de cidos grasos en el punto 1. Se halla generalmente en tejidos animales. La Fosfolipasa C
acta sobre la unin ster entre el glicerol y la fosforilcolina (punto 3), en tanto que la gliceril-
fosforilcolina diesterasa hidroliza la unin ster entre el fosfato y la colina en el punto 4.
Estas fosfatasas se encuentran tambin en muchos tejidos. Presumiblemente los otros tipos de
fosfolpidos son catabolizados en forma similar.

METABOLISMO DEL COLESTEROL

El colesterol es, sin duda, el lpido natural ms popular debido a la fuerte correlacin
entre los niveles de colesterol en la sangre y la prevalencia de enfermedades cardiovasculares
en el hombre. Menos conocido es el papel crucial del colesterol en la estructura de muchas
membranas y como precursor de las hormonas esteroideas y cidos biliares. El colesterol
es una molcula esencial en muchos animales, incluido el hombre, pero no se requiere en la
dieta de los mamferos porque todas las clulas pueden sintetizarlo a partir de precursores
sencillos.
Aunque la estructura de este compuesto de 27 carbonos sugiere una ruta biosinttica
compleja, todos sus tomos de carbono proviene de un nico precursor: el acetato. El estudio
de la ruta de sntesis del colesterol ha permitido la comprensin del transporte de colesterol
entre las clulas (endocitosis mediada por receptor), de los medios por los que la produccin
de colesterol intracelular est influida por el colesterol de la dieta y de cmo la incapacidad de
regular la produccin de colesterol puede afectar a la salud. Las unidades de isopreno, que
son los intermedios clave en la ruta desde el acetato hasta el colesterol, son precursores de
muchos otros lpidos naturales y los mecanismos por lo que las unidades de isopreno son
polimerizadas son similares en todas estas rutas.
El colesterol es un constituyente de todas las membranas celulares e intracelulares.
Abunda en las estructuras mielinadas del cerebro y del sistema nervioso central, pero es
escaso en la membrana mitocondrial interna. A diferencia del colesterol plasmtico, el
colesterol de la membrana celular est en la forma libre, no esterificada.
Otra funcin del colesterol es la de servir como precursor para la sntesis de los cidos
biliares por el hgado y cuya funcin es facilitar la absorcin intestinal de los triacilgliceroles y
vitaminas liposolubles. En el hombre, la estructura cclica del colesterol no puede metabolizarse

34
a CO2 y H2O, su excrecin se hace en forma de cidos biliares por hgado y vescula biliar
hacia el intestino.
El colesterol es precursor de las hormonas esteroideas: progesterona, corticoesteroides
de la corteza suprarrenal que incluye la desoxicorticosterona, corticosterona, cortisol y
cortisona, as como tambin la aldosterona, los estrgenos del ovario y los esteroides
masculinos (como la testosterona) de los testculos.
El esqueleto del colesterol tambin se encuentra en los esteroles de las plantas, como
por ejemplo, el ergosterol o protena D que es convertido en la piel en vitamina D 3 por la
radiacin ultravioleta.

A. BIOSNTESIS

El proceso tiene lugar en cuatro fases. En la fase 1, tres unidades de acetato se

condensan para formar un intermedio de seis tomos de carbono, el mevalonato. La fase 2 eel
mevalonato se convierte en unidades de isopreno activadas, y la fase 3 implica la
polimerizacin de seis unidades de isopreno de 5 carbonos para dar lugar a la estructura lineal
de 30 carbonos del escualeno. Finalmente, en la fase 4, la ciclizacin del escualeno forma los
cuatro anillos del ncleo esteroideo y una serie de cambios adicionales (oxidaciones,
eliminacin o migracin de grupos metilo) conduce al producto final, el colesterol.

Fase 1: Sntesis del mevalonato a partir del acetato.

La primera fase en la biosntesis del colesterol lleva al intermedio mevalonato. Dos molculas
de acetil-CoA se condensan formando acetoacetil-CoA que, a su vez, se condensa con una
tercera molcula de acetil-CoA para dar lugar al compuesto de seis carbonos -hidroxi--
metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Estas dos primeras reacciones, catalizadas por la tiolasa y la
HMG-CoA sintasa, respectivamente, son reversibles y no comprometen a la clula a la sntesis
de colesterol u otros compuestos isoprenoides. La HMG-CoA sintasa citoslica de esta ruta es
diferente al isozima mitocondrial que cataliza la sntesis de HMG-CoA en la formacin de
cuerpos cetnicos. La tercera reaccin es un paso de compromiso: la reduccin del HMG-CoA
a mevalonato, para la cual dos molculas de NADPH donan dos electrones cada una a la
HMG-CoA reductasa, una protena integral de membrana en la ruta del colesterol.

35
Fase 2: Conversin del mevalonato en dos isoprenos activados.
En esta fase de la sntesis del colesterol, se transfieren tres grupos fosfato de tres molculas
de ATP al mevalonato. El fosfato unido al grupo hidroxilo C-3 del mevalonato en el intermedio

36
3-fosfo-5-pirofosfomevalonato es un grupo saliente; en el paso siguiente salen este fosfato y el
grupo carboxilo vecino produciendo un doble enlace en el producto de cinco carbonos, 3-
isopentenil pirofosfato. Este es el primero de los dos isoprenos activados cruciales en la
formacin del colesterol. La isomerizacin del 3-isopentenil pirofosfato da lugar al segundo
isopreno activado, el dimetilalil pirofosfato. La sntesis de isopentenil pirofosfato en el
citoplasma de las clulas vegetales sigue la misma ruta descrita aqu. Sin embargo, en muchas
bacterias y en los cloroplastos de las clulas vegetales se utiliza una ruta independiente del
mevalonato. Esta ruta alternativa no existe en animales, por lo que es un objetivo interesante
para el desarrollo de nuevos antibiticos.

37
Fase 3: Condensacin de seis unidades de isopreno activadas para formar
escualeno.
El isopentenil pirofosfato y el dimetilalil pirofosfato experimentan ahora una condensacin
cabeza-cola en la que se desplaza un grupo pirofosfato formndose una cadena de 10
carbonos, el geranil pirofosfato (la cabeza es el extremo al que est unido el pirofosfato). El
geranil pirofosfato es precursor de un intermedio de 15 carbonos farnesil pirofosfato.
Finalmente, dos molculas de farnesil pirofosfato se unen cabeza con cabeza, eliminndose los
dos grupos pirofosfato y formndose escualeno. Los nombres comunes de estos compuestos
derivan de las fuentes de las que fueron primero aislados. El geraniol, componente del aceite
de rosas, tiene el aroma de los geranios, y el farnesol es una aroma que proviene de las flores
del rbol Farnesia acacia. Muchos aromas naturales de origen vegetal se sintetizan a partir de
unidades de isopreno. El escualeno, aislado primeramente del hgado de tiburn (genero
Squalus), tiene 30 carbonos, 24 en la cabeza principal y 6 en forma de ramificaciones de
grupos metilo.

38
39
Fase 4: Conversin del escualeno en el ncleo esteroideo de cuatro anillos.

Cuando se presenta la molcula de escualeno en la forma de la figura anterior es evidente la

relacin entre su estructura lineal y la estructura cclica de los esteroles. Todos los esteroles
tienen cuatro anillos fusionados (ncleo esteroideo) y todos son alcoholes con un grupo

40
hidroxilo en C-3; de ah el nombre esterol. Por accin de la escualeno monooxigenasa se
aade un tomo de oxigeno al extremo de la cadena de escualeno, formndose un epxido.

Los dobles enlaces del producto, escualeno 2,3-epxido, estn colocados de modo que una
notable reaccin concertada convierte el escualeno epxido lineal en una estructura cclica. En
las clulas animales esta ciclacin conduce a la formacin de lanosterol que contiene los
cuatro anillos caractersticos del ncleo esteroideo, el lanosterol se convierte finalmente en
colesterol en una serie de unas 20 reacciones que incluyen la migracin de unos cuantos
grupos metilo y la eliminacin de otros. A partir del Lanosterol existen 19 reacciones que no han
sido descifradas con exactitud, pero se sabe que el lanosterol pasa a ser zimosterol y ste a
desmosterol y luego de esas reacciones se da la formacin de una molcula de colesterol.
La conversin del lanosterol a zimosterol implica la oxidacin de tres grupos metilo (posiciones
4 y 14) a grupos carboxilo y su eliminacin como CO2 por descarboxilacin.
El cambio de zimosterol a desmosterol involucra un desplazamiento del doble enlace de la
posicin 8,9 a la 5,6. El mecanismo de esta reaccin no ha sido an determinado. La
saturacin del doble enlace en la cadena lateral del desmosterol mediante el NADPH +,
completa la conversin de desmosterol en colesterol.

El colesterol es el esterol caracterstico de las clulas animales. Las plantas, hongos y

protistas fabrican otros esteroles estrechamente relacionados en lugar de colesterol utilizando
la misma ruta biosinttica hasta el escualeno 2,3-epxido. En este punto las rutas biosintticas
divergen ligeramente dando otros esteroles, tales como el estigmasterol en muchas plantas y
el ergosterol en hongos.

41
42
B. DEGRADACIN DEL COLESTEROL
El ser humano no puede metabolizar la estructura del colesterol hasta CO2 y H2O, nuestro
organismo no dispone de enzimas para degradarlo. El ncleo intacto de esterol se elimina
convirtindose en cidos y sales biliares, las cuales son secretadas en la bilis hacia el
intestino para ser eliminadas junto con las heces. Parte de colesterol intacto es secretado
en la bilis hacia el intestino el cual es convertido por las bacterias en esteroides neutros
como Coprostanol y Colestanol. Los tejidos humanos no tienen la capacidad de
degradacin del ncleo esteroideo. Por consiguiente, una considerable cantidad de
colesterol excretado sigue estando en forma de esterol. Todo exceso de colesterol de
aproximadamente 750 a 1 250 mg diarios en el adulto, se excreta primariamente en la bilis
y el tracto intestinal. Otro esterol neutro excretado con las heces es colestanona.
La bacteria Bacteroides dorei presente en el intestino se encarga de transformar el
colesterol en Coprostanol.

C. REGULACIN DE LA BIOSNTESIS DEL COLESTEROL

La sntesis de colesterol se regula en general mediante tres vas:

1. Regulando la actividad de la HMG-CoA reductasa, que cataliza el paso limitante en la

sntesis de novo: esta inhibicin de corto plazo puede ser:
a.- competitiva.
b.- por efectos alostricos, o
c.- por modificaciones covalentes (fosforilacin reversible va cAMP).
Tambin hay regulacin a largo plazo, regulando la sntesis y degradacin de las enzimas.
El camino principal por el cual es regulada la HMG-CoA reductasa es a largo plazo,
controlando la cantidad de enzima en la clula. Cuando los niveles de LDL-colesterol o de
mevalonato disminuyen, la cantidad de HMG-CoA puede aumentar hasta 220 veces
(aumenta su sntesis y disminuye su degradacin), cuando los niveles de LDL-colesterol o
de mevalonato son regenerados el efecto es el contrario. La HMG-CoA puede ser regulada

43
 tambin a corto plazo, mediante fosforilacin reversible (al igual que la glucgeno sintasa,
piruvato deshidrogenasa, acetil-CoA carboxilasa y otras enzimas). La forma fosforilada es
menos activa, esta reaccin es catalizada por la HGM-CoA reductasa cinasa (RK); esta
enzima es idntica a la protena cinasa dependiente de AMP (AMPK) que hace la misma
reaccin en la acetil-CoA carboxilasa.
2. Regulando la sntesis de los receptores de LDL (mecanismo similar al de VLDL). El
aumento en la concentracin intracelular de colesterol, inhibe la sntesis del receptor de
LDL y viceversa. La concentracin srica de lDL depende de la velocidad con que el
hgado remueve IDL (apolipoprotenas que se unen especficamente a los receptores de
LDL) de la circulacin, lo cual a su vez depende del nmero de receptores para LDL
funcionales en la superficie de los hepatocitos.
3. Regulando la velocidad de esterificacin y por tanto la liberacin de colesterol. La
ACAT (acil-coenzima A colesterol aciltransferasa) es regulada por fosforilaciones
reversibles y por control a largo plazo.

En resumen, la sntesis de colesterol se regula en general mediante tres vas:

1.- Regulando la actividad de la HMG-CoA reductasa,
2.- Regulando la sntesis de los receptores de LDL
3.- Regulando la velocidad de esterificacin y por tanto la liberacin.

D. CONVERSIN DEL COLESTEROL EN CIDO CLICO

El colesterol es un importante constituyente de los clculos biliares, pero su principal

funcin patolgica, lo constituye la produccin de aterosclerosis en arterias vitales, causando
enfermedad coronaria, cerebrovascular y vascular perifrica.
El origen del colesterol en el organismo tiene dos fuentes: la externa y el que produce
el propio organismo. Debido a que el organismo puede producir su propio colesterol, existe la
posibilidad que personas que no consuman colesterol, tengan niveles sanguneos elevados por
tener algn desorden gentico-metablico que conlleva a dicha elevacin. Estos desrdenes
son ms comunes de lo que se cree y son la principal causa de ateroma y de enfermedades
vasculares, entre ellas el infarto agudo al miocardio. Por esto la importancia de determinar en
forma precoz los niveles elevados de colesterol en los pacientes.
Los alimentos derivados de animales son ricos en colesterol especialmente huevos,
lcteos y las carnes. La mayora de ste se encuentra en forma esterificada. El organismo
absorbe aproximadamente la mitad del colesterol contenido en la dieta. Los esteroles vegetales
son escasamente absorbidos por el organismo.
El colesterol es sintetizado prcticamente por todas las clulas nucleadas del
organismo. El hgado es el principal rgano productor (10% del total), siendo otros rganos
importantes en la produccin el intestino, corteza suprarrenal, testculos y ovario. La sntesis
del colesterol se halla regulada sobre todo por la ingesta de colesterol en la dieta.
El colesterol por ser una grasa es poco soluble en agua, por lo que si se transportara
libre por la sangre sera en forma de gotas de colesterol y se vera en nuestra sangre como
gotas de grasa. Pero el caso, es que la naturaleza ha ideado una manera de hacer soluble en
agua al colesterol y transportarlo por la sangre y esto es por medio de lipoprotenas.
Las lipoprotenas son complejos lipoproteicos mediante los cuales el colesterol, steres
de colesterol, los triglicridos y fosfolpidos son transportados a travs de la sangre.
El colesterol asociado a las lipoprotenas de baja densidad se le denomina LDL-
colesterol, y se le conoce como colesterol malo, ya que es la principal lipoprotena que lleva el
colesterol del hgado al resto del organismo.
Al colesterol asociado a la lipoprotena HDL se le denomina HDL-colesterol, y se le
conoce como colesterol bueno ya que su principal funcin es recoger el colesterol de los
tejidos, y llevarlo al hgado.

44
 El aumento del LDL-colesterol a nivel sanguneo lleva a un conjunto de proceso que
desembocan en la formacin de placas inestables en las paredes de los vasos sanguneos,
conocidos como ateromas. Estas placas reducen la luz de las arterias y venas, y si una de
estas placas se desprende puede producir ya sea un infarto agudo al miocardio o en el cerebro
un aneurisma (derrame cerebral).

Los cidos Biliares

Los cidos biliares poseen como estructura bsica un anillo pentanoperhidrofenantreno
al que se le suma una cadena de 5 carbonos con un grupo carboxilo terminal. La diferencia de
estos cidos radica en la incorporacin en el anillo esteroidal de uno, dos o tres grupos
hidroxilo, uno de los cuales puede estar oxidado a cetona.
Son sintetizados exclusivamente en el hepatocito a partir del colesterol produciendo los
dos cidos primarios: el cido clico (tri-hidroxilado) y el quenodesoxiclico (di-hidroxilado).
La bilis es absorbida por la mucosa intestinal a travs de transporte activo y pasivo y es
conducida por el sistema portal al hgado donde es reciclada para ser secretada nuevamente
como bilis.

Secrecin heptica de colesterol biliar

El hgado capta en forma muy eficiente el colesterol lipoproteico tanto de origen
diettico (transportado en el plasma en quilomicrones, rQM) como de origen endgeno
proveniente de los rganos perifricos (ej. msculos y tejido graso) va receptores lipoproteicos
especficos (receptores de rQM, LDL, HDL) y tiene la capacidad (al igual que toda clula) de
sintetizar colesterol de novo a partir de acetato (colesterol de neosntesis). El colesterol
dentro del hepatocito (tanto el proveniente de lipoprotenas como de neosntesis) tiene distintas
posibilidades de destinacin:
a) Puede ser esterificado para ser almacenado en gotas de grasa o ser incorporado a
partculas lipoproticas VLDL para secrecin hacia el plasma; la enzima clave en esta va
metablica es denominada ACAT (acyl-coenzyme A cholesterol acyltransferase).
b) Puede ser incorporado a la membrana plasmtica y/o membranas de organelos
intracelulares.
c) Puede ser destinado a la sntesis de sales biliares (SB) para su posterior secrecin biliar; las
enzimas limitantes de esta va metablica son la colesterol 7--hidroxilasa (Cyp7a) y la
oxysterol 7--hidroxilasa (Cyp7b); esta funcin metablica slo ocurre en el hgado.
d) Puede ser secretado como colesterol libre hacia la bilis, junto a SB y fosfolpidos.

45
 De esta forma el hgado es un rgano clave en censar y regular los niveles de colesterol
en el plasma y es la principal va de excrecin o escape de molculas esteroideas en nuestro
organismo.
El colesterol heptico que ser secretado hacia la bilis, debe primero ser destinado
vectorialmente hacia el polo canalicular del hepatocito; una vez alcanzado este compartimento
celular, debe salir hacia el lumen biliar (canalculo biliar) y ser mantenido en una solucin
estable. No estn an del todo claro los mecanismos responsables de la destinacin del
colesterol hacia el polo canalicular y cmo esta molcula alcanza el lumen biliar. Lo que s
sabemos es que la secrecin biliar de colesterol requiere como fuerza impulsora indispensable
la secrecin concomitante de los otros dos lpidos biliares: sales biliares y fosfolpidos.
Si se bloquea hipotticamente la secrecin de sales biliares y/o de fosfolpidos, el hgado
ser incapaz de secretar colesterol hacia la bilis.

Secrecin heptica de sales biliares (SB)

Las SB son detergentes corporales naturales y se sintetizan exclusivamente en el hgado

a partir de colesterol mediante una cascada enzimtica. El hgado sintetiza cido clico y
quenodesoxiclico (denominadas SB primarias), las que son conjugados con aminocidos
glicina o taurina.
Las SB son transportadas hacia el polo canalicular del hepatocito y secretadas hacia la
bilis contra una gradiente de concentracin mediante la accin de un transportador de
membrana denominado BSEP (bile salt export protein). Las SB secretadas hacia la bilis son
la principal fuerza osmtica (solutos con capacidad osmtica) para la secrecin de agua hacia
el lumen biliar y la mantencin del flujo biliar. Las sales biliares secretadas hacia la bilis
alcanzan el intestino y en el leon distal son recaptadas eficientemente por un receptor ileal
especfico (Ibat), llevadas por va portal al hgado donde son recapturados en forma muy
eficiente por un transportador ubicado en el polo sinusoidal del hepatocito (NTCP) para ser
nuevamente secretado hacia la bilis. De esta forma las SB pasan a formar parte de lo que se
denomina la circulacin enteroheptica de SB.

Circulacin enteroheptica de las sales biliares.

Las SB expuestas a las bacterias intestinales pueden sufrir desconjugacin (remocin de

aminocidos) o dehidroxilacin, formando las denominadas SB secundarias (deoxiclico, litoclico).

46
 Las SB, adems de ser productos finales de degradacin del colesterol, cumplen importantes
funciones metablicas como por ejemplo, mantener el flujo biliar, solubilizar el colesterol biliar y
solubilizar y emulsionar nutrientes liposolubles (colesterol, grasas, vitaminas liposolubles)
permitiendo su absorcin intestinal.
METABOLISMO DE LOS CIDOS NUCLEICOS

Si bien las nucleoprotenas constituyen un factor de la dieta, no proveen componentes

esenciales para la biosntesis de cidos nucleicos endgenos. No obstante, los cidos
nucleicos provenientes de la dieta son liberados en el tracto intestinal de las nucleoprotenas
de los alimentos por accin de enzimas proteolticas. Estos polinucletidos son a su vez
despolimerizados por nucleasas pancreticas, ribonucleasa y desoxirribonucleasa.
Por otro lado, fosfodiesterasas intestinales ayudan a convertir los cidos nucleicos en
una mezcla de nucletidos. stos son luego atacados por fosfatasas y nucleotidasas, dando
fosfato y nuclesidos de purina y pirimidina. Los nuclesidos son absorbidos como tales o
hidrolizados por nucleosidasas dando las bases y pentosas constituyentes. Los nuclesidos
absorbidos son degradados por un proceso fosfoltico (nuclesido fosforilasa) que tiene lugar
en el hgado, bazo y rin, producindose bases libres y pentosas 1-fosfato.
Son varios los factores que influyen en la renovacin de las purinas y pirimidinas. La
mayora de las bases se obtienen por biosntesis completa a partir de precursores simples. La
reserva de bases se agota por degradacin a metabolitos simples, como en el caso de las
pirimidinas, o bien por excrecin en la orina como cido rico como sucede con las purinas.

47
Esquema de la digestin de cidos Nucleicos de la dieta

48
 La mayora de las bases de la dieta son degradadas en la mucosa intestinal, la adenina,
no obstante, puede ser utilizada en la biosntesis de cidos nucleicos. La reserva de bases est
dividida para sugerir la existencia de un manejo separado de bases que provienen de la dieta.
As, la mayora de las bases derivados de cidos nucleicos exgenos son degradadas y
excretadas. Algunas, especialmente la adenina, son recuperadas y reutilizadas para la
formacin de cidos nucleicos endgenos.

Se presume que la digestin intestinal de cidos nucleicos y su catabolismo en los

tejidos tienen lugar por las vas relativamente similares. En ambos casos el proceso inicial es
de despolimerizacin por desoxirribonucleasa o ribonucleasa, especfica para ADN y ARN,
respectivamente. La desoxirribonucleasa hallada en el pncreas, esencial para la digestin del
ADN de la dieta, es una enzima que hidroliza las uniones 3,5- fosfodister, para producir
oligonucletidos, con terminales 5-fosfato; gran cantidad de monucletidos no son liberados.
Otra desoxirribonucleasa se encuentra en el bazo, hidroliza la unin fosfodister entre el
fosfato y el carbono 5, liberando oligonucletidos con terminales 3- fosfato.
La mucosa intestinal al igual que en el pncreas y el hgado, contiene una ribonucleasa
que acta sobre los enlaces fosfodister del ARN entre el fosfato y el carbono 5, liberando 3-
fosfonucletidos. Esta enzima requiere una base pirimdica para formar parte del nuclesido
que aporta el 3 - fosfato terminal.
En el intestino los oligonucletidos son luego hidrolizados a nucletidos individuales
(fosfodiesterasas), que son a su vez atacados por nucleotidasa o fosfomonoesterasas; sus
productos son nuclesidos que pueden ser absorbidos por la mucosa intestinal o bien ser
degradados por las nucleosidasas, liberando sus bases y pentosas constituyentes. Los
nuclesidos absorbidos son tambin degradados en el hgado por un proceso fosfoltico en el
que participan nuclesido fosforilasas. Estas enzimas liberan bases purnicas, pirimdicas y
fosfopentosas.

49
CATABOLISMO DE PURINAS

Los purina nucletidos provenientes de los cidos nucleicos exgenos (dieta) o

endgenos, sufren una degradacin. En primer trmino son convertidos en sus respectivos
nuclesidos. La adenosina se convierte por hidrlisis en inosina por medio de la adenosina
desaminasa hallada en muchos tejidos. La inosina y la guanosina son fosforiladas por la
purina nuclesido fosforilasa, dando sus purinas constituyentes y pentosa 1-fosfato. La
guanina es luego desaminada por una guanasa (guanina desaminasa) produciendo xantina,
en tanto que la hipoxantina es oxidada a xantina por la xantina oxidasa, un proceso en el que
participan el oxigeno molecular.

La xantina oxidasa, hallada en el hgado y la mucosa intestinal, es una flavoproteina

que contiene hierro no porfirinico y molibdeno. En el msculo esqueltico el 5-AMP derivado de
la degradacin del ATP, es a su vez degradado a IMP utilizando la enzima adenilato
desaminasa. Esto produce la liberacin de cantidades significativas de amoniaco. El IMP
formado puede ser restituido a AMP a expensas del grupo amino del aspartato y de la energa
suministrada por la GTP.

50
 Esquema de la degradacin de nucletidos de purinas hasta llegar finalmente a cido rico.

El producto final de degradacin de las purinas en el hombre es el acido rico. La

xantina oxidasa es responsable, tambin en este caso, de la oxidacin final de la xantina. El
acido rico es un tautmero que existe en dos formas, enlica y cetnica.

El cido rico es excretado a una velocidad de 0,4 a 0,8 g/24 h., este nivel de excrecin
vara algo de acuerdo con la dieta. Los alimentos ricos en nucleoprotenas producen una mayor

51
excrecin. La excrecin urinaria de acido rico es parcialmente regulada por hormonas
endocrinas, por ejemplo, la administracin de 11-hidroxiesteroides o ACTH provoca un
aumento. No se sabe an si esto es causado por una biosntesis estimulada o una elevada
eliminacin de cido rico.

CATABOLISMO DE PIRIMIDINAS

La va exacta de degradacin de las pirimidinas no esta aun completamente clara. Sin

embargo, el grupo amino de la citosina puede ser removido ya sea de la base libre o del
nuclesido citidina. En ltimo caso, la enzima es la citidina desaminasa. El producto, uridina,
sufre fosflisis liberando uracilo y la correspondiente pentosa 1-fosfato. La base libre citosina
tambin puede ser desaminada dando uracilo. Lo mismo sucede con timina y timidina. El
uracilo es reducido a dihidrouracilo, y la timina a dihidrotimina. La enzima que interviene en la
etapa 2 es la dihidropirimidina deshidrogenasa que requiere de NADP+.
La dihidropirmidina amidohidrolasa (etapa 3) cataliza la hidrlisis de estos
compuestos intermedios a los correspondientes -ureidos. El uracilo produce acido -
ureidopropinico. La hidrlisis de la etapa 4 por la ureidopropionasa genera luego -
alanina, comenzando con uracilo y -aminoisobutirato a partir de timina. La -alanina es
convertida en metilimalonilsemialdehido por transaminacin (etapa 5). Su posterior
metabolismo tiene lugar por va de su derivado CoA.
El catabolismo de citosina y el uracilo puede servir como una fuente importante de -
alanina en los mamferos. Si bien este aminocido es un constituyente del cido pantotnico y
por consiguiente de la CoA, esta vitamina no se sintetiza en el organismo humano. Sin
embargo, la -alanina es un componente de ciertos dipptidos: carnosina (-alanilhistidina) y
anserina (-alanilmetilhistidina), que son sintetizados por el msculo y el cerebro.

GOTA
V a me ta bl i ca de l a ci tos i na

52
 Conocida como "enfermedad de reyes y reina de las enfermedades", la gota ha sido
objeto de estudio de los mdicos y causa de sufrimiento en incontables personas, al menos,
desde los tiempos de Hipcrates. Antiguamente, era una de las principales causas de dolor y
de artritis crnica invalidante, pero ya ha sido derrotada por los avances cientficos.
Lamentablemente, todava muchas personas continan padeciendo problemas
relacionados con la gota, porque el conocimiento de que existen tratamientos efectivos para la
misma ha calado lentamente, tanto en los pacientes como en algunos mdicos.
La gota se considera provocada por causas primarias y secundarias. La gota primaria
puede ser causada por una deficiencia gentica de enzimas tales como la PRPP sintetasa y
PRPP aminotransferasa. Dichos defectos podran conducir a una prdida de la retroinhibicin
con la consecuente superproduccin de cido rico. Otras causas de la gota primaria son la
degradacin excesivamente rpida de los nucletidos de purina y una falla en la funcin renal
para depurar la sangre de urato de sodio. La gota secundaria es producida por una variedad
de enfermedades que provocan una elevada destruccin celular, por ejemplo, leucemia y
policitemia. Tambin puede ser causada por el uso de antimetablicos en el tratamiento del
cncer.
Otro factor que conduce a elevados niveles sanguneos de urato es un defecto gentico
denominado sndrome de Lesch-Nyhan. Consiste en una hiperuricemia por sobreproduccin
con frecuente litiasis del cido rico y un sndrome bizarro de auto mutilacin; se debe a un
defecto en la Hipoxantina-guanina fosforribosil transferesa (HRPT), una enzima de
recuperacin de purinas.
El nivel promedio normal de cido rico en suero es de 5 mg y 4 mg/100 ml para
hombres y mujeres respectivamente. El limite normal superior es de 7mg/100 ml, que est por
encima de la solubilidad del urato de sodio en el agua, o sea, 6,4mg/100 ml. Un individuo
hiperuricmico presenta aparentemente una sobresaturacin de cido rico respecto de los
uratos en el suero sanguneo. En circunstancias que conducen a la hiperuricemia (exceso de
cido rico en la sangre), el organismo utiliza otras vas de depuracin sangunea de cido
rico adems de excrecin urinaria. Esto implica que el cido rico se deposita como sal
monosdica en las articulaciones y tejidos conectivos, formando racimos de cristales
denominados tofos.

CAUSAS
La gota se origina por un exceso de cido rico en el organismo. Este exceso puede
deberse a un aumento en su produccin, a una eliminacin insuficiente del cido rico por el
rin y/o a un exceso de ingesta de alimentos ricos en purinas que son metabolizadas por el
organismo a cido rico. Ciertos alimentos como las vsceras de animales, mariscos y algunas
legumbres, son particularmente ricos en purinas. Tambin las bebidas alcohlicas pueden
incrementar significativamente los niveles sanguneos de cido rico. En condiciones normales,
1/3 del cido rico del organismo procede de los alimentos, y 2/3 del metabolismo.
Con el transcurso del tiempo, los niveles elevados de cido rico en sangre (hiperuricemia),
pueden ocasionar la formacin de cristales de cido rico en forma de agujas, que si se
depositan en las articulaciones ocasionan los ataques de gota, cuando lo hacen en los
tejidos por debajo de la piel originan los tofos y pueden tambin, depositarse en la va urinaria
formando clculos.

CUADRO CLNICO
La gota presenta tres fases:
a) Hiperuricemia o aumento asintomtico de cido rico en sangre
b) Ataque agudo de gota, suele presentarse en el dedo gordo del pie (podagra), en rodillas,
tobillos, omplato, hombros y otras articulaciones. Produce
inflamacin y es muy doloroso. A veces no existe
hiperuricemia.

53
 podagra

c) Gota crnica, por ataques recidivantes de gota, que producen los tofos gotceos o
gotosos, que microscpicamente se caracterizan por un acmulo de cristales de uratos en
forma de agujas, rodeados de una intensa reaccin inflamatoria.

To f o g o t o s o e n m a n o To f o g o t o s o e n c o d o

IMPACTO EN LA POBLACIN
Se estima que la gota afecta a 3 de cada 1000 personas. La gota y sus complicaciones
son ms comunes en adultos jvenes de sexo masculino. Tanto la hiperuricemia como la gota
estn ntimamente relacionados con la obesidad, hipertensin, hiperlipemia (aumento de lpidos
en sangre) y diabetes; por consecuencia, la gota se asocia con un exceso de tendencia a
enfermar y mortalidad por accidentes vasculares cerebrales y ataques cardacos.

DIAGNSTICO
Hay otros tipos de artritis que pueden ocasionar ataques parecidos a los de la gota y,
puesto que el tratamiento de la gota es especfico, un diagnstico apropiado de la enfermedad
es esencial para un correcto tratamiento.
El diagnstico definitivo depende de la demostracin de cristales de cido rico en el
lquido que puede extraerse de las articulaciones durante los ataques agudos de gota. En el
momento del ataque agudo, los niveles sricos de cido rico pueden ser normales e incluso
bajos. Adems, los niveles de cido rico en sangre, con frecuencia pueden encontrarse
elevados en sujetos sin gota.

54
 A RT I C U L A C I O N E S A F E C TA D A S P O R G O TA

ATAQUE INICIAL

Dedo gordo del pie 68%

Pie y tobillo 24%

Rodilla 4%

ATAQUES SUBSIGUIENTES
Pie y tobillo 34%

Rodillas 20%

Dedo gordo del pie 18%

Manos y muecas 16%

Codos 10%

TRATAMIENTO

Desde el siglo XIX, la colchicina es el medicamento de referencia para tratar los ataques
agudos de gota. Aunque es muy efectiva, a menudo produce nuseas, vmitos y diarrea. A
causa de estos desagradables efectos colaterales, los antiinflamatorios no esteroideos
constituyen, en la actualidad, el tratamiento de eleccin en la mayor parte de ataques agudos
de gota. El antiinflamatorio no esteroideo ms ampliamente usado para tratar la gota aguda es
la Indometacina, si bien, los antiinflamatorios no esteroideos tambin pueden ocasionar
considerable toxicidad, su uso por perodos cortos de tiempo, en general, es bien tolerado.
Tanto la aspirina como los productos que la contienen, deben evitarse en los pacientes gotosos
durante los ataque agudos.
En los pacientes con ataques recurrentes de gota, tofos o clculos renales, debe
considerarse un tratamiento dirigido a normalizar los niveles sanguneos de cido rico. Se
dispone de medicamentos uricosricos que incrementan la eliminacin renal de cido rico, y
tambin de drogas que bloquean la produccin de cido rico por el organismo: El alopurinol es
una droga valiosa para el control de la gota, anlogo de la hipoxantina La eleccin entre uno de
estos dos tratamientos depender de los niveles de cido rico en orina. Con un tratamiento
correcto, la gota puede controlarse en la mayora de los casos.

Desrdenes hereditarios del metabolismo

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Las enfermedades metablicas (o errores innatos del metabolismo) son un grupo muy
numeroso de enfermedades raras causadas por
alteraciones hereditarias del ADN (mutaciones genticas)
que afectan la habilidad del cuerpo para realizar ciertos
procesos qumicos como transformar alimentos en energa
o reciclar compuestos de degradacin de clulas muertas.
Esto provoca el funcionamiento incorrecto de clulas y
rganos. Las enfermedades metablicas se heredan de
manera autosmica recesiva y afectan tanto a mujeres
como a hombres.

Muchos de estos desrdenes metablicos no poseen signos

y sntomas de alarma al nacer, pero pueden eventualmente causar serios problemas fsicos si
no son detectados y tratados tempranamente.

A) CARBOHIDRATOS

Estos desrdenes afectan la degradacin del glucgeno o glucosa (carbohidratos complejos y

simples)

1. GALACTOSEMIA
Heredada como un rasgo recesivo para convertir la galactosa en glucosa, por ausencia de la
enzima galactosa 1-fosfatasa-Uridil-Transferasa
Es la incapacidad del organismo para metabolizar el azcar galactosa, que compone la
mitad de la lactosa , ocasionando la acumulacin de galactosa 1-fosfato en el cuerpo, lo
cual causa dao al hgado, al sistema nervioso central y a otros sistemas del organismo y cuya
ocurrencia es aproximadamente de 1 por cada 60.000 nacimientos entre personas de raza
blanca, mientras que la tasa es diferente para otros grupos.
Existen 3 formas de la enfermedad: deficiencia de galactosa-1-fosfato uridil transferasa
(galactosemia clsica, la forma ms comn y la ms grave), deficiencia de galactosa cinasa y
deficiencia de galactosa-6-fosfato epimerasa.
Si a un beb con galactosemia se le da leche, los derivados de la galactosa se acumulan en el
sistema del beb, causando dao al hgado, al cerebro, a los riones y a los ojos. Los
individuos con galactosemia no pueden tolerar ninguna forma de leche (ni humana ni animal) y
deben vigilar cuidadosamente la ingesta de otros alimentos que contengan galactosa. La
exposicin a los productos lcteos puede ocasionar dao heptico, retardo mental, formacin
de cataratas e insuficiencia renal.

2. GLUCOGENOSIS
La glucogenosis aparece por la acumulacin de glucgeno en los tejidos, como consecuencia
de un defecto en su metabolismo, ya sea una incapacidad para degradarlo, por inactividad de
la enzima o porque sta no es funcional, o secundario a la formacin inadecuada del
glucgeno, lo que impide posteriormente su degradacin.
Como consecuencia hay una disminucin de la concentracin de la glucosa sangunea. Esta
alteracin se compensa con la utilizacin de las protenas musculares y el tejido adiposo por
la gluconeognesis. Los trastornos genticos que afectan el metabolismo del glucgeno
pueden dividirse en dos categoras:
- Por alteracin de la fisiopatologa heptica e hipoglicmica: Ia, Ib, III, VI, VIa.
- Por dao muscular: V, VII.

TIPOS DE GLUCOGENOSIS

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 Tipo: rgano
Enzima afectada Manifestaciones
Nombre primario
G lu c g en o Hipo g lice mia ,
Tip o 0 H ga d o
sin te t a sa mue rt e te mp ran a

Hep a to me ga lia ,
Tip o la :
G lu co sa 6 Fa lla re na l,
Vo n H ga d o
Fo sfa t a sa Disf un ci n d e la s
G ie rke
p la qu e ta s

Micro so ma l
G lu co sa 6 S imila r a t ip o la ,
Tip o Ib H ga d o
Fo sfa t a sa + ne ut ro p en ia
Tra n slo ca sa
Micro so ma l
Tip o I c Tra n spo rt a do re s H ga d o S imila r a t ip o la
Pi

Forma Infantil
L iso so ma l - 1, 4 - M scu lo =muerte
Tip o II : Forma Juvenil=
G lico sid ad a o ca rd ia co y m i o p a
P o mp e
Ma lt a sa cida e sq ue l t ico F o r m a a d u l t a =
distrofia muscular

H ga d o,
TI P O I I I:
E n zima M scu lo Hep a to me ga lia ,
Co ri o
d esra mif ica d o ra e sq u e l t ico Cirro sis.
Fo rbe s
y ca rd ia co
TI P O I V: E n zima H ga d o, Hep a to me ga lia ,
A nd e rsen Ra mif ica do ra M scu lo Cirro sis.
Ca la mb re y do lo r
TI P O V: Fo sfo rila sa H ga d o ind u cido s po r e l
Mc A rd le h ep t ica e sq u e l t ico e je rcicio .
Mio g lo b inu ria
Tip o VI : Fo sfo rila sa
H ga d o Hep a to me ga lia
He rs h ep t ica
M scu lo s
Tip o VI I : Fo sfo rila sa S imila r a V, m s
G lb u lo s
Ta ru i mu scu la r an e mia h e mo lt ica
ro jo s
3. INTOLERANCIA HEREDITARIA DE FRUCTOSA
Trastorno hereditario por el cual el organismo no puede utilizar la fructosa debido a la
ausencia de la enzima Fosfofructoaldolasa. En consecuencia, la fructosa 1-fosfato, derivado
de la fructosa, aumenta en el organismo, interfiriendo la formacin de glucgeno y su
conversin a glucosa para ser utilizada como energa.
Al ingerir cantidades significativas de fructosa o sacarosa (azcar de mesa), sta se
fragmenta en el organismo originando fructosa y produciendo valores escasos de azcar en la
sangre (hipoglucemia), adems de sudor, temblores involuntarios, confusin, nuseas y
vmitos; a veces, dolor abdominal, convulsiones y estados de coma. La lesin renal y
heptica y el deterioro mental pueden producirse si la persona contina ingiriendo alimentos
que contengan fructosa.

4. FRUCTOSURIA

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Enfermedad metablica muy rara, se caracteriza por la excrecin de fructosa en la orina. Es
causada por una deficiencia hereditaria de la enzima fructocinasa. Una de cada 130,000
personas, en la poblacin general, padece esta afeccin. La enfermedad no produce ningn
sntoma, pero el alto valor de fructosa en la sangre y en la orina puede conducir a un
diagnstico errneo de diabetes mellitus. No se requiere tratamiento.

5. PENTOSURIA
Es una enfermedad inocua caracterizada por la excrecin de xilulosa en la orina, se asocia
con una deficiencia de la enzima L-xilulosa reductasa, necesaria para procesar este azcar.
Esta afeccin se produce, casi con exclusividad, en la poblacin juda (a ttulo informativo, en
Estados Unidos, uno de cada 2500 judos la padece). La pentosuria no causa problemas,
pero la presencia de xilulosa en la orina puede conducir a un diagnstico errneo de diabetes
mellitus. Tampoco requiere tratamiento.

B) LPIDOS
1. ENFERMEDAD DE REFSUM
Es un trastorno poco frecuente que pertenece al grupo de las lipidosis (enfermedades por
almacenamiento de lpidos). Recibe su nombre por el neurlogo noruego Sigvald Bernhard
Refsum (19071991).
Un cido graso metilado de la dieta, el cido fitnico, que resulta como producto metablico del
fitol que se encuentra como sustituyente de la clorofila es muy significativo en el metabolismo
de cidos grasos metilados.
El cido fitnico es un constituyente significativo de los lpidos lcteos y de las grasas animales
metabolizndose normalmente mediante una hidroxilacin inicial seguida de
deshidrogenacin y de descarboxilacin. No puede tener lugar - oxidacin debido a la
presencia del grupo 3-metilo, pero sta puede tener lugar despus de descarboxilacin. La
reaccin completa produce tres molculas de propionil CoA, tres molculas de acetil CoA y una
de isobutiril CoA.
En esta enfermedad, los pacientes carecen de la enzima cido fitnico oxidasa (fitanoil-
CoA hidroxilasa (PhyH), enzima -hidroxilante) y acumulan grandes cantidades de cido
fitnico en sus tejidos y suero, lo que conduce a problemas neurolgicos graves.
La enfermedad de Refsum pertenece al grupo de las enfermedades leucodistrficas y se
caracteriza bioqumicamente por una acumulacin de cido fitnico. La prevalencia de la
enfermedad es de 1 caso por cada 1.000.000 personas, con igual afectacin para hombres que
para mujeres. Los sntomas iniciales suelen aparecer alrededor de los 15 aos aunque puede
aparecer tambin durante la infancia o entre los 30 y 40 aos de edad. El primer sntoma es la
nictalopa (prdida de visin en la oscuridad), seguida por episodios de polineuropata crnica
motora distal. Otros signos clnicos asociados incluyen: sordera perceptiva, anosmia, ataxia
cerebelar y a veces, dficit intelectual severo. A lo largo del tiempo aparecen los sntomas
cutneos (ictiosis), junto con displasia poliepifisaria, miocardiopata, contenido proteico elevado
en el fluido cerebroespinal y retinitis pigmentaria que puede terminar produciendo ceguera.

2. ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK
En este caso el hgado y el bazo estn tremendamente agrandados; el componente que
predomina es una mezcla de fosfolpidos, principalmente fosfatidilcolina y esfingomielina. En
esta enfermedad hay deficiencia de la enzima esfingomielinasa y como consecuencia de ello
la esfingomielina no es catabolizada por ende se acumula. Se produce en la infancia. En los
pacientes con la enfermedad de Niemann-Pick se observa aumento de hgado y del bazo, as
como retraso mental.

3. ENFERMEDAD DE GAUCHER
Afecta a varios nios de la misma familia se caracteriza por el agrandamiento del bazo y el
hgado (espleno-hepatomegalia). Si bien los lpidos depositados en el bazo y en el hgado son
mixtos, el rasgo prominente de esta anomala es la presencia de una gran cantidad de

58
glucocerebrsidos. Estos constan de ceramidas (esfingosina y un cido graso) ms glucosa en
enlace - glucosdico.
Normalmente los tejidos tales como el bazo y el hgado contienen una B-glucosidasa activa
que remueve la glucosa, dejando la porcin de ceramidas. En esta enfermedad la falta de dicha
enzima impide el catabolismo de este lpido, provocando su acumulacin. En el bazo normal la
cantidad de glucocerebrsidos es muy bajo, en tanto que en la enfermedad de Gaucher la
concentracin puede ser el 4% de peso seco.
El hueso y la medula sea estn tambin comprometidos. Se observa retardo mental en la
forma infantil de esta enfermedad.

4. HIPERLIPIDEMIAS
Un gran nmero de enfermedades genticas y adquiridas pueden ocasionar hiperlipidemia,
presentndose como hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia o hiperlipidemia combinada.

4.1. Hipercolesterolemia
Consiste en una elevacin del colesterol y puede deberse a un aumento de la sntesis o a un
defecto de la degradacin de las protenas que lo transportan, principalmente las LDL
(lipoprotenas de baja densidad). Las causas son las dietas desequilibradas, una herencia
patolgica o diversas enfermedades.
La sntesis de LDL est aumentada en el sndrome nefrtico y en algunas enfermedades
hereditarias. El aumento del colesterol de las LDL tiene las siguientes consecuencias:
- Anillo corneal. Se trata de un anillo amarillento situado alrededor de la crnea. Slo tiene
significado patolgico en personas jvenes.
- Xantomas y xantelasmas. Son ndulos y placas de color amarillo-rojizo situados en la piel
(los xantomas) o en los prpados (xantelasmas). Estn constituidos por macrfagos cargados
de colesterol.
- Aterosclerosis. La aterosclerosis es un importante proceso patolgico en el que los lpidos
se depositan en las capas ntimas de las arterias. Tambin se encuentran alteraciones en la
media y en la adventicia, como un adelgazamiento de la media, depsitos calcificados, la
acumulacin de clulas espumosas, el depsito de tejido fibroso y un aumento de la
vascularizacin. Esto da lugar a una invasin de la luz de la arteria.
La aterosclerosis es una enfermedad de las arterias elsticas (p.ej., la aorta, la cartida y la
ilaca) y de las arterias musculares grandes y medianas (p.ej., las arterias coronarias y
poplteas). La formacin de los ateromas, contribuye al estrechamiento de la luz arterial y a la
reduccin del flujo sanguneo en los tejidos distales. Esto ltimo provoca isquemia tisular. Los
ateromas grandes localizados en arterias grandes como la aorta debilitan la pared arterial y
provocan aneurismas o su ruptura. El desarrollo de las placas aterosclerticas se inicia durante
la lactancia.

4.2. Hipertrigliceridemia
La elevacin de los triglicridos puede deberse a un aumento de su sntesis o a una
disminucin de la degradacin.
Aumento de la sntesis. Se da en los siguientes casos:
1. Aporte calrico excesivo. Los hidratos de carbono que no son utilizados como fuente
de energa se convierten en triglicridos y cidos grasos.
2. Alcoholismo. El alcohol estimula la sntesis heptica de cidos grasos (constituyentes
de los triglicridos).
3. Ciertos trastornos hereditarios.

Defecto de la degradacin. La degradacin de los triglicridos es insuficiente en la diabetes y

en trastornos hereditarios.
Consecuencias:
Pancreatitis. Inflamacin del pncreas debido a que los c. grasos lesionan las membranas de
las clulas pancreticas y al liberar las enzimas digestivas del pncreas, stas aumentan la
lesin.

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Hepato-esplenomegalia. Aumento del volumen del hgado y el bazo por la acumulacin de
macrfagos cargados de triglicridos.
Xantomas eruptivos. Pequeos ndulos amarillos o rosados en la piel que aparecen
bruscamente como consecuencia de los depsitos de triglicridos en los macrfagos de la piel.
Lipemia retinalis. Se llama as al aspecto blanquecino que presenta la retina

5. Enfermedad de FARBER
Tambin llamada lipogranulomatosis de Farber. Es una alteracin hereditaria rara del
metabolismo de las grasas debido a la deficiencia de ceraminidasa (enzima Lisosomal), lo que
produce una acumulacin de ceramida en los tejidos. Reconocible en el momento del
nacimiento o poco despus, se manifiesta por retraso mental, irritabilidad, e inflamaciones
eritematosas periarticulares con propensin a infecciones recurrentes e insuficiencia renal y
cardaca. La enfermedad es progresiva y la muerte suele sobrevenir en la infancia. Se trata de
un desorden de carcter autosmico recesivo. Histolgicamente, las lesiones son
granulomatosas y se observa un exceso de ceramida en citoplasma.

6. ENFERMEDAD DE TAY-SACHS
La enfermedad de Tay-Sachs es una enfermedad rara que afecta al sistema nervioso central y
es de carcter hereditario, autosmico recesivo (ms comn en descendientes de hebreos).
Los individuos que la padecen son incapaces de producir una enzima lisosmica
llamada hexosaminidasaA (Hex-A) que participa en la degradacin de los ganglisidos, un
tipo de esfingolpido, que se acumulan y degeneran al sistema nervioso central. Los bebs
afectados quedan ciegos, sordos, mentalmente retrasados y paralizados solo en uno o dos
aos y la mayora no viven ms all de los cinco aos. Recibe el nombre de los primeros que
describieron los sntomas y los relacionaron con la enfermedad hacia finales del siglo
XIX, Warren Tay y Bernard Sachs.
Sintomatologa: temblor de las manos, defectos del habla, debilidad muscular y prdida del
equilibrio, as como sordera, prdida de la capacidad visual, incluso llegando a la ceguera,
crisis epilpticas, retraso del crecimiento, irritabilidad, apata y retrasos de las capacidades
mentales y sociales. Actualmente se estn investigando inhibidores de la sntesis de
ganglisidos y terapias de sustitucin de la enzima Hex-A como tratamientos potenciales para
la enfermedad de Tay-Sachs.

7. Enfermedad De Tangier
Es una enfermedad heredada de tipo autosmico recesivo en la que la HDL se encuentra en un
1 a 5% de su valor normal (hipolipidemia). Las caractersticas clnicas son debidas a la
acumulacin de colesterol en el sistema linforreticular que puede dar lugar a hepatomegalia y
esplenomegalia, amgdalas amarillentas por depsito en el tejido linftico de steres
de colesterol ricos en carotenos. En esta enfermedad estn muy reducidos el colesterol
y los fosfolpidos plasmticos.

C) AMINOCIDOS
1. FENILCETONURIA CLSICA
Es ocasionada por la deficiencia de la enzima heptica fenil alanina hidroxilasa y la coenzima
tetrahidropterina heredndose de forma autosmica recesiva. Con una incidencia de 1 por cada
10.000 - 15.000 recin nacidos vivos.
Hay degeneracin de la mielina, que aumenta con la edad. Hay alteracin para el paso de
fenilalanina a tirosina que es un precursor de melanina, tiroxina, epinefrina y norepinefrina.

Al nacer los nios son normales y luego desarrollan irritabilidad, vmito, retardo en el desarrollo
psicomotor, retardo pondoestatural, eczemas, cabello claro, piel blanca, escleras azules,
convulsiones en el 25% de los pacientes. Espasmos infantiles, retardo mental, hiperactividad,
autismo y trastornos de conducta. El marcador de esta enfermedad es el dao neurolgico
progresivo con retardo psicomotor el cual puede ser de severo a profundo.

60
2. HOMOCISTINURIA
Error del metabolismo del sulfuro causado por deficiencia de uno de tres grupos enzimticos, la
mayora causados por deficiencia de cistationina sintetasa la cual cataliza la conversin de
homocistena en cistationina. El segundo grupo de deficiencia enzimtica es el dficit de la
metionina sintetasa causada por deficiencia de cobalamina. Y el tercer dficit de la Metilen
tetra hidrofolato reductasa, las cuales llevan a una adecuada metilacin de homocisteina en
metionina.
Cuatro rganos son los ms comprometidos, cerebro, ojos, esqueleto y vasos sanguneos. A
nivel del SNC ocurre retardo mental, convulsiones (20%), distona (ocasional) y diversos
trastornos psiquitricos (50%), miopa y glaucoma. Osteoporosis, aspecto marfanoide,
escoliosis. Tromboembolismos (50%) y oclusin venosa.

3. ENFERMEDAD DE LA ORINA EN JARABE DE ARCE

Se hereda como rasgo autosmico recesivo, debido a un defecto primario de la enzima -
descarboxilasa, con una incapacidad para decarboxilar los aminocidos ramificados: leucina,
isoleucina y valina, aumentando los cetoderivados que son eliminados por la orina y le dan un
olor a jarabe de arce y adems circulan en sangre llevando a acidosis metablica con crisis
clnicas generalizadas, vmito y rigidez cervical. Los recin nacidos pueden parecer sanos
hasta que empiezan a ingerir protenas y se vuelven catablicos, por lo general al final de la
primera semana, manifestndose con somnolencia, vmito, convulsiones, hipoglicemia,
acidosis metablica y aumento del tono muscular. Los sntomas se exacerban con episodios de
infecciones o estrs. A largo plazo, si sobreviven, presentan retardo mental, parlisis cerebral y
epilepsia.

4. CISTINURIA
Es un defecto en el sistema de transporte de membrana para la cistina y los aminocidos
bsicos (lisina, arginina y el aminocido derivado ornitina) en las clulas epiteliales, se
transmite genticamente. En la orina se excretan grandes cantidades de estos aminocidos.
Otros sntomas de esta enfermedad pueden provenir de la formacin de clculos renales
compuestos de cistina precipitada en el rin.

5. ENFERMEDAD DE HARTNUP
Es un defecto transmitido genticamente, del transporte en las clulas epiteliales de
aminocidos de tipo neutro (cidos monoamino monocarboxlicos) encontrndose altas
concentraciones de estos aminocidos en la orina. Los sntomas fsicos de la enfermedad
estn causados principalmente por un dficit de triptfano. Estos sntomas pueden incluir una
erupcin parecida a la pelagra y ataxia cerebelar (movimientos musculares irregulares y
bruscos) debido a los efectos txicos del indol, derivado de la degradacin bacteriana del
triptfano presente en grandes cantidades en el intestino.

6. ALBINISMO
La melanina es un pigmento negro, polmero de un producto metablico de la tirosina, la indol-
5, 6-quinona. La falta de produccin de melanina origina varias enfermedades conocidas en
conjunto como albinismo. Las causas posibles son: falta de tirosina hidroxilasa (tirosinasa),
carencia de tirosina, inhibidores de la tirosinasa o que no ocurre la polimerizacin a melanina.
Parece que efecto bsico radica en la falta de tirosinasa.
Las manifestaciones clnicas incluyen la falta de pigmentacin de la piel, lo cual predispone a
varios tipos de cncer, ya que la melanina protege contra la radiacin solar. Los ojos se
presentan de color rojo plido por falta de pigmento en la coroides, lo cual provoca fotofobia,
estrabismo, nistagmo y agudeza visual disminuida.
La tirosinasa involucrada en la sntesis de catecolaminas es una enzima diferente, controlada
por un gene diferente. Por lo tanto, el metabolismo de la adrenalina es normal en albinos.

7. LA ALCAPTONURIA o ACIDURIA HOMOGENTSICA

61
Es una enfermedad rara del metabolismo y es heredada como rasgo recesivo; se ha definido
anteriormente como defecto hereditario autosmico recesivo.
Esta enfermedad es debida a la ausencia de una enzima del hgado, la oxidasa
homogentistica, como resultado de este dficit, se produce un bloqueo de la conversin del
cido homogentisico (2,5-dihidroxifenilacetico), producto del metabolismo de la fenilalanina y la
tirosina en cido maleilacetoactico.
La orina obscurecida es el resultado de la exposicin al aire que se presenta como una
oxidacin espontnea del cido homogentsico que se acumula en la misma.

8. CISTINOSIS.
Es la afectacin del almacenamiento de lisosomas que generalmente se debe a un defecto en
el proceso de transporte para el paso de cistina a travs de las membranas del lisosoma. Se
producen manifestaciones sistmicas graves debido a los precipitados, que afectan a diversos
rganos (rin, hgado y bazo) as como a los tejidos de la mdula sea, ganglios linfticos y
crnea ocular. Se trata de una aminoaciduria renal. Esta suele ser una de las causas del
sndrome de Fanconi.

9. TIROSINOSIS Y TIROSINEMIA.
TIROSINOSIS.
Caracterizada por elevados niveles de tirosina en la sangre y en la orina. Los principales
sntomas clnicos se encuentran relacionados con dao heptico y renal. La lesin heptica
conduce a un fallo agudo o a un estado crnico que origina una cirrosis, por su parte, la
disfuncin renal ocasiona el sndrome de Fanconi.

TIROSINEMIA.
Caracterizada por la precipitacin de cristales de tirosina que conducen a la inflamacin y
posterior lesin a nivel ocular y cutneo. Los sntomas incluyen alteraciones a nivel
heptico y renal, adems de retardo mental.
Tirosinemia Tipo 1: Es la forma ms severa de este trastorno, causada por la deficiencia de la
enzima fumaril acetoacetato hidrolasa (FAH). Debido a ello, se acumulan aminocidos en los
tejidos (tirosina y metionina) y unas sustancias txicas, como la succinilacetona y
succinilacetoacetato, que a su vez inhiben el metabolismo de las porfirinas (compuestos
orgnicos que se excretan en otras enfermedades metablicas llamadas porfirias).
Tirosinemia Tipo II (sindrome de Richner-Hanhart): la causa es la deficiencia de la enzima
tirosina aminotransferasa. Esta forma de Tirosinemia puede afectar los ojos, la piel y el
desarrollo mental. El metabolismo de otros aminocidos y la funcin heptica es normal.
Tirosinemia Tipo III: es un desorden raro causado por la deficiencia de la enzima 4-
hidroxifenilpiruvato dioxigenasa. Slo se sabe de unos pocos casos y se desconoce el
espectro clnico as como la causa del retardo mental o los sntomas neurolgicos,
probablemente sea por los niveles altos de tirosina.

D) PURINAS Y PIRIMIDINAS
1. Deficiencia de la enzima adenilosuccinato liasa (ADSL):
Es un defecto autosmico recesivo en la va de sntesis de novo de las purinas, caracterizado
por la acumulacin de succiniladenosina (S-Ado) y succinilaminoimidazol carboxamida
ribsido (SAICA ribsido) en los fluidos biolgicos.
La presentacin clnica es variable, incluye retraso psicomotor con dificultades para sentarse y
alteraciones en el lenguaje, convulsiones, hipotona y autismo, trastornos no especficos del
cerebro tales como prdida de la mielinizacin, anomalas de la sustancia blanca, hipoplasia de
la vermis y lisencefalia.

2. Desbalance del ciclo de las purinas.

El ciclo de los nucletidos de purinas est compuesto por 3 enzimas, la adenilosuccinato
sintetasa, adenilosuccinasa y AMP desaminasa. Se ha reportado que son particularmente

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activas en cerebro y msculo, para la produccin de amonio durante la contraccin muscular.
El desbalance en este ciclo puede jugar un papel importante en la patognesis de la disfuncin
cerebral y en el retardo del crecimiento.

3. Sndrome de gota.
Producido por acumulacin de cristales de cido rico en articulaciones y rin. La gota se
produce cuando los cristales de urato mono-sdicos se forman en las articulaciones, en los
tendones y en los tejidos circundantes. La metabolizacin de las purinas da lugar al cido rico,
que normalmente se elimina por la orina. Es ms probable que se formen cristales ante la
presencia de cido rico, pero la presencia en exceso de ste no implica necesariamente que
se padezca de gota.
Es una forma de artritis que afecta principalmente a hombres entre los 40 y 50 aos de edad.
Los altos niveles de cido rico en la sangre son causados por alimentos ricos en protenas. El
consumo de alcohol a menudo causa ataques agudos de gota y factores hereditarios pueden
contribuir a la elevacin del cido rico. Normalmente, las personas con gota son obesas, con
predisposicin a la diabetes y a la hipertensin, y con riesgo alto de enfermedades del corazn.
La gota es ms comn en las sociedades opulentas, debido a una dieta rica en protenas,
grasas, y alcohol. Cuando se produce como consecuencia de otras enfermedades, como la
insuficiencia renal, es a menudo independientemente del estilo de vida de la persona.

E) DESRDENES METABOLICOS HEREDITARIOS DIVERSOS

El ttulo desordenes metablicos diversos podra abarcar un muy elevado nmero de
desrdenes hereditarios no incluidos en las categoras precedentes, tales como los
relacionados con hemoglobinas anormales, variantes de protenas plasmticas, ciertas
inmunoglobulinas, factores de la coagulacin sangunea y muchas otras protenas que realizan
funciones especializadas.

1. La hemocromatosis primaria o idioptica

Llamada tambin diabetes bronceada, es un desorden hereditario caracterizado por una
absorcin excesiva de hierro en el intestino. Como consecuencia de ello, el hierro se acumula
lentamente en los tejidos, en particular en el hgado, pncreas y corazn. Luego de varios
aos, usualmente pasando los 40 aos de edad, se evidencia el compromiso funcional de
estos tejidos a travs de manifestaciones como cirrosis heptica, diabetes mellitus y
pigmentaciones de piel.
La afeccin es 10 veces ms frecuente en hombres que en mujeres, las cuales estn
protegidas en cierta medida por la prdida de hierro en la sangre menstrual y por el embarazo
y la lactancia. Los niveles plasmticos de hierro estn marcadamente aumentados al igual que
la saturacin de transferrina plasmtica. Puede haber tambin hemosiderinuria. Las clulas del
parnquima heptico estn repletas de hierro.
El defecto molecular de la hemocromatosis puede ser un aumento de la fijacin de hierro por
parte de una protena intracelular (clula de la mucosa intestinal) transportadora de hierro
(apoferritina), aumentando con ella la absorcin de hierro, la hemocromatosis puede producirse
tambin por sobrecarga de hierro. Esto puede ser siguiente a una hemlisis excesiva por
enfermedades hemolticas, transfusiones repetidas de sangre total, cirrosis alcohlica,
administracin teraputica excesiva de hierro, o uso de recipientes de hierro para cocinar y
fabricar cerveza, como se encontr en la tribu de los bantes en el frica.
2. Enfermedad de Menkes (sndrome del pelo rizado o en lana de acero)
Es una enfermedad infantil genticamente ligada al cromosoma X producida por deficiencia de
cobre, solo los varones son afectados; las mujeres son portadoras heterocigotos. El defecto
molecular es una incapacidad de absorber cobre en el intestino. Evidencias recientes indican
que las clulas de la mucosa intestinal fijan normalmente al cobre, pero el transporte
intracelular o a travs de la parte cerosa de la membrana celular es defectuoso. El transporte
placentario de cobre tambin puede ser afectado. La incidencia es de 1: 35,000 nacimientos.

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Los sntomas incluyen cambios en la estructura y color de pelo, tortuosidad de las arterias,
formacin sea sinuosa en las suturas del crneo, aumento de susceptibilidad a las infecciones
y severo deterioro neurolgico. Suele sobrevenir la muerte a la edad de tres aos. Los niveles
de cobre srico y ceruloplasmina son bajos.
3. Enfermedad de Wilson (degeneracion hepatolenticular)
Se hereda como un desorden autosmico recesivo y est caracterizado por una acumulacin
excesiva de cobre en el hgado, rin y cerebro. El severo dao causado a estos tejidos se
traduce en cirrosis heptica, aminoaciduria renal extendida y degeneracin cerebral. Los
niveles de cobre srico y ceruloplasmina son bajos, pero hay una elevacin del cobre urinario.
El defecto molecular es aparentemente una defectuosa incorporacin del cobre a la
ceruloplasmina en el hgado y en su excrecin en la bilis.
4. Trastornos del metabolismo del piruvato
Un problema relacionado con el metabolismo del piruvato puede perturbar su funcin,
causando muchos sntomas, como dao muscular, retraso mental, aumento del cido lctico,
que origina un exceso de cido en el organismo (acidosis), o fallos en el funcionamiento de un
rgano, como el corazn, los pulmones, los riones o el hgado. Tales problemas pueden
aparecer en cualquier momento desde la infancia a la madurez. El ejercicio fsico, las
infecciones o el consumo de alcohol pueden empeorar los sntomas, ocasionando acidosis
lctica grave con calambres musculares y debilidad.
La carencia del complejo piruvato deshidrogenasa, grupo de enzimas necesarias para
procesar el piruvato, origina valores insuficientes de acetilcoenzima A, un elemento esencial
para la produccin de energa. Los sntomas principales pueden ser actividad muscular lenta,
coordinacin escasa y problemas de equilibrio graves que prcticamente impiden caminar.
Adems, tambin pueden presentarse ataques, retraso mental y defectos cerebrales. Este
trastorno no tiene cura, pero una dieta con alto contenido en grasas es til para ciertos
enfermos.
La ausencia de la enzima piruvatocarboxilasa interfiere u obstruye la produccin de glucosa
en el organismo. El cido lctico y las cetonas se acumulan en la sangre provocando nuseas
y vmitos. A menudo, esta enfermedad es mortal. La sntesis de aminocidos, componentes
bsicos de las protenas, tambin depende de dicha enzima. Cuando sta falta, la produccin
de neurotransmisores (sustancias que transmiten impulsos nerviosos) se ve reducida,
derivando en una variedad de sntomas neurolgicos, incluido el retraso mental grave. Los
valores bajos de azcar (hipoglucemia) y el aumento de cidos en la sangre (acidosis) pueden
aliviarse mediante la ingestin de alimentos ricos en hidratos de carbono, pero no existe ningn
medio de reponer la ausencia de neurotransmisores en los sntomas neurolgicos. Una dieta
restringida en protenas puede ser til en algunas personas con enfermedad ms leve.
5. Sndrome de Hipogonadismo familiar.
Defecto en la biosntesis de testosterona que se caracteriza por sordera parcial tipo neural,
obesidad, estatura corta, virilizacin, cataratas, degeneracin retiniana y prdida visual
progresiva hasta la completa ceguera que se inicia justo despus del nacimiento.

Mag. Q.F. Margarita L.

Geng Olaechea

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