aislamiento.

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Historia de la Qumica

Aislamiento de la morfina. 200 aos de un descubrimiento fundamental

para la qumica moderna
Resumen: Pese a haber sido utilizada por el Hombre desde tiempos remotos, la morfina representa un buen ejemplo del largo
camino que frecuentemente hay que recorrer desde el aislamiento de una sustancia natural (1805) hasta su completa eluci-
dacin estructural (1955). En este artculo se describe dicho proceso al mismo tiempo que se presentan otros aspectos rele-
vantes de una molcula que, aunque ha sido frecuentemente vista con malos ojos, indudablemente merece un lugar destacado
entre las molculas orgnicas ms importantes.

Dejando a un lado las molculas impres- Griego del sueo; por su capacidad para
cindibles para la vida desde un punto de inducir el sueo.[3] Se ha cumplido recien-
vista fisiolgico, quiz ninguna otra haya temente, pues, el segundo centenario de un
estado tan ligada a la historia de la hecho que revolucion el mundo de la
humanidad como la morfina. Posiblemente qumica, ya que por primera vez se haba
utilizada con fines medicinales desde que logrado aislar un alcaloide de su fuente
el hombre es "sapiens", las primeras refe- natural, lo que supuso el nacimiento de la
rencias histricas fueron dejadas 3400 qumica de los alcaloides (poco despus se
aos antes de nuestra era por los Sumerios descubrieron la quinina, la cafena, la
en Mesopotamia, quienes cultivaban una nicotina... y as hasta llegar a los miles de
Rafael Gmez Aspe
planta a la que llamaban "Hul Gil", la plan- alcaloides conocidos en la actualidad) y,
ta del goce; planta que posteriormente fue cultivada por los dadas sus propiedades analgsicas, supuso un gran estmulo
Asirios, Babilonios y luego por los Egipcios. Es en Tebas, la para el nacimiento de la industria farmacutica moderna. Sin
capital de su civilizacin, donde en torno a 1300 ac. se inicia duda alguna, el descubrimiento de la naturaleza de los
el fructfero comercio del opio, que florece durante los reina- alcaloides y el aislamiento, durante el proceso, de la morfina
dos de los reyes Thutmose IV, Akhenaton y Tutankamn. hubiesen hecho ganar a Sertrner el Premio Nobel de haber
Pronto los Fenicios se involucran en dicho mercado, que se va existido en aquella poca.
desplazando junto con sus beneficios a lo largo del
Mediterrneo hasta llegar a Grecia, Cartago y Europa.[1] Elucidacin Estructural.
En el ao 1100 ac. los habitantes de lo que ahora es Chipre
forjan los primeros instrumentos, de una precisin casi quirr- Quien s se llev el Premio Nobel en 1947 por sus trabajos
gica, para la obtencin del opio, y hacia el 460 el propio sobre la qumica de alcaloides y, principalmente, por su con-
Hipcrates reconoce las propiedades medicinales del opio. tribucin a la elucidacin estructural de la morfina, fue Sir
Hay que esperar hasta el ao 330 de nuestra era para que Robert Robinson. Sin embargo, no fue hasta 1955, 150 aos
Alejandro Magno introdujera el opio en la India, de donde despus de su aislamiento, cuando Gates y Tschudi[4] confir-
pasara a China (400 dc.). maron definitivamente, mediante sntesis total, la estructura
La Santa Inquisicin se encargar que durante cerca de 200 de la morfina y la de los alcaloides anlogos propuesta por
aos (1300-1500) las referencias al opio desaparezcan de los Robinson en 1925.[5]
archivos histricos europeos, hasta que comienza a ser fuma- Tal y como puede deducirse si tenemos en cuenta el largo
do por los portugueses y, en tiempos de la Refoma (1527), perodo de tiempo transcurrido entre su aislamiento y su
reintroducido por Paracelso en la literatura mdica como una completa elucidacin estructural, este no fue un proceso sen-
solucin alcohlica llamada "laudanum". Luego vendran las cillo. A pesar de que no puede entenderse como un proceso
guerras del opio en el Siglo XIX por el control de tan pro- directo, sino como una suma de pequeos avances no slo en
ductivo mercado y una historia apasionante que se extiende la qumica de alcaloides sino tambin en otros campos de la
hasta nuestros das, como no podra ser de otra manera para qumica, mediante sntesis parciales, modificaciones estruc-
una molcula tan distinguida. turales y degradaciones vamos a tratar de repasar dicho pro-
Pese a tanta distincin, fue un sencillo asistente de farma- ceso de elucidacin estructural de una manera lo ms simpli-
cutico, joven, autodidacta y con poco equipamiento pero ficada y directa posible.[6]
dotado de una gran curiosidad, Freidrich Wilhelm Adam Desde muy pronto, se observ que la morfina se poda trans-
Sertrner (1783-1841, Paderborn, Alemania),[2] el primero en formar fcilmente en codena (metilmorfina) mediante una
aislar el principio activo mayoritario presente en el opio y simple metilacin fenlica (Esquema 1).[7] Tambin se
responsable de sus maravillosas y a la vez perversas observ que tras la metilacin de la codena en condiciones
propiedades. En mayo de 1805, tras una serie de 57 experi- apropiadas y posterior reduccin cataltica con un equivalente
mentos, fue capaz de cristalizar un alcaloide de la resina se- de hidrgeno se obtena dihidromorfinadimetileter, el mismo
cretada por Papaver Somniferum, la amapola del opio, al que compuesto obtenido al reducir la tebana con dos equivalentes
llam Principium Somniferum (del latn "principio inductor de hidrgeno (Esquema 1).[8] Esta observacin puso de mani-
del sueo") o morfina, nombre derivado de Morfeo, el dios fiesto que los tres alcaloides mayoritarios presentes en el
opio, morfina, codena y tebana, tenan un esqueleto comn
Departamento de Qumica Orgnica y que se diferenciaban en que la codena posea un grupo
Facultad de Ciencias Qumicas, Universidad Complutense de
metoxi adicional con respecto a la morfina y la tebana un
Madrid. Av. Complutense, E-28040, Madrid
e-mail: rafaelgomez@quim.ucm.es doble enlace y dos grupos metoxi adicionales. Por otro lado,

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Anales
RSEQ
la transformacin de tebana en codeinona (el mismo produc- nifiesto que el tomo de nitrgeno formaba parte de un hete-
to que se obtena al oxidar la codena) puso de manifiesto que rociclo, ya que era necesario llevar a cabo dos degradaciones
la tebaina deba de ser el eter metlico de la forma enlica de sucesivas para que tuviese lugar la prdida de nitrgeno.
la codena (Esquema 1).[9] Estas aparentemente sencillas
Codena 1. CH3I, NaOH -Codemetina
observaciones ya supusieron un avance considerable, pues las C18H 21NO 3 2. Ag2O C19H23NO 3
Metilmorfenol
C15H 10O 2
tcnicas degradativas empleadas en aquella poca y en las que 3. Calor
Calor 1. CH3I, NaOH +
SOLO AADE 1 EQ. 2. Ag 2O (H 3C)3N
se basaban los procesos de determinacin estructural no fun- 3. Calor +
-Codemetina
cionaban bien en el caso de la morfina. C19H23NO 3 C2H 4 + H2O
AMINA TERCIARIA
[PhNMe3]OH 1. CH3I, NaOH Dihidromorfina
Morfina Codena
C17H 19NO 3 C18H 21NO3 2. PtO2, 1 H2 dimetileter
Esquema 3

H+ H
CrO 3 PtO2, 2 H2 En la Figura 1 se recoge a modo de resumen la informacin
H
OCH 3
Codeinona 1N H2SO4 Tebana
estructural proporcionada por estas primeras observaciones.
H2O OCH 3 H O O
C18H 19NO3 C19H 21NO 3
MORFINA CODENA CODEINONA

Esquema 1 OH OCH 3 OCH 3

Grupo metoxi
Fenol aromtico
Adems de estas interrelaciones estructurales, la informa- Alcohol secundario
H H
O Cetona
OH OH
cin inicial que permiti comenzar el largo proceso de eluci- Doble enlace Doble enlace

dacin estructural de la morfina consista nicamente en su N-Metilo

Amina terciaria
N CH 3 N CH 3 N CH 3
N-Metilo
Amina terciaria
frmula elemental, determinada mediante combustin.[10]
Pronto se estableci que de sus tres tomos de oxgeno uno Figura 1
era fenlico (se dedujo de su solubilidad en bases y posterior
re-precipitacin mediante la adicin de dixido de carbono, Como hemos visto en el Esquema 3, en la degradacin de
as como por la coloracin observada al ser tratada con tri- la codena se produce trimetilamina y tambin se desprende
cloruro de hierro acuoso) (Esquema 2). Dada la ausencia de eteno, siendo el residuo estructural remanente el metilmor-
carcter fenlico en la codena (como hemos visto es el ter fenol (C15H10O2), producto cuya determinacin estructural
fenlico de la morfina), el segundo oxgeno deba correspon- result ser una pieza clave para la correcta formulacin de la
der a un grupo alcohol (se poda eterificar a 6-metilcodena) morfina.
secundario (tambin se poda oxidar a codeinona). As, mediante la calefaccin del metilmorfenol con cido
Finalmente, el tercer tomo de oxgeno, qumicamente muy bromhdrico concentrado (ruptura cida de teres) se deter-
inerte, deba formar parte de un anillo. min que uno de sus tomos de oxgeno deba estar en forma
Tambin se saba que tanto la morfina como la codena de ter fenlico (diferente respuesta al test de FeCl3 antes y
poseen un doble enlace, tal y como se haba deducido de su despus del tratamiento, Esquema 4). Por otro lado, su cale-
hidrogenacin a los correspondientes dihidroderivados.[11] faccin exhaustiva con zinc en polvo daba lugar a
Morfina Codena
fenantreno,[13] fcilmente identificable de otros hidrocarburos
Disolucin FeCl3 ac.
C17H19NO 3
[(CH3)3PhN]OH
C18H 21NO 3 FeCl3 ac. Incoloro mediante el anlisis de la estructura fina de su espectro ultra-
coloreada p.f. 254oC, pK a= 8.2 p.f. 155oC, pKa= 8.9
violeta. Ya que uno de los oxgenos de tipo ter del metilmor-
H2, Pd CrO3, AcOH fenol era tan resistente a la hidrlisis (esta slo pudo llevarse
FENOL a cabo con sodio metanlico, condiciones propias de hidrli-
Dihidrocodeina Codeinona
C18H 23NO 3 C18H19NO 3 sis de diarilteres), se supuso que deba estar en la "cavidad"
del derivado fenantrnico (aunque teniendo en cuenta el con-
DOBLE ALCOHOL tenido de hidrgeno de la morfina, era necesario un ncleo de
ENLACE SECUNDARIO
fenantreno parcialmente hidrogenado).
Esquema 2
Test con FeCl3 ac.
Del mismo modo, pronto se determin que la mofina es una Test con FeCl3 ac. Metilmorfenol
C15H 10O2
HBr ac. Morfenol
positivo
negativo Calor C14H 8O 2
amina terciaria metilada. En primer lugar, se observ que los
alcaloides son compuestos con una basicidad propia de un Zn polvo
Destilacin FENOL
grupo amino (de ah el trmino alcaloide, "parecido a un 9 10
1 8 H

lcali"). Por otra parte, la codena es capaz de reaccionar con 2 7

Fenantreno O CH 3
H+
O CH 3 OH
+ C H 3Br
C14H 10
yoduro de metilo en una relacin estequiomtrica 1:1 para 3 4 5 6
Br

generar una base cuaternaria. La accin del xido de plata

(degradacin de Hofmann) sobre esta base produce una nueva
base terciaria, la codeimetina, de frmula C19H23NO3
(Esquema 3).[12] Si se repite el proceso degradativo con la
codeimetina es posible aislar, entre otros productos de
degradacin, trimetilamina. La presencia de esta amina prue-
ba que en la codena (y en sus anlogos) un grupo metilo est
unido al nitrgeno (de los tres grupos metilo de la trimetila-
mina, slo se han introducido dos en las sucesivas degrada-
ciones de Hofmann, luego el tercero deba estar ya presente
en la morfina). Estas degradaciones tambin pusieron de ma-
Esquema 4
Un dato muy til del que se dispona en aquella poca sobre
la qumica del fenantreno es que el doble enlace en posicin
9,10 no reacciona como un doble enlace aromtico y se oxida
muy fcilmente a fenantroquinonas, de forma que si hay
algn sustituyente en esas posiciones la 9,10-fenantroquinona
correspondiente no puede formarse, salvo que este sea un
grupo hidroxilo. Mientras que en la degradacin del metil-
morfenol va morfenol (Esquema 5) existe la posibilidad de
que el grupo metoxi estuviese presente en posiciones 9 10

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Aislamiento de la morfina. 200 aos de un descubrimiento fundamental para la qumica moderna

(la hidrlisis del grupo ter con HBr cc. dara lugar a un al- para el metilmorfenol la estructura propuesta, las piezas de la
cohol en posiciones 9 10, que se podra oxidar a 9,10- secuencia degradativa empiezan a encajar (Esquema 6) y ya
fenantroquinona), la degradacin va metilmorfol (en este podemos dibujar la estructura de los compuestos nombrados
caso no se hidroliza el grupo metoxifenilo, sino el puente ter) en el Esquema 5.
nuevamente proporciona una 9,10-fenantroquinona, que slo Posteriormente a esta serie de suposiciones, gracias al efi-
puede formarse si las posiciones 9,10 estn sin sustituir caz mtodo de sntesis de fenantrenos desarrollado por
(Esquema 5). Teniendo en cuenta estas observaciones parece Pschorr, fue posible llevar a cabo la sntesis completa del
lgico suponer que en posicin 9,10 no existe ningn susti- derivado 2 (Esquema 7), confirmndose as definitivamente la
tuyente. Por otro lado, la bromacin del anillo aromtico de la estructura del metilmorfenol y las caractersticas estructurales
codena originaba un derivado que solo contena un tomo de de la morfina que se podan deducir de l.
bromo. La halogenacin de anisoles (metoxifenoles, como la H COOEt
codena) normalmente proporciona una mezcla de derivados CHO EtOOC Br Br

bromados en posiciones orto y para, por lo que el hecho de Base NO2

NO 2 +
que en la bromacin se obtuviese un nico producto pona de Condensacin
aldlica
manifiesto que slo una posicin orto o para quedaba libre en H 3CO OCH3 H 3CO H 3CO OCH 3 H 3CO

la codena (Esquema 5). Finalmente, la fusin alcalina del COOEt

morfenol daba lugar a un nuevo derivado de fenantreno, cuya 1. Sn, HCl (reduccin grupo nitro)
Br

estructura se pens que poda ser la mostrada en el Esquema 5.

+
2. NaNO2, HCl (diazotacin) 1. H , calor (descarboxilacin)
3. Prdida de N2 y sustitucin aromtica 2. H2, Pd (hidrogenolisis C-Br)
Metilmorfenol 4. Aromatizacin
Na Metilmorfol HBr cc. Morfol H 3CO H 3 CO OCH 3
C15H 10O 2 EtOH
C15H 12O 2 C14H10O 2
FeCl3 (-) FeCl3 (+) FeCl3 (+)
CH3I Procedente de la
fusin alcalina del
HBr cc. Ac2O NaOH morfenol
FENOL Metilacin
H 3CO H 3CO OCH 3 HO HO HO
DIFENOL
Morfenol KOH, 250o C Monoacetil metilmorfol
C14H 8O 2 C17H 14O 3
FeCl3 (+)
CrO3 PRODUCTOS IDNTICOS

Ac2O Esquema 7
Derivado de
9,10-fenantrequinona "A"
Monoacetilmorfenol HO HO HO C17H 12O 5 An quedaba por determinar, sin embargo, cual era la posi-
C16H 10O 3 ESTRUCTURA
SUPUESTA
cin del grupo alcohol secundario de la morfina. La asig-
CrO3 O
Na
OH
nacin de esta nueva caracterstica estructural tampoco fue
EtOH
+
una tarea sencilla, y para ello se recurri a tcnicas de ace-
Derivado de tolisis. Este proceso consiste en la calefaccin de un
9,10-fenantrequinona "B" Slo una posicin orto
compuesto con acetato sdico, una base, cido actico y anh-
O CH 3 O CH 3
C16H8O 5 Br 2
+ HBr
o para disponible
Br
drido actico, de forma que al final del proceso todos los gru-
Esquema 5 pos OH del sustrato se encuentran acetilados y, salvo que sean
fenlicos, se eliminan y generan un doble enlace. Los teres
As, se propuso la estructura 1 para el metilmorfenol, en la con al menos un resto aliftico se hidrolizan durante el proce-
que se reunan las observaciones estructurales realizadas so y, en conjunto, procesos de deshidratacin, enolizacin y
hasta el momento: un esqueleto de fenantreno con un puente eliminacin hacen que se obtengan productos aromticos. En
ter en la cavidad del mismo y con un grupo hidroxi (equiva- el caso de la morfina, codena, tebana y codeinona, los pro-
lente al metoxi de la codena) en posicin 3, quedando slo ductos que se obtuvieron tras la acetolisis de sus yodometil
una posicin orto disponible para la bromacin. Si se asume derivados (Esquema 8), especialmente los procedentes de la
acetolisis de la tebana y de la codeinona (Figura 2), permi-
10 9 tieron determinar la posicin del "tercer oxgeno", por com-
1 11 14 8 paracin con los mismos productos sintetizados mediante el
12 13 Na HBr cc.
2
3 6
7
EtOH H 3CO

OH HO

OH Morfol mtodo de Pschorr.[14]
4 O 5
H 3CO CH 3 CH 3
Metilmorfenol (1) N N
HBr cc.
H 3CO HO HO HO Ac2O, AcONa, Base AcO
H
Metilmorfol 1. Ac2O O O AcOH
2. CrO3
HO O OH O
AcO OAc

HO O
Morfenol KOH H 3CO
H 3 CCO CH 3
N
Fu sin O
1. Ac2O Prdida puente N-CH3
2. CrO3 SU ISMERO AC ETILA D O Hidrlisis grupo ter
EN P OSIC I N 4
O O FENA NTR OQU IN ON A "A" Acetilacin
Aromatizacin O
AcO OAc HO

Esquema 8
HO HO HO 2
H 3 CCO O

O
Llegados a este punto, solo restaba "colocar" en la estruc-
FEN ANTRO QU IN ONA "B" tura el anillo nitrogenado y el doble enlace. Para ello se
Esquema 6 emple un experimento ingenioso.[15] Al oxidar la codena

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Anales R. Gmez Aspe

RSEQ
Morfina
H 3CCO OCCH 3
O O
Codena
H 3CO OCCH 3
O
Figura 2
con dicromato potsico (Esquema 9) se generaba un nuevo
producto de oxidacin (hidroxicodena) en el que se intro-
duca un grupo OH adicional en una posicin desconocida
(pero no en el anillo aromtico). Cuando la hidroxicodena era
sometida a una metilacin seguida de acetolisis y oxidacin
se obtena un derivado de fenantrona, lo que sugera que el
nuevo grupo hidroxilo de la hidroxicodena estaba en posi-
cin C-9 C-10 (Esquema 9). Por otro lado, la degradacin
de Hoffmann de la correspondiente base cuaternaria origina-
ba una cetona, lo que slo era posible si el anillo nitrogenado
tambin estaba en C-9 C-10. Las distintas posibilidades
quedan recogidas en el Esquema 9 para C-9-N/C-10-OH y C-
9-N/C-9-OH (independientemente de la combinacin de que
estar en C-10, pero se asumi que la ms probable era la
Codeinona primera opcin por analoga con la apomorfina (y biogenti-
camente por cercana a la laudanosina).
H 3CO OCCH 3 OCCH 3
O O
La determinacin de la posicin del doble enlace tambin
supuso un esfuerzo considerable. Se saba que la codena se
Tebana poda isomerizar a cuatro ismeros (Esquema 10) que al ser
oxidados daban lugar a dos cetonas, codeinona y
H 3CO OCCH 3 OCH 3
pseudocodeinona. Robinson concluy en 1923 que los cuatro
O
ismeros forman dos pares de estereoismeros, codena e
isocodena por un lado (epmeros en C-6, inversin de
Walden) y allo-codena y allo-pseudocodena (epmeros en C-
8) por otro, ya que la oxidacin de cada pareja de ismeros
daba lugar a una sla cetona que, adems, era la misma. La
comprensin de este tipo de isomera, que puede verse como
la migracin del grupo hidroxilo de C-6 a C-8 acompaada
simultneamente del desplazamiento del doble enlace de 7:8
a 6:7 y que tambin se observa en la isomera geraniol-linalol,
permiti fijar la posicin del doble enlace entre C-7 y C-8.[16]
CH3
N
Codena
CH3
Ox.
N

Pseudocodena O
se trate, al final slo son posibles estas dos cetonas tras la 1. PCl5
HO
Codeinona
O
CH3
degradacin de Hoffman, queda como ejercicio para el lector 2. Hidrlisis N
O
Allo-codena
la confirmacin de este hecho). Cul de ellas era la correcta? HO O OH
Ox.
Para ello simplemente fue necesario analizar cuidadosamente
Allo-pseudocodena
sus espectros UV. Cuando el grupo carbonilo est en C-10 se HO O

obtiene una cetona conjugada (un compuesto de referencia Pseudocodeinona

con el mismo cromforo conjugado mostr bandas a = 245 Esquema 10

(=6500) y 286 nm (1100)) mientras que la cetona en C-9 no
Quedaba tambin por encontrar el punto de unin del otro
est conjugada (= 278 nm (20)). Por ello, mediante la com-
extremo del puente nitrogenado. De entre las distintas posi-
paracin con los espectros de las referencias, se pudo deter-
bilidades, la nica que encajaba con los hechos experimen-
minar que el grupo hidroxilo de la hidroxicodena, y tambin
tales era la unin en posicin 14. El producto de la primera
el ciclo nitrogenado (deban estar en la misma posicin for-
degradacin de Hofmann (Esquema 11) de la codena, la -
mando un carbono cuaternario ya que de lo contrario al oxi-
codeimetina, presentaba la absorcin tpica de un cromforo
dar con dicromato se generara una cetona directamente) esta-
estirnico. Se saba que, mediante calefaccin, el doble enlace
ban en posicin C-9. Como hemos visto, tambin podran
de la -codeimetina se isomerizaba (-codeimetina) y la
K2Cr2O7 CH3I, NaOH
absorcin se desplazaba al rojo. Para que esto fuese posible la
Yoduro de
Codena
-20o C, H2SO4 dil.
Hidroxicodena
metilhidroxicodena posicin 14 deba estar sustituida (por el anillo nitrogenado)
1. Acetolisis Ag 2O, calor
ya que, de lo contrario, la isomerizacin dara lugar a un ani-
O O 2. CrO3 llo naftalnico, con una absorcin muy diferente. Las otras
CETONA alternativas impedan la isomerizacin a -codeimetina
(Figura 3a) o implicaran la formacin de un anillo naftalni-
EL ANILLO N-CH3 DEBE ESTAR co (Figura 3b).
H 3CO OCCH 3 UNIDO A C-9 C-10
O CH 3 H 3C CH 3
N N
EL GRUPO HIDROXILO TAMBIEN
ESTA EN C-9 C-10
1. CH3I, NaOH
C-9-N/C-10-OH 2. Ag2O, calor
H 3CO O OH
H 3C CH 3 H 3C CH 3 CH 3 H 3CO O OH
H 3C Codeimetina
HO N HO N O N
Cromforo estirnico
H
= 275 nm (10000), 310 nm (7000)
Conjugacin
Calor
doble enlace
HO O OH HO O OH HO O OH
H 3C CH 3
N

C-10-N/C-9-OH
CH 3
Codeimetina
H 3C CH 3 CH 3 H 3C
H 3C Cromforo estirnico extendido
HO N HO N O N
H = 355 nm (10000)
H 3CO O OH

ESTA POSICIN DEBE ESTAR

BLOQUEADA, DE LO CONTRARIO
HO O OH HO O OH HO O OH SE OBTENDRA UN DERIVADO NAFTALNICO

Esquema 9 Esquema 11

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Aislamiento de la morfina. 200 aos de un descubrimiento fundamental para la qumica moderna

La isomerizacin /-codeimetina no sera res pasan por alguno de los intermedios utilizados en esta
posible con esta posicin sustituida
H 3C CH 3 por el puente nitrogenado aproximacin o bien optimizan la preparacin de los mismos.
N La primera sntesis total se basa en un proceso de cicloadi-
* cin para formar el anillo de fenantreno. As, la reaccin entre
el filodieno 3 (preparado a partir del 2,6-dihidroxinaftaleno en
H 3CO O OH HO diez pasos) y butadieno genera el compuesto 4 (Esquema 13).
La presencia de la cadena cianometilnica en 4 resulta clave
Figura 3a
en la sntesis, ya que permite la formacin de 5 mediante una
Estas sustituciones generaran un ciclacin reductiva cuando se trata 4 con cromato de cobre e
anillo de naftaleno durante la
H3C CH 3 isomerizacin -codeimetina hidrgeno. La ceto-amida 5, mediante reduccin de Wolff-
N Kishner, N-metilacin y reduccin del grupo amido, da lugar
a la amina insaturada 6 y esta se transforma en el correspon-
diente alcohol 7 mediante la hidratatacin regioselectiva del
H 3 CO O OH
HO
doble enlace. En dos etapas ms, que incluyen la hidrlisis
selectiva del grupo metileter y una oxidacin selectiva, se
CH 3
H3C
N
N
CH 3 obtiene la cetona 8, en la que es necesario llevar a cabo la co-
CH 3 rreccin de la estereoqumica en C-14 (epimerizacin) me-
diante la introduccin de un doble enlace, doble haloge-
O
nacin, formacin del correspondiente derivado de dinitrofe-
H 3 CO OH O
H3 CO OH
nilhidrazida, tratamiento cido e hidrogenacin.
Figura 3b
H 3CO
De este modo quedaba resuelta finalmente la estructura de H 3CO H3CO
O
la morfina, (5,6)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-methylmor- H 3CO
H 3CO
O
H2, CuCrO3 H3CO
O
O
phinan-3,6-diol, e incluso la formacin inesperada de un ani- 3 O
CN
OH NH
llo aromtico (metilmorfenol) durante la degradacin de CN
+ H

Hoffman, fruto de una deshidratacin anti-periplanar adi- 4 5

cional, debido a la disposicin estereoqumica de las posi- H 3CO H 3CO H 3CO
ciones 5 y 6 (Esquema 12).
1. Wolff-Kishner H CO H 3CO HO
2. NaH, CH3I
3
H2SO4 2 pasos
CH 3 CH 3 CH 3
CH 3 CH 3 CH 3 3. LiAlH4 N N N
OH N N N
H H H
CH 3 CH 3 CH 3 CH 3
H HO O
OH
6 7 8
H H H
H H H H 3CO Br
H 3CO H 3CO Br

O H O H O H
H 3CO H 3CO H 3CO
4 pasos HO 1. Br2, AcOH HO 1. Piridina
OH OH OH O
2. ArNHNH2 Br 2. HCl
N N N
CH 3 H H H
CH 3 CH 3 CH 3
O N O
H3C N CH 3
OH 9 NH
10 11
H
+ + Ar
H H
O H O
H 3CO H 3CO
Metilmorfenol
Esquema 13
OH H H

La doble bromacin de 9 y posterior tratamiento con dife-

Esquema 12
nilhidrazina genera el intermedio 10 y posteriormente 11, en
Como vemos, las tcnicas de degradacin qumica tambin el cual el sistema de anillos ya esta construido, y puede ser ya
proporcionaban una valiosa informacin sobre la disposicin fcilmente transformado en morfina (Esquema 14). Aunque,
estereoqumica de los centros quirales en los derivados de la eso s, despus de 28 etapas sintticas.
morfina. As, Rapoport fue capaz de determinar mediante H 3CO HO
estas tcnicas la configuracin relativa de los cinco centros
quirales presentes en estos derivados.[17] Sin embargo, esta 11
LiAlH4 O
Hidrlisis
O
metileter
determinacin estereoqumica no estaba libre de ambigeda- N N
H H
des y no fue hasta poco despus cuando, haciendo uso de las HO
CH 3
HO
CH 3

incipientes tcnicas de difraccin de rayos-X, fue posible Codena Morfina

establecer la configuracin absoluta de la morfina.[18] Esquema 14

Sntesis Total. Pese a que en la actualidad existen otras alternativas para la

preparacin de 3 as como para la epimerizacin de C-14, la
La primera sntesis total de la morfina fue publicada en 1955 ruta de Gates y Tschudi resulta brillante, ms si tenemos en
por Gates y Tschudi, 150 aos despus de su aislamiento y 30 cuenta que no usaron los grupos protectores sililados, qumi-
despus de que Robinson propusiera en 1925 la que final- ca organometlica o ciertos reactivos como LDA que en la
mente iba a ser la estructura correcta de la morfina. Con esta actualidad son de uso habitual. Lo que s emplearon, y era ya
sntesis se confirmaba sin ambigedades la estructura y se comn en aquella poca, era la "relay synthesis", el uso de
despejaban las pocas dudas sobre la misma que an quedaban intermedios (como 6) preparados a partir de la propia morfi-
en el aire. En realidad, muchas de las rutas sintticas posterio- na, combinada con cierta buena suerte para que la mayora de

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Anales R. Gmez Aspe

RSEQ
los centros quirales se dispusiesen espontneamente en la movida por la salutaridinol-7-O-acetiltransferasa dando lugar
configuracin correcta. a salutaridinol-7-O-acetato. Este ltimo sufre una ciclacin
En la actualidad se conocen 19 sntesis totales de la morfi- SN2'espontnea para dar lugar a tebana. La tebana, por
na. Para que su sntesis total pueda ser competitiva con la medio de una enzima an desconocida, pierde su grupo N-
obtencin a partir de fuentes naturales, la morfina debera ser metilo para dar lugar a neopinona, la cual se encuentra en
producida en 6 u 8 pasos a partir de precursores baratos. En la equilibrio con su regioismero con el grupo carbonilo conju-
actualidad, dicha meta parece inalcanzable, si tenemos en gado, la codeinona. La codeinona es posteriormente reducida
cuenta el enorme esfuerzo sinttico realizado por numerosos a codena por la codeinona reductasa, la cual posee un eleva-
grupos desde su descubrimiento y la situacin actual de las do grado de especifidad respecto al sustrato, y reduce exclu-
aproximaciones sintticas (la conocida como ruta de Rice fue sivamente el grupo carbonilo presente en el C-6 de la
publicada en 1980 y es la que proporciona rendimientos ms codeinona y morfinona, de forma que (al menos en estudios
elevados (29% en mediana escala).[19] Adems del reto pura- in vitro) el equilibrio se encuentra desplazado hacia la
mente cientfico que supone para los qumicos sintticos codeinona hasta que los sustratos se agotan. Finalmente, tiene
abordar su sntesis, existe la necesidad de asegurar una efec- lugar la desmetilacin de la codena para generar morfina.
tiva sntesis total o biocataltica de la morfina de cara a una
H 3 CO H 3 CO
posible disminucin en el abastecimiento a partir de sus
fuentes naturales, ya sea por causas naturales o sociales. Salutaridinol-7- -AcOH
O
Desmetilacin
O
-O-acetato
N CH 3 N CH 3

Biosntesis. H 3 CO O
Tebana

La biosntesis de la morfina se encuentra elucidada casi com-

pletamente.[20] El primer intermedio clave en este proceso es HO H 3 CO
H 3 CO

la (S)-reticulina, cuya biosntesis se inicia con la tirosina. En Codeinona

reductasa
el primer paso de la biosntesis, la (S)-reticulina se transforma O
Desmetilacin
O
O
N CH 3
en su enantimero R mediante una reaccin de oxidacin pro- N CH 3 N CH 3

movida por una enzima, la (S)-reticulina oxidasa, dando lugar HO HO

O
Morfina Codena Codeinona
al in 1,2-dehidroreticulinio, que es posteriormente reducido
estereoespecficamente por una 1,2-dehidroreticulina reduc- Esquema 16
tasa a (R)-reticulina (Esquema 15). La (R)-reticulina es poste-
riormente convertida en salutaridina mediante un acoplamien- Como veremos ms adelante, este proceso de desmetilacin
to fenlico oxidativo, que genera ya en esta etapa la estereo- de la codena para dar morfina es una de las rutas de
qumica caracterstica del esqueleto de morfina. Este degradacin metablica de la codena en el hgado de los
acoplamiento esta catalizado por la salutaridina sintasa. mamferos, aunque no ha sido detectada en las plantas de
adormidera.
H 3CO H 3CO Ion reticulinio
reductasa
HO
N
CH 3 (S)-Reticulina HO
N
CH 3 NADPH Propiedades Farmacolgicas.
H
H 3CO oxigenasa H 3CO
NADP
Las propiedades farmacolgicas de la morfina vienen deter-
HO HO
(S)-Reticulina Ion 1,2-dehidroreticulinio minadas por sus caractersticas estructurales, que vamos a
H 3CO H 3CO H 3CO recapitular brevemente (Figura 4). En primer lugar, su estruc-
N tura pentacclica esta constituida por un anillo bencnico (A),
HO CH 3 HO
Salutaridina sintasa HO dos anillos ciclohexnicos parcialmente saturados (B y C), un
H
H 3CO NADPH, O2
H
N CH 3
H
N CH 3
anillo de piperidina (D) y uno de dihidrofurano. La disposi-
HO H 3CO H 3CO cin de estos anillos se lleva a cabo de forma que los anillos
(R)-Reticulina Salutaridina
HO O
A, B y C forman un sistema de fenantreno, muy comn en la
H3CO H 3CO
naturaleza. Por otro lado, la estructura presenta dos grupos
NADPH
HO Salutaridinol
AcCoA HO hidroxilo, uno fenlico en posicin 3 y otro allico en posicin
Salutaridina
reductasa N
acetiltransferasa
CH 3 N CH 3 6 y un enlace de tipo ter en las posiciones 4 y 5. Otra carac-
CoA H
NADP
H
H 3CO
terstica estructural importante viene determinada por la pre-
H3CO
OH OAc sencia de un grupo amino terciario en la posicin 17. Debido
Salutaridinol Salutaridinol-7-O-acetato a la poca flexibilidad conformacional del anillo de fenantreno,
Esquema 15
as como por los 5 centros quirales presentes (en posiciones 5,
6, 9,13 y 14), la molcula de morfina posee un alto grado de
La salutaridina es entonces reducida mediante la salutaridi- estereoselectividad en su accin analgsica, de modo que
na reductasa para dar lugar a salutaridinol, proceso que es exclusivamente el ismero natural (-)-5(R), 6(S), 9(R), 13(S),
seguido por el cierre del puente de oxgeno entre los carbonos 14(R)-morfina posee actividad analgsica.
C-4 y C-5, dando lugar as al caracterstico anillo furnico Como hemos visto, la molcula de morfina contiene un
presente en los derivados de morfina (Esquema 16). Esta grupo fenol relativamente cido (pKa= 8.2) y un grupo amino
etapa tiene lugar mediante un reaccin de tipo SN2' que terciario bsico. Sin embargo, debido a que el grupo amino es
involucra al alcohol allico en posicin C-6. En primer lugar, ms bsico de lo que el grupo fenol es cido, se puede con-
el grupo hidroxilo es activado mediante una acetilacin pro- siderar una molcula bsica desde el punto de vista farma-

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Aislamiento de la morfina. 200 aos de un descubrimiento fundamental para la qumica moderna

17 CH 3
H3C una actividad agonista en ciertos receptores y antagonista en
10 9
N N
otros, y derivados antagonistas simplemente. Estos ltimos se
D 16
1 11 B
H
CH 2
8
CH 2 caracterizan porque no tienen una actividad agonista en los
12 13 14
2 A 15 7
C
receptores de opiceos y normalmente los bloquean, inhibien-
E
HO
3 4 O 5 6OH HO O OH
do los efectos de los agonistas y por ello se utilizan en el
(-)-Morfina (+)-Morfina tratamiento de trastornos de dependencia. A continuacin se
Figura 4 van a presentar algunas de las numerosas modificaciones que
se han llevado a cabo sobre las distintas partes de la estructura
cutico y fisiolgico (Esquema 17). As, la morfina existe en
de la morfina, as como el impacto de estas modificaciones en
forma de catin a valores de pH fisiolgicos y forma fcil- sus propiedades, principalmente analgsicas.
mente sales solubles con cidos (de ah que en la mayora de Se han llevado a cabo modificaciones en el anillo A, prin-
preparados comerciales se encuentre en forma de sulfato o cipalmente mediante la funcionalizacin del grupo 3-hidroxi-
clorhidrato). lo, el cual posee una importancia clave en lo referente a su
CH 3
actividad analgsica. As, la eliminacin de dicho grupo
CH 3 CH 3
N N
+
N H reduce su capacidad analgsica ("relative potency", RP) 10
CH 2 CH 2 CH 2 veces (Figura 5).
Medio Bsico Medio cido
CH3 CH3
pH < 9
N N
O- O OH HO O OH HO O OH
CH2 CH2

Esquema 17
Sin embargo, la administracin de morfina como analgsi- HO O OH O OH

Morfina 3-Desoximorfina
co por va oral presenta importantes limitaciones en lo refe- RP = 0.1
rente a su biodisponibilidad y rpida metabolizacin. Es una Figura 5
molcula relativamente lipfila y posee un tiempo de vida
media en el cuerpo de unas 2 a 3 horas, siendo eliminada ma- Del mismo modo, la eterificacin de este grupo tambin
yoritariamente a travs de la orina en forma de 3- y 6-O--D- disminuye su capacidad analgsica, tanto ms cuanto mayor
glucornidos, mediante N-desmetilacin a normorfina y por es la longitud del grupo ter introducido (Figura 6).
medio de una O-metilacin a codena, si bien este proceso es CH 3 CH 3 CH 3
N N
minoritario (Esquema 18). N

CH 2 CH 2 CH 2
CH 3
N

CH 2 O OH O OH
HO O OH H 3 CO CH 3 CH 2 O
Codena Etilmorfina
Morfina RP = 0.1
RP = 0.15
GlucO O OH
CH 3
Morfina 3-glucornido
N
CH 3
N CH 2

CH 2

CH 3 O N CH 2 CH 2 O O OH
N
Folcodina
HO O OGluc
RP = 0.01
CH 2
Morfina 6-glucornido
CH 3 Figura 6
OH N
HO O
Morfina CH 2
Sin embargo, el metil-derivado (codena) resulta ser un
COOH
antitusivo muy til, pese a su limitada actividad analgsica. A
Gluc =
H
H
OH
O
H
O
O OH
diferencia de lo que ocurre con la morfina, en la codena la
H 3 CO
OH
H OH
H
Codena
H
presencia del grupo ter en posicin 3 imposibilita su meta-
N bolizacin como derivado 3-glucornido, de ah que las prin-
CH 2 cipales vas de metabolizacin sean a travs de la hidrlisis
del grupo ter dando morfina (ca. 10% de la dosis, la cual
HO O OH sigue su curso metablico normal), N-desmetilacin a nor-
Normorfina
codena y por formacin del derivado 6-O--D-glucornido.
Esquema 18 La esterificacin del grupo 3-hidroxilo generalmente da
lugar a productos con una actividad analgsica ligeramente
Los derivados de morfina se pueden clasificar en tres
superior. Sin embargo, cuando se acetilan los dos grupos
grandes grupos, atendiendo a la naturaleza de su interaccin
frente a determinados receptores de narcticos. As, existen hidroxilo de las posiciones 3 y 6 se obtiene herona, cuya ele-
derivados agonistas, que pueden ser naturales (alcaloides vada lipofilia incrementa su entrada al sistema nervioso cen-
derivados del opio, morfina y codena), semisintticos (hidro- tral (Figura 7). Su metabolizacin tiene lugar mediante
morfona, oximorfona, oxicodona) o sintticos (meperidina, hidrlisis del grupo acetilo en C-3 para dar 6-monoacetil mor-
levorfanol, metadona, sufentanil, alfentanil, fentanil). fina (6-MAM) y posterior hidrlisis del otro grupo acetilo
Tambin hay derivados con una accin mixta agonista-anta- restante a morfina, cuya posterior metabolizacin tiene lugar
gonista (nalbufina, pentazocina), que se caracterizan por tener siguiendo las rutas antes mencionadas.

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Anales R. Gmez Aspe

RSEQ
CH 3 CH 3 CH 3 tratamientos de desintoxicacin.
N N
N
La naloxona, debido a su baja biodisponibilidad por va oral
CH 2 CH 2 CH 2
se administra por va intravenosa o intramuscular y poseee un
bajo tiempo de vida (1 hora). Por el contrario, la naltrexona se
O O O
HO O OH O O OH O O O puede administrar oralmente y posee un tiempo de vida
CH 3 CH 3 CH 3
Morfina 3-Acetilmorfina Diacetilmorfina (herona) mucho mayor (10 horas) y unos efectos que se prolongan
RP > 1 RP = 2 entre 24 y 48 horas.
Figura 7
A diferencia del grupo 3-OH, el grupo 6-OH de la morfina Obtencin.
no parece tan importante para su actividad analgsica, ni tam-
poco el doble enlace en posiciones 7-8. De las aproximadamente 250 especies de amapolas que se
La sustitucin del grupo N-metilo de la morfina por grupos conocen, solo las del gnero Papaver Somniferum (unas 70
mayores reduce su actividad por lo general (Figura 8), si bien especies, pero principalmente las variedades galbrum, album,
la sustitucin por grupos arilalquilo la incrementa notable- nigrum y setigerum) contienen cantidades apreciables de mor-
mente, como en el caso de la N-etilfenilmorfina. fina.[21] Parece ser que el gnero Papaver Somniferum (clasi-
ficado taxonmicamente por Linneo en 1737) es originario de
CH 3 CH 2 CH 2 Asia Menor, aunque no se conoce con certeza ni el lugar ni el
N N
momento de su descubrimiento, ni tampoco si fue una varie-
CH 2
CH 2
dad natural o creada por el hombre. Comercialmente, la mor-
fina se obtiene mediante el procesado del opio pero principal-
HO O OH HO O OH
mente de lo que se conoce como "concentrated of poppy
Morfina N-Etilfenilmorfina
RP = 14
straw" (CPS). El opio es una resina marrn que se obtiene
Figura 8 mediante la recoleccin y el secado del latex exhudado de
cortes producidos en las cpsulas de esas amapolas mientras
La sustitucin del grupo metilo por un grupo alilo, metilci- que el CPS se obtiene mediante la recoleccin de parte de las
clopropilo o metilciclobutilo cambia completamente la activi- mismas (entre 30000 y 52000 toneladas anuales).
dad de la molcula original, que pasa a convertirse en un Tanto la morfina como los dems alcaloides presentes en
antagonista (Figura 9). Papaver Somniferum y con inters comercial se obtienen de
sus fuentes naturales mediante sucesivos procesos extractivos
CH 3 R
N N con agua y disolventes orgnicos y cristalizaciones a pH con-
CH2 CH2 trolado. Como hemos visto, la morfina combina carcter
cido y bsico. As, mientras que la forma aninica de la mor-
O OH O OH
fina (morfinato) es soluble en medio bsico acuoso por enci-
HO HO
Morfina Antagonista ma de pH 11, los dems alcaloides no lo son tanto, por lo que
R= -CH 2-CH=CH 2; -CH 2-cC 3H5; -CH 2-cC 4H7
precipitan en estas condiciones y pueden ser separados,
Figura 9 obtenindose una disolucin acuosa bsica enriquecida en
morfina. Posteriormente, la puesta de esta disolucin a un pH
La sustitucin en el potente analgsico oximorfona del aproximado de 9.2, en el cual la morfina alcanza su mnima
grupo N-metilo por uno de estos grupos tambin produce la solubilidad en agua, permite su separacin. De un modo an-
aparicin de un efecto antagonista. De hecho, tres de estos logo, mediante sucesivos procesos de precipitacin en distin-
compuestos (naloxona, naltrexona y nalmefeno, derivados tas condiciones de disoluciones ms o menos enriquecidas en
"nal" Figura 10) son antagonistas opiceos puros (en los uno u otro alcaloide es posible llevar a cabo su separacin y
receptores , y ) y son usados como antdotos de la depre- purificacin.
sin respiratoria que aparece en algunos casos de sobredosis
por opiceos. Tambin se utilizan, con gran xito, en Usos.
CH 2
N
Slo una pequea parte de la morfina producida legalmente se
HO
CH 2
emplea como analgsico, principalmente en pacientes de
cncer, y cerca del 95% de toda la morfina se transforma en
HO O OH codena, compuesto mucho ms verstil desde el punto de
CH 3
Nalbufina CH 2
vista farmacolgico y un eficaz antitusivo.
N N
La tebana, al igual que la codena, no se encuentra presente
CH 2
HO
CH 2
HO en las plantas en cantidades lo suficientemente elevadas como
para justificar su obtencin directa, salvo que se utilicen
HO O O HO O O
determinadas variedades o bien cuando se estimula su forma-
Oximorfona Naloxona
CH 2 CH 2
cin mediante el empleo de condiciones de crecimiento espe-
N N ciales, por lo que se suele obtener a partir de la codena. Pese
HO
CH 2
HO
CH 2 a que no es analgsica en s misma posee un enorme valor
aadido al usarse como producto de partida en la sntesis de
HO O O HO O CH 2 la mayora de opiceos semisintticos, sobre todo los deriva-
Naltrexona Nalmefeno dos "nal", usados precisamente para neutralizar los efectos de
Figura 10 otros opiceos.

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Aislamiento de la morfina. 200 aos de un descubrimiento fundamental para la qumica moderna
Agradecimientos
El autor agradece al "Programa Ramn y Cajal" y al MCyT
(Ref. CTQ2004-03760) el apoyo financiero y a la Dra. M. del
Rosario Colorado sus valiosos comentarios.
Referencias
[1] a) L. D. Kapoor en "Opium Poppy: Botany, Chemistry
and Pharmacology", The Haworth Press, Binghamton, NY,
1995, pg. 1-17; b) E. Lehner, J. Lehner en "Folklore and
Odysseys of Food and Medicinal Plants", Tudor Publi-
shing Co., NY, 1962, pg. 108-110; c) J. Bruneton en
"Pharmacognosy, Phytochemistry, Medicinal Plants.
Technique & Documentation", Lavoisier, Paris 1995, pg.
749-770; d) M. Wink en "A short history of the alkaloids,"
en Alkaloids, (Eds. M.F. Roberts, M. Wink), Plenum
Press, NY 1998, pg. 35-37; e) J. L. Swerdlow en "Natu-
re's Medicine", National Geographic, Washington DC,
2000, pg. 123-130.
[2] En 1803 Derosne haba aislado una "sal de opio" (se cree
que meconato de morfina o narcotina, Ann. Chim. 1803,
45, 257) y en 1804 Sguin comunica el descubrimiento de
la morfina a la Acadmie des Sciences (no lo publica hasta
1814; Ann. Chim. 1814, 92, 225), pero es Sertrner quien
lo publica formalmente (Trommsdorff's Journal der Phar-
mazie 1805, 13, 234) y por ello a quien se le atribuye su
descubrimiento, aunque no se le prest mayor atencin
hasta su segunda publicacin (Ann. der Physik 1817, 55, 56).
[3] El trmino opio deriva del griego "opos" (jugo) y "opion"
(jugo de amapola) y en la mitologa griega estuvo asocia-
do a divinidades como Hypnos (sueo), Morfeo (sueos),
Nyx (noche) y Thanatos (la muerte y el hermano gemelo
de Hypnos). Son numerosas las referencias en la Ilada y
la Odisea, de Homero, y en La Eneida, de Virgilio.
[4] M. Gates, G. Tschudi, J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 1380.
[5] J. Gulland, R. Robinson, Mem. Proc. Manchester Lit. Phil.
Soc. 1925, 69, 79.
[6] Hasta bien entrado el Siglo XX, el mtodo de elucidacin
estructural se basaba en la derivatizacin, degradacin y
combustin de los compuestos a analizar. Con el desarro-
llo entre 1960 y 1980 de las modernas tcnicas espectros-
cpicas de UV e IR y sobre todo gracias a la RMN, MS,
EUROCOAT 2006 35 October 2006
Exposicin y Congreso Internacional de las Industrias de Pinturas, Barnices, Tintas y Adhesivos.
An. Qum. 2006, 102(2), 4553 www.rseq.org
rayos X y HPLC-UV-MS el proceso de determinacin se
ha simplificado considerablemente.
[7] F. Grimaux, Compt. Rend. 1881, 92, 1228.
[8] La tebana contiene un doble enlace adicional respecto a
la morfina, pero su hidrogenacin cataltica proporciona
una mezcla compleja de productos, por lo que hasta 1927
no se pudo aislar la dihidrodimetilmorfina (C. Schpf, Ann.
1927, 452, 211).
[9] L. Knorr, Ber. 1906, 39, 1409.
[10] Aunque Liebig propuso en 1831 la frmula C34H36N2O6
sta no fue corregida por Laurent hasta 1847 a C17H19NO3.
[11] G. Oldenberg, Ber. 1911, 44, 1829.
[12] Pese a los esfuerzos de Hesse, Knorr, Pschorr y Vonge-
richten por degradar la morfina mediante degradaciones
de Hoffmann, la formacin de una especie zwitterinica
haca este mtodo inviable.
[13] Vongerichten, Ann. 1881, 210, 396; Ber. 1898, 31, 51; Ber.
1901, 34, 1162.
[14] a) Freund, Ber. 1895, 28, 941; b) Knorr, Ber. 1903, 36,
3074; c) Pschorr, Sumuleanu, Ber. 1900, 33, 1810; d) Pschorr,
Seydel, Sthrer, Ber. 1902, 35, 4400.
[15] L. Holmes, J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 1996.
[16] J. Gulland, R. Robinson, J. Chem. Soc. 1923, 23, 980.
[17] a) H. Rapoport, G. B. Payne, J. Org. Chem. 1950, 15,
1093; b) H. Rapoport, G. B. Payne, J. Am. Chem. Soc.
1952, 74, 2630; c) H. Rapoport, J. B. Lavigne, J. Am.
Chem. Soc. 1953, 75, 5392.
[18] M. Mackay, J. Chem. Soc. 1955, 3261.
[19] K. C. Rice, J. Org. Chem. 1980, 45, 3135. Reviews sobre
sntesis totales de morfina: a) B. H. Novak, T. Hudlicky, J.
W. Reed, J. Mulzer, D. Trauner, Current Organic Chemis-
try 2000, 4, 343; b) T. Hudlicky, G. Butora, S. P. Fearnley,
A. G. Gum, M. R. Stabile en "Studies in Natural Products
Chemistry" (Ed. Atta-ur-Rahman), Elsevier, Amsterdam,
1996, vol. 18, pg 43-154; c) M. Maier en "Organic Syn-
thesis Highlights II" (Ed. H. Waldman), VCH Weinheim,
1995, pg. 357-383.
[20] a) T.M. Kutchan en "The Alkaloids: Chemistry and Bio-
logy" (Ed. G. A. Cordell), Academic San Diego, 1997, vol.
50; b) A. R. Battersby, R. Binks, D. J. Le Count Proc.
Chem. Soc. 1960, 287; c) A. R. Battersby, B. J. T. Harper,
Chemistry and Industry 1958, 364.
[21] M. Hesse en "Alkaloids. Nature's Curse or Blessing?",
Wiley-VCH, Zrich, 2002.
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AETEPA (Asociacin Espaola de Tcnicos de Pinturas i Afines)
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