Activando la invasin y metstasis

En el ao 2000, los mecanismos subyacentes a la invasin y metstasis fueron un enigma. Era

claro que a medida que los carcinomas surgan de tejidos epiteliales progresaban a grados
patolgicos mas altos, reflejados en una invasin local y metstasis distante las clulas
cancerosa asociadas usualmente desarrollaban alteraciones en su forma y en su capacidad de
adherirse a otras clulas y a la matriz extracelular(ECM). La alteracin mejor caracterizada
envolva la perdida de carcinoma de clulas de Caderina E, una molecula clave para la adhesin
clula-celula. Formando zonulas adherens (buscar esta definicin en google-sama) con clulas
epiteliales adyacentes, la Caderina Ea ayuda a ensamblar las laminas de clulas epiteliales y
mantener la quiescencia(buscar esta definicin en google-sama x2) dentro de estas laminas. El
incremento de la expresin de la Caderina Ea fue establecida como una antagonista de la
invasin y metstasis, en donde la reduccin de su expresin fue conocida para potenciar
estos fenotipos. La frecuentemente observada baja regulacin y la ocasional inactivacin de la
mutacion producida por la Caderina Ea en carcinomas humanos produjo un fuerte respaldo a
su rol como un supresor clave de esta capacidad de contraste (contrast hallmark no se como
traducirlo)

Adems, la expresin de genes que codifican otras molculas de adhesin celula-celula o

celula-matriz extracelular fue muy alterada en algunos carcinomas sumamente agresivos, en
los que aquellos que favorecen la citostasis fueron disminuyendo. A la inversa, las molculas
de adhesin, normalmente asociadas con la migracin de clulas que ocurre durante la
embriognesis e inflamacin, aumentan. Por ejemplo, la N-cadherina, que es usulamente
expresada en neuronas migratorias y clulas mesenquimales durante la organognesis,
incrementa en algunas invasivas carcinomas de clulas. Mas alla del aumento o disminucin de
protenas que unen celula-celula/matriz, los mejores reguladores de invasin y metstasis
fueron, por mucho tiempo, desconocidos o ,cuando se sospechaba, carecia de validacin
funcional.

El proceso, que contiene muchos pasos, de invasin y metstasis fueron esquematizados como
una secuencia de pasos discretos, a veces denominada la cascada de invasin-metafase. Esta
representacin prev una sucesin de cambios biolgicos celulares, empezando con invasin
local, luego la intravasacion por clulas cancergenas en la sangre y vasos linfticos, las clulas
cancergenas transitan a travs de los sistemas linfticos y hematgenos, seguidos por el
escape de las clulas canerigenas desde la lumina de estos vasos a la parnquima de tejidos
distantes (extravasacin), la formacin de pequeos ndulos de clulas cancergenas
(micrometastasis), y finalmente el crecimiento de lesiones micrometastaticas en tumores
macroscpicos, este ultinmo paso se denomino colonizacin

La investigacin sobre la capacidad de invasin y metstasis se ha acelerado dramticamente

durante la ltima dcada, a medida que se han descubierto nuevas herramientas de
investigacin y modelos experimentales refinados y se han identificado genes reguladores
crticos. Aunque todava es un campo emergente repleto de preguntas importantes sin
respuesta, se han logrado avances significativos en la delimitacin de caractersticas
importantes de esta capacidad de contraste complejo.

Una representacin incompleta de estos avances se destaca a continuacin.

El Programa EMT regula ampliamente la invasin y la metstasis
Un programa de regulacin del desarrollo, conocido como la "transicin epitelial-
mesenquimal" (EMT), se ha visto implicado como un medio por el cual las clulas epiteliales
transformadas pueden adquirir las habilidades para invadir, para resistir la apoptosis, y para
diseminar. Mediante la cooptacin de un proceso implicado en diversas etapas de la
morfognesis embrionaria y la cicatrizacin de heridas, las clulas de carcinoma pueden
adquirir concomitantemente mltiples atributos que permiten la invasin y la metstasis. Este
programa multifactico EMT puede ser activado de forma transitoria o estable, y a grados
diferentes, por clulas de carcinoma durante el curso de la invasin y la metstasis.

Un conjunto de factores transcripcionales que actan pleiotropicamente, incluyendo Snail,

Slug, Twist y Zeb1 / 2, orquestan el EMT y los procesos migratorios relacionados durante la
embriognesis; La mayora fueron inicialmente identificados por la gentica del desarrollo.
Estos reguladores transcripcionales se expresan en diversas combinaciones en una serie de
tipos de tumores malignos y se han mostrado en modelos experimentales de formacin de
carcinomas que son causalmente importantes para programar invasin; Algunos se han
encontrado para provocar metstasis cuando son ectpicamente sobreexpresados. Entre los
rasgos biolgicos celulares evocados por tales factores de transcripcin se encuentran la
prdida de uniones adherentes y la conversin asociada de una morfologa poligonal / epitelial
a una morfologa fibroblstica / esqueltica, expresin de enzimas degradadoras de matriz,
aumento de motilidad y mayor resistencia a la apoptosis. Implicados en los procesos de
invasin y metstasis. Varios de estos factores de transcripcin pueden reprimir directamente
la expresin del gen de la caderina-E, privando as a las clulas epiteliales neoplsicas de este
supresor clave de motilidad e invasividad

La evidencia disponible sugiere que estos factores de transcripcin se regulan entre s, as

como conjuntos de superposicin de genes especficos. Todava no se han establecido reglas
para describir sus interacciones y las condiciones que rigen su expresin. La evidencia de la
gentica del desarrollo indica que las seales contextuales recibidas de clulas vecinas en el
embrin estn implicadas en el desencadenamiento de la expresin de estos factores de
transcripcin en aquellas clulas destinadas a pasar a travs de una EMT; De una manera
anloga, la evidencia creciente sugiere que las interacciones heterotpicas de clulas
cancerosas con clulas estromales asociadas a tumores adyacentes pueden inducir la
expresin de los fenotipos celulares malignos que se sabe que son coreografiados por uno o
ms de estos reguladores transcripcionales. Por otra parte, las clulas cancerosas en los
mrgenes invasivos de ciertos carcinomas se puede ver que han sufrido una EMT, lo que
sugiere que estas clulas de cncer estn sujetos a estmulos microambientales distintos de los
recibidos por las clulas cancerosas ubicadas en los ncleos de estas lesiones

Aunque la evidencia todava es incompleta, parecera que los factores de transcripcin

inductores de EMT son capaces de orquestar la mayora de los pasos de la cascada invasin-
metstasis salvo el paso final de la colonizacin. Todava sabemos muy poco acerca de las
diversas manifestaciones y la estabilidad temporal del estado mesenquimal producido por un
EMT. Aunque la expresin de EMT-inducen factores de transcripcin se ha observado en
ciertos tipos de tumores no epiteliales, tales como sarcomas y tumores neuroectodrmicos,
sus roles en la programacin rasgos malignas en estos tumores son actualmente mal
documentado. Adems, queda por determinar si las clulas de carcinoma invasivo
necesariamente adquieren su capacidad mediante la activacin de partes del programa EMT, o
si los programas reguladores alternativos tambin pueden habilitar esta capacidad.
Contribuciones heterotpicas de las clulas estromales a la invasin y metstasis
Es cada vez ms evidente que la diafona entre clulas cancerosas y clulas del estroma
neoplsico est implicada en la capacidad adquirida para el crecimiento invasivo y la
metstasis. Dicha sealizacin puede afectar a las clulas de carcinoma y actuar para alterar
sus capacidades de sello como se sugiri anteriormente. Por ejemplo, se ha descubierto que
las clulas madre mesenquimales (MSC) presentes en el estroma tumoral secretan CCL5 /
RANTES en respuesta a seales liberadas por clulas cancerosas; CCL5 acta entonces
recprocamente sobre las clulas cancerosas para estimular el comportamiento invasivo.

Los macrfagos en la periferia del tumor pueden fomentar la invasin local suministrando
enzimas degradadoras de la matriz tales como metaloproteinasas y cetasina catepsina
proteasas; En un sistema modelo, los macrfagos que promueven la invasin son activados por
la IL-4 producida por las clulas cancerosas. Y en un modelo experimental de cncer de mama
metastsico, los macrfagos asociados a tumores (TAMs) suministran el factor de crecimiento
epidrmico (EGF) a las clulas de cncer de mama, mientras que las clulas cancerosas
estimulan recprocamente los macrfagos con CSF-1; Sus interacciones concertadas facilitan la
intravasacin en el sistema circulatorio y la diseminacin metastsica de las clulas cancerosas.
Observaciones como estas indican que los fenotipos de malignidad de alta calidad no surgen
de una manera estrictamente autnoma de las clulas y que su manifestacin no puede ser
entendida nicamente a travs de anlisis de genomas de clulas tumorales. Una implicacin
importante, an no comprobada, es que la capacidad de negociar la mayora de los pasos de la
invasin-metstasis en cascada puede ser adquirida en ciertos tumores sin el requisito de que
las clulas cancerosas asociadas sufran mutaciones adicionales ms all de las necesarias para
la formacin de tumores primarios.

Plasticidad en el Programa de Crecimiento Invasivo

El papel de las seales contextuales en la induccin de una capacidad de crecimiento invasivo
(a menudo a travs de una EMT) implica la posibilidad de reversibilidad, ya que las clulas
cancerosas que se han diseminado de un tumor primario a un tejido ms distante ya no
pueden beneficiarse del estroma e invasin activados / Seales inductoras de EMT que
experimentaron mientras residan en el tumor primario; En ausencia de exposicin continua a
estas seales, las clulas de carcinoma pueden revertir en sus nuevos hogares a un estado no
invasivo. As, las clulas de carcinoma que han sufrido una EMT durante la invasin inicial y la
diseminacin metastsica pueden pasar por el proceso inverso, denominado transicin
mesenquimal-epitelial (MET). Esta plasticidad puede dar lugar a la formacin de nuevas
colonias tumorales de clulas de carcinoma que presentan una histopatologa similar a las de
las clulas de carcinoma en el tumor primario que nunca se sometieron a una EMT. Adems, la
idea de que las clulas cancerosas rutinariamente pasan a travs de un programa EMT
completo es probable que sea simplista; En su lugar, en muchos casos, las clulas cancerosas
pueden entrar en un programa EMT slo parcialmente, adquiriendo nuevos rasgos
mesenquimatosos mientras continan expresando rasgos epiteliales residuales

Distintas formas de invasin pueden subyacer a diferentes tipos de cncer

El programa EMT regula un tipo particular de evasin que se ha denominado "mesequimatico."
Adems, otros dos modos distintos de la invasin se han identificado e implicado en la invasin
de la clula de cncer. La "invasin colectiva" implica ndulos de clulas cancerosas que
avanzan en masa hacia tejidos adyacentes y es caracterstico de, por ejemplo, carcinomas de
clulas escamosas; Curiosamente, tales cnceres son raramente metastsicos, lo que sugiere
que esta forma de invasin carece de ciertos atributos funcionales que facilitan la metstasis.
Menos claro es la prevalencia de una forma de invasin '' ameboidea '', en la cual las clulas
cancerosas individuales muestran plasticidad morfolgica, permitindoles deslizarse a travs
de los intersticios existentes en la matriz extracelular en lugar de limpiar un camino para ellos
mismos, como ocurre tanto en el mesnquima y formas colectivas de invasin. Actualmente
no est resuelto si las clulas cancerosas que participan en las formas colectivas y ameboides
de invasin emplean componentes del programa EMT, o si programas celulares y biolgicos
completamente diferentes son responsables de coreografiar estos programas de invasin
alternativos.

Otro concepto emergente, mencionado anteriormente, consiste en la facilitacin de la

invasin de clulas cancergenas por clulas inflamatorias que se renen en los lmites de los
tumores, produciendo las enzimas degradantes de la matriz extracelular y otros factores que
permiten el crecimiento invasivo; Estas funciones pueden obviar la necesidad de las clulas
cancerosas para producir estas protenas a travs de la activacin de los programas EMT. Por
lo tanto, las clulas cancerosas pueden secretar los quimioatrayentes que reclutan las clulas
inflamatorias proinvasoras en lugar de producir las enzimas degradantes de la matriz ellos
mismos.

La descomunal complejidad de la colonizacin metastsica

La metstasis puede dividirse en dos fases principales: la diseminacin fsica de las clulas
cancerosas desde el tumor primario hasta tejidos lejanos y la adaptacin de estas clulas a
microambientes de tejido extrao que da lugar a una colonizacin exitosa, es decir, el
crecimiento de micrometstasis en tumores macroscpicos. Los mltiples pasos de la difusin
parecen estar en el mbito de la EMT y programas migratorios que actan de forma similar. Sin
embargo, la colonizacin no est estrictamente unida a la diseminacin fsica, como lo
demuestra la presencia en muchos pacientes de una gran cantidad de micrometstasis que se
han diseminado con xito pero nunca progresan a tumores macroscpicos metastsicos. En
algunos tipos de cncer, el tumor primario puede liberar factores supresores sistmicos que
hacen inactivas tales micrometstasis, como se revel clnicamente mediante un crecimiento
metasttico explosivo poco despus de la reseccin del crecimiento primario. En otros, sin
embargo, como el cncer de mama y el melanoma, las metstasis macroscpicas pueden
estallar dcadas despus de que un tumor primario haya sido extirpado quirrgicamente o
destruido farmacolgicamente; Estos tumores tumorales metastsicos evidentemente reflejan
micrometstasis latentes que han resuelto, despus de muchos ensayos y errores, el complejo
problema de colonizacin de tejidos