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ISSN: 1981-6324
marcomachado@brjb.com.br
Universidade Iguau
Brasil
Katayama Yamada, Andr; Bertuzzi, Rmulo; Costa Leite, Tiago; Prestes, Jonato; Bueno Junior,
Carlos Roberto
BIOMOTRICITY ROUNDTABLE-GENMICA E FISIOLOGIA MOLECULAR DO EXERCCIO E DO
ESPORTE
Brazilian Journal of Biomotricity, vol. 7, nm. 4, diciembre-, 2013, pp. 182-207
Universidade Iguau
Itaperuna, Brasil
BIOMOTRICITY ROUNDTABLE -
GENMICA E FISIOLOGIA
MOLECULAR DO EXERCCIO E DO
ESPORTE
Andr Katayama Yamada1, Rmulo Bertuzzi2, Tiago Costa Leite3, Jonato Prestes4, Carlos Roberto
Bueno Junior5
RESUMO
Yamada, A. K.; Bertuzzi, R.; Leite, T.C.; Prestes, J.; Junior, C.R.B. Biomotricity roundtable - genmica e
fisiologia molecular do exerccio e do esporte.Brazilian Journal of Biomotricity. v. 7, n. 4, p. 182-207, 2013.O
objetivo do Roundtable foi discutir a temtica Genmica e Fisiologia Molecular, um campo emergente e
relativamente recente dentro da fisiologia do exerccio. Para discusso deste cenrio cientfico, foram
convidados 10 especialistas, dentre os quais quatro pesquisadores atenderam ao pedido. Foram elaboradas
oito questes referentes gentica e biologia molecular aplicadas ao exerccio fsico e esporte. Depois de
respondidas as questes, os pesquisadores recebiam as respostas dos demais participantes no sistema
cego para a contra-resposta. Com base na discusso, foram destacados que: 1) Os genes candidatos e as
variantes que modulam o desempenho fsico vm sendo aos poucos mapeados, e as atuais ferramentas
moleculares so capazes de monitorar o remodelamento tecidual frente ao exerccio. 2) Modelos animais
permitem manipulaes genticas e farmacolgicas mais invasivas e controle mais rigoroso das condies
experimentais - no entanto, no mimetizam por completo a fisiologia e o gesto motor humano. 3) O
rastreamento de genes inerentes ao desempenho e estudos com terapia gnica permitiram teoricamente se
fazer uso do doping gentico. 4) Estudos in vitro permitem manipulaes de determinada protena ou
inibio por frmacos em um ambiente bem controlado, no entanto, este modelo possui limitaes, pois no
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acessa o organismo intacto. 5) A deteco de talentos por genotipagem promissora mas defronta com
complexas questes ticas humanas. 6) A biologia molecular permite entender os mecanismos de ajustes
fenotpicos que antes eram somente visualizados em termos fisiolgicos. Adicionalmente, as anlises de
todas as protenas (proteoma) e genes (genoma), em conjunto com estudos utilizando RNAi e miRNA foram
iniciadas. 7) A gentica ainda no permite uma aplicao direta na educao fsica, apesar de em breve
isso ser possvel. 8) O futuro da genmica e biologia molecular se concentraro nas investigaes
epigenticas e nas interaes entre os genes e ambientes. Concluindo, a genmica e a biologia molecular
sero valiosas ferramentas para a fisiologia do exerccio, pois permitiro o entendimento do efeito do
exerccio de forma mais complexo, o que consequentemente aprimorar a conduta profissional.
Palavras chave: exerccio fsico, esporte, genmica, biologia molecular, mesa redonda.
ABSTRACT
Yamada, A. K.; Bertuzzi, R.; Leite, T.C.; Prestes, J.; Junior, C.R.B. Biomotricity roundtable - genmica e
fisiologia molecular do exerccio e do esporte.Brazilian Journal of Biomotricity. v. 7, n. 4, p. 182-207, 2013.
The objective of the roundtable was to discuss the topic Genomic and Molecular Exercise Physiology, an
emergent and recent field in exercise physiology. For the discussion of this scientific scenario, 10 specialists
were invited, where among them four responded to the request. Eight questions about genetics and
molecular biology were prepared about genetics and molecular biology applied to physical exercise and
sports. After answering the questions researchers received the answers of the other participants in a blind
system for the rebuttal. Based on the discussion it can be concluded that: 1) the candidate genes and
variants that modulate physical performance has been mapped, and the molecular tools are now capable to
monitor tissue adaptations in response to exercise. 2) Animal models allow more invasive genetic and
pharmacological manipulations and rigorous control of experimental conditions, while there are differences
as compared with human physiology. 3) The discovery of candidate genes involved in human performance
and studies with gene therapy allowed the possibility to develop gene doping. 4) Studies in vitro allow the
INTRODUO
A descoberta da estrutura de dupla hlice do DNA por Watson e Crick em 1953 foi um marco
histrico da cincia, pois no DNA que se encontra o cdigo universal da origem das espcies.
Anos mais tarde, um consrcio particular e pblico formado por eminentes cientistas,
ambiciosamente sequenciaram o Genoma Humano por completo, o que possibilitou ler um por um
todos os genes produzidos em cada uma das clulas (International Human Genome Sequencing
Consortium, 2004). Sucessivamente outros feitos na biologia molecular foram realizados, como a
clonagem (RHIND et al., 2003), descoberta dos microRNAs (LEE e AMBROS, 2001) e a
reproduo de uma bactria, por meio da transferncia de uma cpia do DNA artificial produzida
em laboratrio de uma bactria conhecida para outra (GIBSON et al., 2010). J no contexto da
fisiologia do exerccio e esporte, a biologia molecular teve incio com os estudos do professor
Frank Booth no final da dcada de 80 (BOOTH, 1988), que foi o principal responsvel por integrar
a biologia molecular dentro da educao fsica.
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Com ferramentas modernas em genmica e biologia molecular, os cientistas hoje so capazes de
estudar os mecanismos da plasticidade muscular e, entender porque o treinamento de fora induz
significativa hipertrofia (BODINE, 2006; PHILP et al., 2011; MIYAZAKI et al., 2011). Neste mesmo
cenrio, a atrofia muscular induz ativao de genes catablicos conhecidos que produzem
eventos proteolticos (BONALDO e SANDRI, 2013; WING et al., 2011).
Com o emprego da biotecnologia, foi possvel desenvolver camundongos knock-out e knock-in
para silenciamento ou superexpresso de um determinado gene (CAPECCHI, 1989a, CAPECCHI,
1989b). Assim, pode-se avaliar o papel de um determinado gene ou protena em resposta ao
exerccio fsico, ou por outras abordagens que modulam a atividade destas molculas (ROPELLE
et al., 2010; ROPELLE et al., 2013). Existem cerca de 200 genes relacionados ao desempenho
fsico, e variantes nesses genes podem predizer parte do sucesso do atleta em eventos de
potncia ou endurance (DIAS, 2007). Por outro lado, saber quais genes amplifica o desempenho
atltico pode ser o caminho desconhecido para o doping gentico, um mtodo artificial de
introduo de genes baseados na clssica terapia gnica, mas que poder impor riscos na sade
dos atletas (ARTIOLI, 2007), bem como ampliar recordes e a capacidade de treinamento.
O cenrio acima leva os leitores a imaginar que todas as perguntas referentes temtica j foram
respondidas. No entanto, referindo-se a genmica e biologia molecular do exerccio, este campo
de estudo encontra-se na sua infncia, e muitas fascinantes descobertas iro ocorrer nos
prximos 10 anos.
Para discutir um tema complexo e novo na cincia do exerccio o Brazilian Journal of Biomotricity
props uma mesa-redonda estruturada nos exemplos de edies anteriores, e reuniu os maiores
especialistas na rea para desbravar o assunto. Dos 10 pesquisadores convidados, quatro
aceitaram o pedido para responder as perguntas referentes ao tema. No era obrigatrio
responder todas as perguntas, e depois de respondidas, as respostas eram encaminhadas para o
editor. Aps avaliao, cada um dos participantes recebia as respostas dos demais no sistema
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estratgias capazes de maximizarem a interveno profissional. Por exemplo, tem-se proposto
que indivduos com o gentipo RR do gene responsvel pela expresso da isoforma 3 da protena
alfa-actinina (ACTN3), presente exclusivamente nas fibras de contrao rpida, so capazes de
gerarem mais potncia muscular que os indivduos portadores dos demais gentipos do ACTN3
(EYNON et al., 2009). Alm disso, achados prvios demonstraram que indivduos portadores do
gentipo RR do ACTN3 tambm obtiveram maiores ganhos de fora muscular aps um programa
de treinamento de fora quando comparados aos demais grupos (CLARKSON et al., 2005). Caso
esses resultados sejam replicados em futuros estudos, eles podero fornecer importantes
informaes acerca da estruturao do treinamento fsico, especialmente ao que se refere
individualizao da sobrecarga do treino de fora com base nos diferentes gentipos do ACTN3.
Certamente, esse apenas um de tantos outros exemplos que a genmica e a biologia molecular
podero contribuir para a compreenso e o aprimoramento da interveno dos profissionais da
Educao Fsica e das Cincias do Esporte.
Carlos Roberto Bueno Jnior - A genmica e a biologia molecular apresentam uma srie de
relaes com a Educao Fsica, como o doping gentico, a terapia gnica e a seleo de
talentos esportivos por meio de sequenciamento do DNA. Alm disso, por meio de tcnicas de
biologia molecular relacionadas genmica possvel determinar o sexo nas competies
esportivas e tornar mais eficiente o tratamento de doenas e o treinamento fsico por meio de
anlises moleculares que avaliem os efeitos destas intervenes e considerem a sequncia de
DNA do indivduo - trata-se da prescrio geneticamente personalizada (OLIVEIRA et al., 2003;
MARQUES-LOPES et al., 2004; ARTIOLI et al., 2007; BUENO JUNIOR e PEREIRA, 2010;
BUENO JUNIOR, 2011).
Tiago Costa Leite - A gentica tem revolucionado todas as reas do conhecimento na Educao
Fsica a situao no diferente. Entretanto, dentre todas as competncias e possibilidades de
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dentre outros (DAVIDSON et al., 2009). O acompanhamento individualizado desses e outros
marcadores permite compreender individualmente qual o efeito real que uma determinada
sobrecarga de treinamento est exercendo sobre o seu organismo.
Nesse contexto eu insiro a importncia da biologia molecular. A biologia molecular o estudo da
biologia em nvel molecular com interface com a bioquimica e a gentica. Apesar de olharmos o
atleta como um organismo as adaptaes agudas e crnicas decorrentes ao treinamento ocorrem
essencialmente no nvel celular/molecular (EGAN & ZIERATH, 2012; EHLERT et al., 2013; BRAY,
2000). Com as diversas tcnicas empregadas na biologia molecular podemos investigar as
diversas interaes nos sistemas celulares. Acredito que a biologia molecular em pouco tempo
ter um papel de destaque na cincia do exerccio.
No futuro, com a elucidao dos genes que so responsveis pela melhor performance em um
desporto especfico, poderemos traar o genoma de uma criana e descobrir qual o desporto que
o seu potencial gentico lhe favorece (biologia molecular impactando na pr-seleo e na seleo
de talentos esportivos!). Que tipo de treinamento estimula preferencialmente os genes que
promovero o melhor rendimento atltico? Quantas sries? Repeties? Intervalo de descanso?
Volume total de treino? Essas e outras variveis podero ser elucidadas. Quando esse momento
chegar a aplicao das tcnicas da biologia molecular visando a compreenso de todas as
nuances do rendimento fsico contribuiro e municiaro os profissionais envolvidos com
informaes que possam nortear as estratgias de treinamento e nutrio do atleta em questo.
Infelizmente outros podero utilizar deste conhecimento e tentar melhorar a performance por
alterar um ou mais genes o que caracterizaria o doping gentico.
2- Quais as vantagens e desvantagens do uso entre animais e seres humanos nos estudos
envolvendo genmica e biologia molecular aplicada ao exerccio?
Rmulo de Cssio Bertuzzi - Alm de ter acesso aos tecidos que no so factveis em seres
humanos, os estudos com animais permitem a manipulao de variveis que no so possveis
de serem realizadas de outra maneira. Em relao maximizao do desempenho fsico por
manipulao gentica, talvez o caso mais famoso tenha sido do estudo realizado em camundongo
e denominado Born to Run. Hanson e Hakimi (2008) superexpressaram geneticamente a enzima
fosfoenolpiruvato caboxiquinase (PEPCK), que participa no processo de oxidao de carboidratos
catalisando a converso do oxaloacetato em fosfoenolpiruvato. Foi observado que o animal
transgnico tinha uma maior capacidade fsica, maior longevidade e baixa gordura corporal
quando comparado com o animal controle (AZZAZY et al., 2009). Alm disso, ele foi capaz de
percorrer a distncia de 4,9 km, ao passo que o animal controle percorreu apenas 200 m!
Inclusive, o vdeo desse experimento pode ser apreciado na internet
(http://www.youtube.com/watch?v=YysnrlYbz8I). Por outro lado, estudos com animais no
permitem uma aplicao direta para uma situao real. O prprio caso do estudo Born to Run nos
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apresenta um exemplo da dificuldade de se transferir esses achados para o desempenho
esportivo, haja vista que o camundongo do estudo de Hanson e Hakimi (2008) tambm
desenvolveu efeitos colaterais deletrios a sade humana, tais como a resistncia a insulina, altos
nveis de hiperatividade e de agressividade (AZZAZY et al, 2009).
Carlos Roberto Bueno Jnior - As vantagens da utilizao de animais tm relao com: o menor
custo das pesquisas, a possibilidade de realizar estudos mais invasivos, e o fato de ser possvel
manipular a expresso gnica em modelos murinos, de modo a aumentar ou diminuir
especificamente a quantidade de determinada protena - atualmente h inclusive sistemas de
expresso gnica condicionais, nos quais o pesquisador pode controlar a transcrio
temporalmente e de forma especfica para cada tecido. No entanto, muitas vezes a variao na
expresso gnica nestes modelos muito intensa e no representa o que acontece com os seres
humanos. Vrios pesquisadores utilizam modelos animais que desenvolvem obesidade, por
exemplo, devido alterao na expresso de um nico gene, o que consideravelmente raro em
seres humanos. Portanto, provavelmente seria mais fidedigno analisar os efeitos do treinamento
fsico em animais que desenvolvem obesidade devido ingesto de alimentos com alta densidade
energtica (MANIS et al., 2007; PAULINO et al., 2010).
Outro ponto positivo da utilizao de modelos experimentais se baseia no fato de que o tempo de
vida dos animais utilizados em experimentao bem menor do que a expectativa de vida
humana, o que faz com que se gaste menos tempo para conhecer os efeitos crnicos das
intervenes. Por outro lado, nem sempre os resultados encontrados em modelos animais so os
mesmos encontrados em humanos Tambm vlido ressaltar que em muitas situaes, torna-se
invivel mimetizar as atividades fsicas em modelos animais, como comparar os efeitos de
diferentes exerccios de fora, equilbrio ou alongamento (MISRA et al., 2001).
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Jonato Prestes - As desvantagens dos estudos com animais esto principalmente associadas as
diferenas metablicas de alguns sistemas fisiolgicos e os protocolos de treinamento. Neste
sentido, pode-se destacar as diferenas significativas da sinalizao intracelular que induz a
sntese proteica como resultado da alimentao e treinamento de fora em humanos comparado a
modelos animais (KIMBALL et al., 2002; BOLSTER et al., 2004). Vale ressaltar que a magnitude o
padro temporal de ativao da sntese proteica em roedores so marcadamente diferentes
comparados a seres humanos (PHILLIPS, 2009).
Em contrapartida, em modelos animais o controle das condies experimentais so mais rgidos e
proporcionam uma grande confiabilidade dos resultados. Ademais, alguns tipos de intervenes
cirrgicas, tecidos a serem analisados e uso de ensaios farmacolgicos so inicialmente possveis
apenas em modelos animais.
A similaridade dos tipos de treinamento e a avaliao precisa das cargas de treinamento, por
exemplo, determinao do limiar de lactato, so importantes aspectos a serem considerados, para
que os estudos com modelos animais possam ter maior aplicabilidade e transferncia.
Como exemplo, cito a minha pesquisa de doutorado, na qual foi utilizado o modelo experimental
em ratas ovariectomizadas (remoo dos ovrios) que teve como vantagem uma anlise mais
invasiva e, portanto, mais aprofundada do metabolismo intermedirio, remodelamento de tendes,
msculos e osso, bem como a liberao de neurotransmissores em diferentes reas do encfalo
(PRESTES et al., 2009). No entanto, foi preocupao do laboratrio estabelecer relaes entre a
pesquisa bsica e a aplicada, deste modo, foi desenvolvido um estudo em paralelo dos
marcadores inflamatrios sistmicos que tambm podem influenciar o remodelamento muscular
frente ao treinamento de fora em mulheres idosas na menopausa (PRESTES et al., 2009).
Rmulo de Cssio Bertuzzi - Talvez o doping gentico seja a forma artificial de ampliar o
desempenho esportivo que tem mais chamado a ateno da comunidade cientfica na atualidade.
O primeiro relato cientfico de mutao gentica capaz de favorecer o desempenho esportivo em
humanos foi o do esquiador cross-country Eero Mntyranta na dcada de 1960, na Finlndia.
Apesar de no ter sido muito adepto do treinamento fsico planejado, Mntyranta conquistou ao
longo de sua carreira 5 medalhas de ouro (3 em jogos Olmpicos e 2 em mundiais), 4 medalhas de
prata (2 em jogos Olmpicos e 2 em mundiais) e 3 medalhas de bronze (2 em jogos Olmpicos e 1
em mundiais). Entretanto, as suas glrias foram questionadas devido acusao de doping, haja
vista que ele era capaz de produzir cerca 25-50% mais hemoglobinas que um sujeito normal
(BOOTH et al., 1998). Contudo, demonstrou-se posteriormente que os demais membros da famlia
Mntyranta tambm possuam uma mutao gentica natural nos receptores de eritropoetina
(EPO-R) que resultava em uma produo elevada de hemoglobina e, conseqentemente, no
transporte de O2 (BOOTH et al., 1998). Isso indica que mutaes genticas podem, de fato,
influenciar positivamente o rendimento esportivo. Como os genes artificialmente sintetizados
podem ser introduzidos diretamente no DNA humano com a finalidade de terapia gnica (SHARP,
2010), tem-se especulado sobre a possibilidade de doping gentico no ambiente esportivo.
Inclusive, em 2004 a agncia mundial antidoping (WADA) se manifestou contra as prticas no
teraputicas com uso de genes, elementos genticos e/ou clulas, que tm a capacidade de
melhorar o desempenho. De qualquer maneira, provvel que ainda no seja possvel realizar o
doping gentico devido aos srios efeitos colaterais das tcnicas atualmente disponveis, tais
como o desenvolvimento de cncer, a reao auto-imune severa e a reao do vrus carreador do
gene artificialmente sintetizado (SHARP, 2010). Portanto, o doping gentico poderia proporcionar
mais riscos do que benefcios aos atletas que pretendem fazer uso dessa tcnica para se
favorecerem em seus respectivos esportes.
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Carlos Roberto Bueno Jnior - Certamente o avano da biotecnologia gerou a possibilidades de
aumentar o desempenho fsico por meio de doping gentico, acompanhamento dos efeitos de
diferentes intervenes por exames moleculares/celulares e seleo de talentos por anlises de
caractersticas genticas. Apesar da maioria das pessoas terem a impresso que tais estratgias
ainda no so utilizadas, elas j so comuns no esporte de alto rendimento, pois at 2007, por
exemplo, mais de mil ensaios clnicos com terapia gnica j haviam sido concludos - e o princpio
do doping gentico exatamente o mesmo (FLOTTE et al., 2007; BOUCHARD et al., 2011).
Evidentemente, os atletas que utilizam tais estratgias no vo divulg-las - e at o momento no
h nenhum exame antidoping gentico (BUENO JUNIOR & PEREIRA, 2010).
No esporte de alto rendimento, outro fator que estimula a busca pela promoo de alteraes
genticas a concluso de estudos recentes de que o fator que determina o limite de
desempenho do atleta sua gentica - o treinamento fsico e os outros fatores ambientais so
apenas as ferramentas para que o potencial gentico seja evidenciado (TUCKER e COLLINS,
2012). Vrias pessoas defendem que o doping gentico seja banido do Esporte porque coloca a
sade dos atletas em risco, alm de favorecer os pases mais desenvolvidos. Partindo destes
pressupostos, deixo duas questes para reflexo e discusso: Os pases mais desenvolvidos j
no so favorecidos por terem uma melhor estrutura para a formao e o treinamento de atletas?
Doping gentico gera risco considervel sade?
Tiago Costa Leite - A biotecnologia moderna se considera aquela que faz uso da informao
gentica, incorporando tcnicas de DNA recombinante combinando disciplinas tais como gentica,
biologia celular e molecular e bioqumica. Nesse sentido, alguns grupos vm demonstrando que
possvel sim, ao menos em modelos animais, incrementar o desempenho fsico, mesmo na
ausncia de treinamento, ao alterar/manipular a atividade/expresso de uma ou mais
enzimas/receptores/genes. Dessa forma podemos dizer que a cincia j demonstrou
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para fins teraputicos ou com o intuito de melhorar o rendimento do atleta (ARTIOLI et al., 2007;
DIAS, 2011).
Jonato Prestes - Sim. Muito se comenta sobre o doping gentico ou celular, sendo assim, para
um melhor entendimento deste assunto utilizaremos a definio da WADA (World Anti-Doping
Agency - Agncia Mundial Anti-Doping): uso no teraputico de genes, elementos genticos e/ou
clulas que possuem a capacidade de aumentar o desempenho. Inicialmente algumas terapias
gnicas foram utilizadas para tratar doenas, como foi o caso do uso da Eritropoetina (aumenta a
quantidade de glbulos vermelhos) na anemia. Outra ferramenta teraputica promissora a
manipulao gentica do fator ativado por hipxia (HIF) em condies patolgicas caracterizadas
pela alterao no metabolismo oxidativo, como o cncer, inflamao e infarto do miocrdio, mas
que tambm pode representar um alvo potencial para o doping gentico. Podemos citar tambm o
bloqueio da Miostatina voltado para aumentar a massa muscular e a fora (YAMADA et al., 2012;
FISCHETTO & BERMON, 2013; VAN DER GRONDE et al., 2013; GOULD, 2013).
No entanto, o desejo de aumentar o desempenho levou atletas a utilizarem estas substncias de
forma inadequada e indiscriminada. Por conseguinte, a transferncia de genes virtualmente
idnticos a aqueles naturalmente presentes no genoma humano podem superar o problema do
teste anti-doping positivo, tornando o doping gentico praticamente indetectvel por tcnicas
laboratoriais tradicionais. Neste contexto, os testes genticos podem ser uteis para o anti-doping.
De acordo com Lippi, Longo e Maffulli (2010), estabelecer o perfil gentico de atletas jovens
poderia prevenir o uso rotineiro da transferncia gnica, j que qualquer desvio do padro seria
inquestionavelmente interpretado como patologia ou doping. Adicionalmente, a identificao de
polimorfismos associados com a variabilidade no metabolismo de hormnios e protenas
aumentaria a eficincia do diagnstico (KOHLER et al., 2011; MOSER et al., 2012; BOGANI et al.,
2011).
Carlos Roberto Bueno Jnior - H uma srie de diferenas entre os estudos in vivo e in vitro,
responsveis por explicar as divergncias entre os resultados encontrados pelas duas abordagens
experimentais: tenses aplicadas nas clulas, interaes com outras clulas, molculas que
entram em contato com as clulas (tipos e concentraes) e estrutura de suporte das clulas. Por
isso comum, por exemplo, ser discutido se a concentrao de determinada no ambiente in vivo
similar s concentraes encontradas in vivo (concentraes fisiolgicas). vlido ressaltar que
os sistemas in vivo so cada vez mais sofisticados - em relao ao tecido muscular, por exemplo,
o desafio atual incorporar de forma eficiente estmulos eltricos s clulas em cultura (PASSEY
et al, 2011; YAMADA et al, 2012).
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Ambas as estratgias apresentam vantagens e desvantagens. A possibilidade de controlar uma
srie de variveis in vivo difcil. Por outro lado, se o objetivo do estudo analisar o metabolismo
energtico mitocondrial durante a atividade fsica, por exemplo, in vivo possvel analisar
diferentes tipos de fibras musculares, o estado nutricional e a intensidade e o tipo da atividade
fsica (MENZIES et al., 2012).
Tiago Costa Leite - Nos estudos in vitro pode-se utilizar componentes de um organismo que
tenha sido isolado a fim de permitir uma anlise mais detalhada ou mais conveniente do que
poderia ser feito com organismos inteiros (MATHER, 2012; DEY e CHANDRASEKARAN, 2009).
Ademais pode-se utilizar nos ensaios cultura de clulas e tecidos ou componentes subcelulares
(ex., mitocndria, ncleo etc.) ou at mesmo molculas purificadas (protenas, DNA, RNA etc.).
Os organismos vivos, principalmente os multicelulares, so sistemas funcionais extremamente
complexos que so compostas de, no mnimo, dezenas de milhares de genes, molculas de
protenas, molculas de RNA, pequenos compostos orgnicos e inorgnicos em um ambiente que
delimitado por membranas. Ensaios que utilizem organismos intactos so ditos ensaios in vivo e
so de grande relevncia quando queremos compreender o padro de resposta fisiolgica frente a
uma determina varivel que se pretende estudar (SANDRI et al., 2013; WOLDT et al., 2013). Por
outro lado, poderamos considerar que a elevada complexidade dos organismos vivos uma
grande barreira para a identificao de componentes individuais e para a explorao das funes
biolgicas bsicas. Nesse sentido talvez a principal vantagem dos trabalhos in vitro que eles
permitem um nvel enorme de simplificao do sistema em estudo, de modo que o investigador
pode incidir sobre um pequeno nmero de componentes. Por exemplo, a elucidao completa do
mecanismo de contrao muscular s foi possvel com os ensaios in vitro (CAPUTO, 1972; ).
Por outro lado, a principal desvantagem dos ensaios experimentais in vitro seja a extrapolao
direta dos seus resultados para o modelo muito mais complexo que o modelo do organismo
Jonato Prestes - Os experimentos in vitro investigam os processos biolgicos que ocorrem fora
dos sistemas vivos (in vivo), no ambiente controlado e fechado de um laboratrio. Uma questo
primordial dos estudos in vitro que a interao entre vrias substncias presentes na situao in
vivo est ausente, o que pode vezes produz resultados contraditrios. A investigao de bloqueios
farmacolgicos e determinao de mecanismos especficos so muito interessantes na condio
in vitro, especialmente devido a rgido controle das condies experimentais. No entanto, a tais
resultados devem ser analisados criticamente e devem considerar a ausncia de algumas
interaes fisiolgicas presentes na condio in vivo. Por exemplo, os fatores sanguneos
responsveis pela hipotenso aps o exerccio so mltiplos, sendo alguns interdependentes, o
que limita a anlise de um fator in vitro a aquela condio experimental (HISCOCK e PEDERSEN,
2002).
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5 - Com o uso do rastreamento de genes candidatos ser possvel o uso de tal abordagem
para deteco de talentos?
Rmulo de Cssio Bertuzzi - Ao que tudo indica alguns pases desenvolvidos j utilizam anlises
de polimorfismos genticos no processo de deteco e promoo de talentos (BRUTSAERT e
PARRA, 2009). Inclusive, atualmente possvel se comercializar pela internet kits capazes de
fazerem essas anlises (WILLIAMS e WACKERHAGE, 2009). Porm, elas no so aplicadas de
forma isolada nos grandes centros de treinamento e avaliao, dada a complexidade do
rendimento esportivo. Elas so empregadas em conjunto com outros testes motores
tradicionalmente utilizados na deteco de talentos. A idia central obter um maior nmero de
informaes possveis para maximizar todo o processo. Todavia, como essa temtica envolve a
participao de crianas e adolescentes, a forma pela qual esses resultados so analisados tem
sido uma das principais preocupaes do ponto de vista da tica. Isso se deve a possibilidade de
excluso das crianas das atividades esportivas com base apenas na anlise de polimorfismos
genticos (TRENT e WACKERHAGE, 2009). Assim, corre-se o risco das anlises genticas
tornarem-se erroneamente mais um agente de excluso social. Por outro lado, cabe destacar que
no devemos polemizar acentuadamente essa questo, haja vista que o prprio perodo de
formao do atleta de alto rendimento pode ser considerado um processo de seleo natural, no
qual os mais aptos so designados para uma determinada modalidade esportiva.
Carlos Roberto Bueno Jnior - Certamente, e tal estratgia j tem sido utilizada em pases
desenvolvidos. No Brasil, recentemente tambm foi lanado o projeto Atletas do Futuro, liderado
pelo Prof. Dr. Joo Bosco Pesquero (UNIFESP), que tem como objetivo criar um bando de dados
genmicos e protemicos de atletas brasileiros. O procedimento consiste em realizar o
sequenciamento do DNA dos atletas que se destacam em cada modalidade, que depois
Tiago Costa Leite - A gentica um dos componentes que determinam a performance final de
determinado atleta podendo definir quem vai ser o campeo e quem vai chegar sempre em
segundo lugar. Essas caractersticas intrnsecas individuais (a no ser que possua um gmeo
univitelino), com certeza contribuem para o sucesso em um determinado desporto. Essa
estratgia j vem sendo utilizada em grandes centros esportivos e pode ser de grande valia, pois
se conseguirmos identificar um perfil gentico em determinada criana compatvel com o padro
gentico de campees olmpicos e mundiais podemos assumir que esta criana tem potencial
para ser um futuro campeo (ROTH, 2012). Eu acredito que a influncia do gentipo na
performance final seja mais pronunciada em esportes individuais do que em esportes coletivos.
Nesse sentido, a anlise do gentipo pode ser mais uma ferramenta empregada na busca por
talentos natos para o esporte de alto nvel ao permitir que identifiquemos genes considerados
marcadores da performance fsica. Embora este tema seja altamente complexo alguns genes vm
sendo descritos como correlacionados com a performance. Apenas para exemplificar, a variao
da enzima conversora de angiotensina (ECA-I), vem sendo correlacionada com um melhor
desempenho em modalidades que dependem da resistncia cardiorrespiratria em relao
variao ECA-D. Outros que potencialmente tambm esto correlacionados com a performance
poderiam ser citados como a miostatina, folistatina (inibidor da miostatina), PPAR, PGC-1alfa,
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PEPCK, eritropoietina, VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor Fator de crescimento do
endotlio vascular), IGF-I (Insulin-like Growth Factor I Fator de Crescimento semelhante a
insulina), MGF (Mechano Growth Factor Fator de crescimento mecnico) e GH (Growth
Hormone - Hormnio de Crescimento) (MCKANNA e TORIELLO, 2010; OSTRANDER et al., 2009)
Apesar do exposto acima acho que a seleo de talentos pela anlise gentica, apesar de
promissor, ainda tem um longo caminho a percorrer. fundamental que antes de qualquer anlise
identifique-se os genes envolvidos com a performance de determinado desporto bem como as
suas interaes. No meu entender ainda falta muito para chegarmos neste ponto de
compreenso. Deve ser ressaltado que a performance tambm dependente de caractersticas
mentais como a motivao, concentrao, competitividade, capacidade de superar a dor, fadiga,
cansao dentre outros. Alm disso, fatores que independem da gentica como o tcnico,
facilidades de treinamento, equipamento, nutrio e suporte familiar tambm so contribuintes
importantes para o sucesso ou no do atleta ao longo da sua carreira desportiva. Como o
resultado final depende de vrios fatores no podemos colocar tudo na conta da gentica, no
podemos garantir que determinada criana com perfil gentico favorvel alcance o mais alto
nvel. O gene sozinho no pode criar um atleta vencedor. Nessa perspectiva, a seleo de
talentos por meio de anlise do genoma abre mais uma perspectiva para o desenvolvimento de
super atletas, embora no deva ser a nica ferramenta para tal. Ao menos no plano terico j
possvel saber se uma determinada criana possui um potencial gentico para corridas de
exploso ou de resistncia, por exemplo. Para isso basta uma amostra de sangue.
Talvez o lado mais sombrio de todo esse contexto impedirmos o sonho de uma criana de ser
atleta de alto nvel, pois dizemos para ela aos 5 anos de idade que ela no possui o perfil
gentico para ser um campeo (BROOKS e TARINI, 2011). Algo do tipo: os genes que herdou
dos seus pais no prestam. Por isso chamo a ateno que mesmo que tais tcnicas fiquem
disponveis para serem utilizadas no devem ser utilizadas antes de aprofundarmos o tema e
discutirmos os aspectos ticos que envolvem essa questo. Nesse cenrio as famosas peneiras
Jonato Prestes - Gordon et al., (2005) comentam que a rea dos testes genticos em condies
no patolgicas est em expanso. Novas tcnicas genticas mais baratas e disponveis ao
pblico em geral esto se tornando uma realidade, ao passo que, j existem empresas que
oferecem testes genticos com informaes sobre o estilo de vida e o desempenho fsico.
No entanto, importante estabelecer ressalvas ticas e prticas, de modo que, a traduo de um
gentipo muscular para o fentipo de campeo ainda sofre influencia ambiental, psicolgica e
sociolgica (LIPPI et al., 2009). Adicionalmente, como o resultado de um atleta multifatorial,
genes relacionados a aspectos psicolgicos associados a concentrao e motivao devem ser
estudados com mais profundidade.
Por conseguinte, a chance real de um atleta apresentar o arranjo perfeito de todos os
polimorfismos timos para o desempenho baixa. Ademais, a descoberta de novos variantes
associados com a performance esportiva tende a aumentar, diminuindo mais ainda as
probabilidades estatsticas de relevncia. No entanto, esta mais uma questo tica do que
prtica. Atletas de elite no exibem diferenas to importantes em diversos polimorfismos
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comparado a populao geral, mas carreiam simplesmente mais alelos positivos do que a
populao, sendo hipoteticamente identificados utilizando este conhecimento (LIPPI et al., 2009).
Certamente as tcnicas genticas podem auxiliar na deteco de talentos esportivos e
direcionamentos para modalidades esportivas, bem como prevenir problemas de sade, inclusive
associados a prtica de esportes. No entanto, uma criana sem um potencial gentico deve ser
desestimulada a prtica daquele esporte, mesmo sem pretenses de chegar a elite? Como o
conhecimento destes polimorfismos afetaro o indivduo testado? So questes importantes a
serem consideradas dentro deste paradigma.
6 - A cincia no linear, e dessa forma vrios paradigmas foram quebrados. Quais foram
as principais mudanas de paradigma nos ltimos anos para a biologia molecular e
genmica?
Carlos Roberto Bueno Jnior - Acredito um dos principais avanos foi a incorporao de
anlises protemicas e metabolmicas s anlises genmicas e do transcriptoma (PETRIZ et al.,
2012). Outra quebra de paradigma foram a descoberta e as aplicabilidades dos RNAs de
interferncia (RNAi) e dos micro RNAS (miRNA). Ambos so mecanismos de defesa do
organismo contra genes parasitas (vrus e transpsons), alm de serem importantes no controle
do desenvolvimento e da expresso gnica de forma geral. Os miRNA so RNAs de fita simples
com poucos nucleotdeos que inibem a traduo de muitos RNAm diferentes com sequncias
similares. J os RNAi so RNAs de fita dupla longos que so clivados em fragmentos de cerca de
20 nucleotdeos e geralmente exigem um pareamento perfeito, de modo que induzem a clivagem
apenas de um RNAm especfico. A descoberta dos RNAi rendeu o Prmio Nobel de Medicina em
2006 a Andrew Z. Fire e Craig C. Mello. Por fim, vlido apontar que h estudos recentes
mostrando inclusive que benefcios do treinamento fsico so modulados por miRNA
(FERNANDES et al., 2011; FERNANDES et al., 2012; RANKINEN et al., 2012).
Tiago Costa Leite - Estamos vivenciando uma era que marcou e marcar a humanidade, haja
vista as relevantes descobertas sobre as caractersticas do ser humano, especialmente a
finalizao do Projeto Genoma Humano. Em 14 de abril de 2003, um comunicado de imprensa
conjunto anunciou que o Projeto Genoma Humano fora concludo com sucesso, com o
sequenciamento de 99% do genoma humano com uma preciso de 99,99%. O sequenciamento
do genoma humano traz consigo uma grande responsabilidade para ns seres humanos em
vrios campos especialmente no campo da tica de como utilizar/lidar com essa informao que
pode cursar com consequncias positivas ou negativas. O mapeamento de genoma de
determinado indivduo ao nascer poderia ser valioso para diagnstico e a cura de muitas doenas.
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Vale ressaltar que mesmo nestes casos existe um grande debate tico. Por outro lado, existe a
possibilidade iminente de uso indevido das informaes genticas. Por exemplo, a discriminao
no momento da contratao de um trabalhador que supostamente tenha um potencial gentico
para ser alcolatra ou desenvolver uma doena que o deixe invlido para o trabalho, a clonagem
de seres humanos e a aquisio de patentes de genes humanos devem ser consideradas e
nesse sentido que a tica humana se apresenta como um ponto de equilbrio, servindo de
paradigma s discusses bioticas na era da gentica e da biologia molecular (SPARROW, 2009).
Neste contexto, o papel do Estado como mediador frente a essas mudanas sociais e cientficas
ser de fundamental importncia.
Jonato Prestes - Dentre os paradigmas importantes podemos citar o uso de testes genticos
para investigao do desempenho nos esportes, sendo que, estes testes tambm podero ser
utilizados antes do incio de um programa de exerccios. A utilizao de testes moleculares e
genticos pelas agncias Anti-doping podero prevenir o uso de substncias ilegais e danosas a
sade dos atletas (LIPPI et al., 2010). Por fim, o conhecimento de diversos mecanismos
intracelulares, como a translocao do transportador de glicose (GLUT-4) para a membrana
celular, mesmo sem a ativao pela insulina colocaram o exerccio no patamar de tratamento no-
farmacolgico em diversas condies patolgicas.
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Carlos Roberto Bueno Jnior - Todas as estratgias discutidas ao longo deste texto s
possveis de serem aplicadas ao cotidiano profissional. No entanto, ainda so consideravelmente
caras. Portanto, a relao custo-benefcio deve ser analisada em cada caso. Se um indivduo
infartado ou um atleta olmpico, por exemplo, tem recursos financeiros para utilizar tais
estratgias, por que no utiliz-las?
Em poucos anos, no entanto esta relao custo-benefcio ser favorvel para qualquer
praticamente de atividade fsica - um nico sequenciamento gentico ser til ao longo de toda a
vida para prescrio do treinamento, da dieta e dos medicamentos. Isso ocorrer graas queda
do custo para sequenciamento e aos avanos nos estudos cientficos. Hoje j conhecido, por
exemplo, que apenas 21 polimorfismos de um nucleotdeo (SNPs) so responsveis por 49% da
varincia da treinabilidade do consumo mximo de oxignio e que somente nove SNPs
determinam a herana gentica relacionada resposta da frequncia cardaca em um exerccio
fsico submximo ao treinamento fsico (BOUCHARD et al., 2011; RANKINEN et al., 2012).
Tiago Costa Leite - No futuro a utilizao da gentica ser uma ferramenta fundamental para o
profissional de Educao Fsica elaborar o treinamento do seu cliente/paciente de forma
realmente mais personalizada e individualizada respeitando o princpio da individualidade
biolgica. Os objetivos traados, o tempo de recuperao e a performance chegaro em tempo
mais curto. Mas como a pergunta refere-se ao presente vamos a ela.
Embora ainda de modo limitado, no difundido, vejo algumas possibilidades para aplicao destes
conhecimentos no dia a dia do profissional de Educao Fsica. Um exemplo seria a identificao
de indivduos com polimorfismos de determinados genes que aumentem a probabilidade do
mesmo em desenvolver uma doena/condio da qual o exerccio fsico realizado de forma
regular e orientado por um profissional de Educao Fsica seja indicada como, por exemplo,
doenas cardiovasculares (LAUKKANEN et al., 2009; EVANS et al., 2007). Nesse sentido, o
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8 - Quais so as perspectivas da genmica e da biologia molecular para os prximos anos?
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Tiago Costa Leite - Estamos vivenciando um momento nico no esporte de alto rendimento onde
pela primeira vez estamos comeando a compreender o exerccio fsico no nvel molecular. Vale
ressaltar que a nutrigenmica tambm vm evoluindo o que certamente contribuir para o
desenvolvimento da performance do atleta (BRAGAZZI, 2013). O desenvolvimento desta rea
poder ser um divisor de guas, pois permitir a cincia do esporte dar um passo a frente e
alterar o modo de como pensamos o exerccio hoje. A elucidao no apenas dos genes
envolvidos no desempenho humano (atualmente j temos cerca de 150 a 200 genes
correlacionados com a performance - quem se interessar vale apena acessar a revista
physiological genomics para ver artigos correlacionados com o tema), mas tambm os
mecanismos que regulam a sua transcrio e traduo bem como a compreenso da regulao
da atividade enzimtica das principais enzimas que controlam o fluxo das vias metablicas sero
de fundamental importncia para o avano desta nova era. Perceba que no estou falando
apenas de genmica, mas sim do estudo da protemica, da metabolmica voltadas para o alto
rendimento (PETRIZ et al., 2012; NETZER et al., 2011). Recentemente pude fazer parte do
Laboratrio de Bioqumica de Protenas (LBP) localizado na UNIRIO, chefiado pelo Prof. L.C.
Cameron. Em anos de convivncia com o Cameron eu vi nascer o conceito elaborado por ele no
qual foi cunhado de Sportmics. A sportmics a meu ver o futuro do esporte de alto
rendimento com diversos desdobramentos. A caminhada ainda longa, cheia de obstculos, mas
com certeza acompanhar esta jornada ser fascinante.
Jonato Prestes - Na experincia de ps-doutorado pude estudar alguns marcadores de apoptose
(morte celular programada) e migrao celular. Muitos trabalhos especularam sobre os riscos do
exerccio de alta intensidade em aumentar a apoptose de linfcitos e produzir um efeito de queda
da resistncia imunolgica. No entanto, alguns vrus, como o da Herpes, fazem com que algumas
clulas do sistema imune mudem a expresso de protenas na sua membrana, tornando-as
altamente especializadas na eliminao deste vrus ao longo da vida. Como consequncia, este
processo diminui a capacidade do sistema imune em eliminar novos antgenos (substncias
CONCLUSO
A gentica e a biologia molecular podero em breve revolucionar reas e disciplinas da educao
fsica, medicina esportiva e fisiologia do exerccio. Futuramente, a gentica ter papel
determinante na deteco e seleo de indivduos mais predispostos a desenvolver alguma
habilidade atltica. A gentica tambm auxiliar na prescrio individualizada do treinamento
fsico para preveno de doenas ou como estratgia teraputica individualizada. O
sequenciamento rpido da gentica possibilitou o conhecimento de mais de 250 genes envolvidos
no desempenho esportivo, no entanto tais genes podero ser aproveitados ilicitamente atravs da
manipulao gentica em laboratrio para transfeco nos tecidos dos atletas (doping gentico). A
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biologia molecular por sua vez elucidar a caixa-preta do organismo humano, onde ser possvel
monitorar as adaptaes fenotpicas e as respostas da expresso de genes e protenas de uma
determinada clula ou tecido, e assim estabelecer uma associao. Tanto a utilizao do ser
humano como do modelo animal so importantes, com suas vantagens e desvantagens.
Experimentos com animais facilitam o controle das variveis, alm de serem acessveis para
extrao de tecidos para anlises moleculares. No entanto, em muitas situaes no possvel
transferncia das respostas de determinados protocolos experimentais de animais para humanos.
Alm disso, conhecimentos recentes oriundos da gentica e biologia molecular necessitam de
cautela e ainda no so totalmente aplicveis na prtica, por serem recentes. O futuro caminha
neste momento para estudos metabolmicos e protemicos, adaptaes morfofuncionais e
moleculares, alm de aprovaes polticas de pesquisas no contexto biotico. Os olhares nas
prximas dcadas sero voltados para temas da epigentica, nutrigenmica e imunologia
molecular, e esta sublime projeo, ainda em fase emergente demonstrar o poder real das
ferramentas genticas e moleculares na fisiologia do exerccio.
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