Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu

Cluj-Napoca
Facultatea de Medicin

LUCRARE DE LICEN

Insulinomul aspecte clinice i paraclinice

ndrumtor tiinific:
Conf. Dr. Vasile Negrean
Absolvent:
Al-Hilal Ommdurman

2015

1
CUPRINS

PARTEA GENERAL

1. Tumorile endocrine ale pancreasului........................................................ 4

1.1. Clasificare ......................................................................................... 5

1.2. Epidemiologie ................................................................................... 6

1.3. Morfopatologie .................................................................................. 7

1.4. Prognostic ......................................................................................... 9

2. Insulinomul............................................................................................. 11

2.1. Patogenez..................................................................................... 11

2.2. Tablou clinic .................................................................................... 12

2.3. Explorri diagnostice....................................................................... 13

2.3.1. Determinri biologice ............................................................... 13

2.3.2. Markeri tumorali de malignitate ................................................ 14

2.3.3. Explorri imagistice .................................................................. 14

2.3.4. Examenul morfologic ............................................................... 16

2.4. Diagnostic ....................................................................................... 16

2.5. Diagnostic diferenial....................................................................... 17

2.6. Tratamentul insulinoamelor ............................................................. 17

2.7. Evoluie natural, complicaii i prognostic ...................................... 19

3. Aspecte finale ale consideraiilor teoretice ............................................. 20

2
PARTEA SPECIAL

1. Introducere............................................................................................. 21

2. Materiale i metod................................................................................ 22

3. Rezultate................................................................................................ 23

4. Discuii ................................................................................................... 32

5. Concluzii ................................................................................................ 41

Bibliografie .................................................................................................. 42

3
PARTEA GENERAL

1. Tumorile endocrine ale pancreasului

Pancreasul endocrin este reprezentat de insulele Langerhans, structuri

care sunt alctuite din 4 tipuri de celule: celule beta secretante de proinsulin
i peptid C (70%), celule alfa secretante de glucagon (20%), celule delta care
produc somatostatin i celulele F sau PP care produc polipeptidul
pancreatic1,2. Distribuia insulelor Langerhans este uniform la nivelul
pancreasului (Fig. 1).

Figura 1. Anatomia pancreasului exocrin i endocrin 3

4
 Tumorile endocrine ale pancreasului se dezvolt din celulele
neuroendocrine ce aparin sistemului celular APUD (amino precursor uptake
and decarboxylation). Aceste entiti sunt tumori rare, descoperite de multe ori
fortuit (incidentaloame pancreatice). Dei sub aspect histologic aceste tumori
se aseamnn sau sunt identice cu tumorile carcinoide ale tractului gastro-
intestinal, diferenele existente sub aspect al modificrilor biologice i al
rspunsului la tratament le transform ntr-o entitate clinic distinct4.
Aceste tumori se clasific n funcie de activitatea hormonal n secretante
i non-secretante. Tumorile non-secretante, silenioase din punct de vedere
clinic, reprezint pn la 50% din tumorile endocrine pancreatice5.
Manifestrile clinice ale tumorilor secretante (clas n care ponderea cea
mai mare ca frecven o ocup insulinoamele i gastrinoamele) sunt
condiionate de cantitatea i tipul secreiei hormonale, de creterea tumorii i
eventuala dezvoltare a metastazelor n cazul tumorilor maligne.

1.1. Clasificare

nafara clasificrii generale a tumorilor endocrine pancreatice n

secretante i non-secretante, tumorile neuroendocrine pancreatice se clasific
dup dou criterii: n funcie de implicarea factorului genetic n apariia
tumorilor i n funcie de sindromul clinic determinat de secreia lor hormonal.
n ceea ce privete implicarea factorului genetic n geneza tumoral,
tumorile endocrine pot fi familiale, nefamiliale sau sporadice. Formele familiale
fac parte din sindromul MEN tip I (multiple endocrine neoplasia) sau sindromul
Wermer, entitate care include tumori sau hiperplazia glandular a mai multor
glande endocrine concomitent.
Clasificarea clinic dupa complexul simptomatic realizat de secreia unui
anumit tip de hormon este prezentat n tabelul de mai jos (tabelul 1).

5
Tabelul 1. Clasificarea tumorilor endocrine pancreatice dup tipul de hormon secretat

Denumirea tumorii Sindromul Hormonul secretat

Gastrinom Zollinger- Ellison Gastrina

Glucagonom Glucagonom Glucagon

VIPom Verner-Morrison Peptid intestinal

vasoactiv
Holera pancreatica
(VIP)
WDHA

Somatostatinom Somatostatinom Somatostatina

GRFom GRFom Growth hormone-

releasing factor

PPom PPom Polipeptid pancreatic

Neurotensinom Neurotensinom Neurotensina

Tumor nefuncional Tumor nefuncional -

1.2. Epidemiologie

Tumorile pancreasului endocrin sunt rare. Datele din literatur privitor la

rspndirea lor sunt reduse. n SUA prevalena este apreciat la sub 10 cazuri
la 1 milion de locuitori. Cel mai frecvent este nregistrat insulinomul.
Un studiu multicentric european constat c prevalena insulinomului este
de 2 ori mai mare dect a gastrinomului, de 8 ori fa de VIP-om i de 17 ori
comparativ cu glucagonomul. n alte studii, incidena insulinomului i a
gastrinomului sunt egale. Celelalte tipuri de tumori sunt mult mai rare.

6
 Este cunoscut faptul c 5-25% din tumorile endocrine fac parte din
sindromul MEN tip I, care include tumori pancreatice (uneori multiple) i
extrapancreatice (97% din cazuri prezint tumor paratiroidian
hipersecretant).
Aceast entitate clinic prezint caracter familial, se transmite autozomal
dominant, iar modificarea genetic dovedit const ntr-un defect la nivelul
cromozomului 11.
Tumorile endocrine sunt rare la copii i adolesceni, frecvena lor maxim
se apreciaz n jurul vrstei de 50 de ani.

1.3. Morfopatologie

Tumorile pancreasului endocrin care apar n context nefamilial sunt unice

i bine ncapsulate.
Dimensiunile tumorilor la momentul stabilirii diagnosticului sunt variabile:
insulinomul i gastrinomul sunt mai mici de 2,5 cm, n timp ce glucagonomul i
celelalte tumori sunt peste 5 cm.
Unele se dezvolt aproape n exclusivitate n pancreas i sub 10% sunt
ectopice, precum insulinomul, glucagonomul, VIP-omul, GRF-omul, PP-omul;
altele se dezvolt predominant n pancreas, dar cu inciden destul de mare i
n alte organe, cum sunt gastrinomul (60% pancreas, 30% duoden, 10% n
alte organe), somatostatinomul (50% pancreas, 44% duden/jejun).
Sub aspect histologic, tumorile endocrine sunt formate din straturi de
celule rotunde i mici, cu acelai aspect al nucleilor i citoplasmei. Foarte rar
se nregistreaz mitoze.
Microscopia electronic pune n eviden n celule numeroase granule
dense ce conin diferite peptide i amine, i civa compui, precum enolaza
neuron-specific, synap-tophysin i chromogranina A i C.
Aspectele histologice nu sunt patognomonice pentru un anumit tip de
tumor, motiv pentru care clasificarea lor nu se face pe criterii morfologice.

7
 Studiile imunocitochimice au demonstrat existena a doi sau mai muli
hormoni n aceeai tumor.
De exemplu, insulinomul poate secreta glucagon (0-44%), somatostatina
(0-18%), gastrin (3-11%) polipeptid pancreatic (18-39%) i ACTH-like (11%),
iar glucagonomul poate conine insulin (100%), somatostatin (22%),
polipeptid pancreatic (35%) i gastrin (5%). Totui, numai 52% din tumori
sunt funcionale, iar restul nefuncionale, respectiv nu cauzeaz prin secreia
lor manifestri clinice.
De cele mai multe ori tabloul clinic este determinat de un singur hormon.
Acest hormon este biologic activ i n cantitate suficient pentru a realiza
manifestri clinice; majoritatea hormonilor sunt inactivai rapid de antagoniti
activi specifici. Tumorile endocrine mai produc chromogranina A i
gonadotrofina corionic uman (HCG). Acest hormon (HCG), crete ndeosebi
n tumorile endocrine transformate malign.
Tumorile endocrine din MEN I sunt funcionale, hipersecretante n 80%
din cazuri. Raportat la tipul tumorii, din aceasta entitate fac parte 54% din
gastrinoame, 21 % din insulinoame, 3 % din glucagonoame i 1 % din VIP-
oame. Identificarea mai multor tumori endocrine pancreatice sugereaz
sindromul MEN I.
Transformarea malign (5-10 din insulinoame, 55-90 % din celelalte) este
sugerat de creterea progresiv, invadarea glandei, a organelor din jur i a
vaselor, metastazarea n ganglionii limfatici regionali, ficat i oase.

1.4. Diagnostic

Diagnosticul acestor formaiuni tumorale trebuie s fie ct mai precoce i

este nevoie de acuratee, deoarece exist relaii ntre diversele tipuri
histologice.
Pentru c recunoaterea sindroamelor de hipersecreie hormonal
necesit experien clinic considerabil, i pentru c simptomele tumorilor
endocrine non-funcionale sunt nespecifice, diagnosticul acestor tumori este

8
frecvent ntrziat. Un diagnostic complet trebuie s stabileasc natura tumorii,
s evalueze gradul tumorii, s identifice localizarea primar a tumorii i
eventual localizarea/localizrile secundare i, nu n ultimul rnd, s evalueze
statusul funcional al tumorii.
Cei mai folositori markeri ai tumorilor neuroendocrine pancreatice sunt
cromogranina A (CGA), enolaza neuron-specific (NSE) i pancreastatina6, 7, 8
De asemenea, n funcie de contextul clinic, se pot indica spre dozare
gastrinemia, polipeptidul pancreatic, insulinemia, glucagonul plasmatic,
nivelele polipeptidului vasoactiv intestinal etc.
Aceste dozri biochimice se asociaz metodelor imagistice de diagnostic
tumoral, ct i biopsiei tumorii pancreatice sau a metastazelor (ex. biopsie
hepatic).
Cel mai bun predictor al evoluiei este gradul tumorii neuroendocrine.
Astfel, biopsia formaiunii pancreatice cu examinare citologic trebuie s
clasifice tumorile n tumori bine difereniate cu grad redus de malignizare sau
tumori cu grade variate de slab-difereniere, cu evoluie malign9.

1.5. Prognostic

Tumorile endocrine pancreatice au un prognostic mai bun dect tumorile

pancreasului exocrin (Figura 2)10. Prognosticul bun este date de faptul c
majoritatea insulinoamelor sunt tumori benigne, doar 10% fiind maligne.

Prognosticul depinde de asemenea de promptitudinea cu care se trateaz

pacientul cu insulinom, i este dependent de metoda de tratament. Astfel,
cazurile care beneficiaz de intervenie chirurgical precoce au o mai bun
rat de vindecare dect cele la care se temporizeaz din variate motive
intervenia.

9
 Figura 2. Supravieuirea comparativ ntre tumorile pancreasului exocrin i
cele ale pancreasului endocrin (adaptat dup 10
)

Supravieuirea la 5 ani este de 55% pentru tumorile localizate i

rezecabile, ns scade la doar 15% pentru tumorile nerezecabile.
Supravieuirea medie pentru aceste tumori se situeaz la cifra de 44%11.

10
 2. Insulinomul

Insulinomul exprim generic tumora pancreatic, rar extra-pancreatic

(duoden, stomac, hilul splinei, retroperitoneal n 1-3 % din cazuri), secretant
de insulin, ce determin consecutiv sindromul clinic hipoglicemic.
Tumora a fost identificat de Wilder i colaboratorii n 1927. Tot n 1927,
William Mayo a ncercat prima intervenie chirurgical entru insulinom,
tumora fiind ns nerezecabil. Whipple, n 1938, descrie triada simptomatic:
manifestri neuropsihice i vegetative dup post sau spontan, glicemia sub 50
mg/dl i dispariia prompt a simptomelor dup administrarea glucozei oral
sau intravenos; mai trziu s-a adaugat al patrulea element diagnostic, i
anume hipersecreia de insulin, identificat prin metode radioimunologice12.
De obicei, tumora este unic, de dimensiuni mici, bine vascularizat i
ncapsulat, fiind, ca inciden, repartizat uniform la nivelul capului, corpului
i cozii pancreasului. Existena de tumori endocrine multiple sugereaz
sindromul MEN I. Rata malignizrii este de 5-10%, situaie n care de obicei
tumora depete 6 cm. Exist o regul a lui 10 pentru insulinoame: doar
10% sunt multiple, doar 10% sunt maligne, doar 10% sunt asociate n cadrul
sindromului MEN1 i doar 10% sunt cu localizare ectopic13. Metastazeaz n
ficat (47 %), ganglioni limfatici (30 %) sau n mai multe organe concomitent.
Vrsta medie la diagnosticare este de 47 de ani, existnd o uoar
predispoziie a femeilor la dezvolatrea afeciunii (raport femei:brbai 1,4:1)14.

2.1. Patogenez

Insulinomul poate aprea sporadic sau n asociere cu alte tumori n cadrul

sindromului MEN-1. n geneza acestui sindrom este incriminat ipoteza c
gena MEN-1 este o gen supresoare tumoral, i o mutaie genetic la acest
nivel duce la dezvoltarea sindromului. La fel este sugerat n geneza
insulinoamelor c exist mutaii dobndite la nivelul genei MEN-1 care au
predispus pacientul la proliferarea tumoral15.

11
 2.2. Tablou clinic

Tabloul clinic este cauzat n principal de scderea glucozei sanguine sub

limita fiziologic, acest fapt fiind urmarea secreiei crescute de insulin n
condiiile postului prelungit (24-48 ore).
Manifestrile neurologice (sindromul neuroglicopenic) i simpaticotonia se
datoresc scderii glucozei la nivelul sistemului nervos central i a
hipersecreiei secundare de catecolamine.
Gravitatea tabloului clinic depinde de gravitatea scderii glucozei la
nivelul torentului sangvin, de rapiditatea acestei scderi, de promptitudinea
interveniei mecanismelor de contrareglare, de integritatea morfofuncional a
sistemului nervos central (ndeosebi a circulaiei cerebrale anterioar
accidentului glicopenic).
n patogeneza ulcerului (nregistrat frecvent i caracterizat clinic prin
sindromul ulceros caracteristic) intervine creterea clorhidriei gastrice prin
hipertonia vagal din hiperinsulinism.
Obezitatea reprezint urmarea creterii aportului alimentar, fie indus
voluntar n scopul prevenirii crizelor hipoglicemice legate de post, fie prin
creterea apetitului n condiiile hiperinsulinismului. Asocierea cu MEN-I
imprim un tablou clinic condiionat de hipersecreia celorlali hormoni.
Debutul manifestrilor clinice este brusc, dimineaa a jeun, dup postul
prelungit, de peste 12-24 de ore, sau dup eforturi fizice mari.
Whipple, n 1938, descrie triada simptomatic: manifestri neuropsihice i
vegetative dup post sau spontan, glicemia sub 50 mg/dl i dispariia prompt
a simptomelor dup administrarea glucozei oral sau intravenos; mai trziu s-a
adaugat al patrulea element diagnostic, i anume hipersecreia de insulin,
identificat prin metode radioimunologice8.
n Romnia, prima operatie a unui insulinom a fost efectuat n 1947 de
ctre Iacobovici16.

12
 Simptomele sunt nespecifice i se pot grupa n dou categorii de
manifestri: neuropsihice sau sindromul neuroglicopenic cefalee, spasme
musculare, diploplie, nelinite, agitaie, somnolen, stare confuzional,
convulsii, amnezie, com, i vegetative adrenergice palpitaii, tahicardie,
transpiraii, tremurturi.
Se mai pot asocia greuri, vrsturi, senzaie de foame i, n timp,
obezitatea. Nu este rar asocierea cu ulcerul duodenal. La 10 % dintre
pacieni se constat hepatomegalie metastatic.

2.3. Explorri diagnostice

2.3.1. Determinri biologice

Glicemia scade sub 40 mg/dl n primele 24 de ore de post la 70-80% din

pacienii cu insulinom. Monitorizarea se face la interval de 2-4 ore. Dac este
necesar se extinde durata examinrii la 48-72 de ore.
Tulburrile hipoglicemice datorate insulinei sunt caracterizate prin
concentratii plasmatice ale insulinei penste 6 mU/ml. Pacientii cu insulinoame
au rareori valori ale insulinemiei ce depesc 100 mU/ml; n cazul pacientilor
nostri valoarea medie a insulinemiei a fost de 27,48 mU/ml si nici un pacient
nu a prezentat insulinemie mai mare de 100 mU/ml. Valori de 1000 mU/ml sau
mai mari sugereaz administrarea recent de insulin sau prezenta
anticorpilor anti-insulin. Insulinemia determinat concomitent cu glicemia
(insulina imunoreactiv - IRI) nregistreaz valori constant crescute peste 6
mU/ml pe toata durata hipoglicemiei (normal la persoane non-obeze la valori
ale glicemiei de 40 mg/dl insulinemia scade sub 6 mU/ml). Rata raportului
dintre insulinemie (mU/ml) i glicemie (mg/dl) este mai mare de 0,3 cnd
testul este negativ (insulinemie normal sau scazut concomitent cu
hipoglicemia de 40 mg/dl), dar sunt prezente elemente clinice ce ar putea
sugera insulinomul, pentru diferenierea de alte stri patologice ce evolueaz
tot cu hipoglicemie de post se indic cteva teste: determinarea proinsulinei, a
peptidului C, a anticorpilor antiinsulinici sau antireceptori insulinici i dozarea

13
sulfonilureei n snge. Proinsulina, care este precursorul insulinei, se
determin prin metode radioimunologice. n mod normal, valoarea ei n ser
este sub 25 % din aceea a insulinei. La 40 % dintre pacienii cu insulinom,
proinsulina este crescut peste aceast valoare. Concentraia seric a C-
peptidei, determinat radioimunologic, este crescut sau, mai rar, normal. Nu
se nregistreaz anticorpi antiinsulinici sau antireceptori de insulin.

2.3.2. Markeri tumorali de malignitate

Valorile mult crescute ale HGC i ale proinsulinei ar putea sugera

transformarea malign.

2.3.3. Explorri imagistice

Mijloacele imagistice sunt cele care se indic, n general, pentru

diagnosticul tumorilor pancreatice: ultrasonografia abdominal, computer-
tomografia, angiografia abdominal selectiv, rezonana magnetic nuclear
(RMN), cateterizarea transhepatic a venei porte pentru prelevarea insulinei
(PVS). Ultrasonografia intraoperatorie se indic pentru identificarea tumorii, a
localizrii intrapancreatice, a dimensiunii, aprecierea numrului, a extensiei
locale i la distan.
Deseori este extrem de dificil de diagnosticat tumora prin ecografie
transabdominal, datorit localizrii frecvente la nivelul corpului i a cozii
pancreasului (zonele cele mai greu accesibile examinrii ultrasonografice
transabdominale), dar mai ales din cauza dimensiunilor mici ale tumorilor17. n
general, aceste tumori au aspect hipoecogen, sunt bine delimitate, fr
calcificri sau necroze n interior, dar pot fi i izoecogene cu parenchimul
nconjurtor i astfel imposibil de identificat ecografic18. Studii mai recente
utiliznd sonografia cu contrast (cu ageni noi, de ex. SonoVue) sugereaz
c aceasta ar putea avea un rol important n diagnosticul preoperator al
insulinoamelor, dat fiind hipervascularizaia acestora19.
Performana diagnostic a diferitelor mijloace imagistice este dependent
de dimensiunile tumorii. Tumorile cu dimensiuni peste 3 cm sunt identificate

14
prin ultrasonografie, CT i RMN n 70-80% din cazuri; performana acestor
metode fiind mult redus la dimensiuni sub 2 cm.
Insulinomul la momentul stabilirii diagnosticului este o tumor mic, n
general sub 2 cm. Pentru localizarea n pancreas, n vederea interveniei
chirurgicale se indic explorri combinate care ajung la performane de peste
90%, cum sunt PVS cu ultrasonografia intra-operatorie sau arteriografia
selectiv i CT cu substan de contrast (Figura 3)20.

Figura 3. Aspect CT faz arterial al unui insulinom cefalic pancreatic 14

La examinarea prin IRM, insulinoamele apar hipointense n achiziiile T1,

hiperintense n cele T2 i hiperintense n imaginile preluate imediat dup
injectarea de gadoliniu (Figura 4)14.

15
 14
Figura 4. Aspect IRM timp T2 nativ al unui insulinom

IRM este investigaia imagistic de ales pentru evaluarea eventualelor

metastaze hepatice i osoase n cazul insulinoamelor maligne.
Tomografia cu emisie de pozitroni utiliznd ca radiotrasor 18F-
dihidroxifenilalanin (18F-DOPA) este o metod eficient pentru localizarea
tumorilor neuro-endocrine, inclusiv a insulinoamelor21. Din pcate, prezint
nc un pre ridicat, limitnd utilizarea la anumite grupe de pacieni22.

2.3.4. Examenul morfologic

Se realizeaz prin tehnici histochimice, imunohistochimice i de

microscopie electronic pe fragmente de esut tumoral obinut prin puncie
aspirativ cu ac fin sub ghidaj ecografic din tumora pancreatic i/sau
metastaze hepatice.

2.4. Diagnostic

Diagnosticul este sugerat pe criterii clinice crize hipoglicemice jeun

sau tardiv postalimentar, mai ales daca n istoria familial se gsete

16
sindromul MEN I i este precizat prin determinri biologice. Metodele
imagistice evideniaz localizarea pancreatic a tumorii cu extensia local i la
distan.

2.5. Diagnostic diferenial

Diagnosticul diferential se impune cu numeroase entitati clinice datorita

polimorfismului manifestarilor sindromului neuroglicopenic si vegetative
simpatic induse de hipoglicemia de post, uneori avand un character de
urgenta. trebuie diferentiate de epilepsie, coma, tumori cerebrale, migrena,
accidente vasculare cerebrale, neuropatie periferica, stari depresive,
hipertiroidism, spasmofilie, afectiuni cardio-vasculare.
Hipoglicemia a jeun poate aparea n urmtoarele circumstane: afeciuni
endocrine (hipopituitarism, insuficien corticosuprarenalian), etilism cronic
cu malnutriie, tumori noninsulinice extrapancreatice secretoare de substane
cu efecte hipoglicemiante, boli hepatice (hepatita acut, ciroza hepatic),
folosirea insulinei sau sulfonilureicelor fr indicaie medical.
Se impune diferenierea de hiperinsulinismul din hiperplazia celulelor beta-
insulare i nesidioblastoz.

2.6. Tratamentul insulinoamelor

Mijloacele terapeutice sunt medicale i chirugicale, ns singura procedur

care duce la vindecare complet este intervenia chirurgical.
Tratamentul medical se utilizeaz preoperator pn la depistarea sediului
tumorii sau n caz de inoperabilitate.
Este de asemenea nevoie de intervenie asupra dietei pacientului.
Regimul igieno-dietetic se refer la o alimentaie echilibrat, cu mese mici
repetate, prevenindu-se creterea n greutate.
Tratamentul medicamentos cuprinde preparate cu efect hiperglicemiant
prin aciune antiinsulinic (antisecretorie sau antagoniti). Preparatul cel mai
utilizat este Diazoxidul 600-800 mg/zi.

17
 Un procent de 60% dintre pacieni rspund favorabil sub tratament
medicamentos. Dintre efectele secundare se menioneaz retenia de sodiu,
edeme, greuri, hirsutism.
Un preparat deosebit de eficient care controleaz hipoglicemia la 65%
dintre pacieni este un analog al somatostatinei octreotidul (Sandostatin). Se
administreaz 50 micrograme de 2-3 ori/zi. Dintre efectele secundare se
menioneaz malabsorbia i litiaza biliar.
n insulinomul malign n stadiul metastatic se administreaz chimioterapie.
Cea mai eficient combinaie este streptozotocina i 5-fluorouracilul.
Tratamentul chirurgical const n rezecia tumorii (Figurile 5, 6) sau
pancreatectomie parial i embolizarea arterei hepatice n metastazele
hepatice. Tratamentul chirurgical este recomandat n toate cazurile.
Diagnosticul topografic al leziunii este obligatoriu pentru un tratament
chirurgical de succes.

Figura 5. Aspect intraoperator al insulinomului pancreatic

18
 Figura 6. Aspect post-excizie al insulinomului

2.7. Evoluie natural, complicaii i prognostic

Evoluia nregistreaz perioade paroxistice alternnd cu acalmie. Crizele

uoare sunt de scurt durat, iar revenirea este spontan. Formele severe,
dac nu sunt recunoscute i tratate de urgen, pot fi mortale. Perspectiva
vindecrii nu este posibil fr tratament.
Complicaiile sunt cele ale hipoglicemiei n general. Obezitatea implic
riscurile de mbolnvire caracteristice. Transformarea malign este redus,
cea mai mic dintre toate tumorile endocrine pancreatice.
Prognosticul este condiionat de gravitatea tabloului clinic, de rapiditatea
precizrii diagnosticului i instituirea tratamentului, i de transformarea
malign. Tratamentul chirurgical radical ofer perspectiva vindecrii. Apariia
recurenelor indic existena tumorilor restante neidentificate pre- i
intraoperator.

19
 3. Aspecte finale ale consideraiilor teoretice

1. Insulinoamele sunt tumori pancreatice endocrine foarte rare, n general

benigne i solitare.
2. Exist nc dificultile mari ale unui diagnostic pozitiv i topografic corect.
Progresele n ceea ce privete diagnosticul pre i intraoperator (IRM,
ecografie intraoperatorie) permit localizarea i exereza insulinomului, evitnd
rezeciile pancreatice oarbe.
3. Cazurile prezentate atrag atenia asupra necesitii de a se recurge fr
ezitare la toate explorrile posibile n vederea identificrii unui insulinom, n
prezena sindromului clinic evocator, chiar atunci cnd datele biologice nu
sunt complet relevante; ultima resurs diagnostic este laparoscopia sau
laparotomia exploratorie cu ecografie peroperatorie. Aceasta sporete ansele
de diagnostic topografic i permite intervenii conservatoare, eventual
efectuate pe cale laparoscopic.
4. n tratamentul insulinomului se recomand intervenia chirurgical precoce
pentru a preveni sechelele de encefalopatie hipoglicemic.

20
PARTEA SPECIAL

1. Introducere

Insulinomul este o patologie rar, existnd puine serii mari de pacieni

care s fie studiate. Totui, afeciunea este cea mai frecvent tumor
neuroendocrin a pancreasului23. Majoritatea informaiilor despre insulinom
sunt sintetizate sau comentate n cadrul unor prezentri de cazuri sau serii de
cazuri. Exist foarte puine studii pe loturi mari de pacieni, din cauza raritii
afeciunii i a posibilelor complicaii care ar putea evolua n cazul lipsei
tratamentului.
Motivaia de a studia aceast patologie pleac de la ideea c n zilele
noastre, n contextul creterii polurii, a schimbarea stilului de via al
populaiei, va exista o tendin de cretere a incidenei afeciunilor de etiologie
tumoral.
Studiul de fa i dorete s studieze n detaliu aspectele clinice i
paraclinice ale pacienilor cu insulinom pancreatic diagnosticai i tratai n
ultimii 10 ani n Clinica Medical IV Spitalul Clinic CF Cluj-Napoca.
Originalitatea acestui studiu reiese din faptul c, dup datele noastre, este
prima lucrare care studiaz o serie de pacieni cu insulinom internai n zona
geografic a Transilvaniei.

21
 2. Materiale i metod

Studiul de fa a fost desfurat n cadrul Disciplinei Medicale IV Spitalul

Clinic CF Cluj, n perioada ianuarie 2015 mai 2015. Au fost inclui n studiu
un numr de 7 pacieni diagnosticai cu insulinom n perioada mai 2005 mai
2015. Pacienii au fost selectai fr criterii speciale de selecie n prealabil,
studiind toate informaiile obinute din foile de observaie clinic.
Am efectuat un studiu retrospectiv, studiind fiele de observaie a celor 7
pacieni diagnosticai i tratai n Spitalul Clinic CF Cluj-Napoca, att n Secia
Interne ct i n Secia Chirurgie. Au fost inclui n studiu toi pacienii fr a
exista criterii de excludere, insulinomul fiind o patologie cu o inciden
sczut. Pacienii inclui n studiu au fost internai n perioada 2005-2015 pe
seciile de Interne sau Chirurgie sau ambele, n cadrul Spitalului Clinic CF
Cluj-Napoca. Au fost urmrite datele generale ale pacienilor, motivele
prezentrii la medic, antecedentele heredo-colaterale i personale fiziologice
i patologice, condiiile de via i munc cu consumul de toxice, consumul de
medicamente. Au fost notate de asemenea, pentru fiecare pacient, elementele
din istoricul bolii i elementele patologice notate la examenul obiectiv.
Fiecare element cercetat, sub aspect anamnestic, clinic sau paraclinic, a
fost cutat n literatura de specialitate. Au fost comparate rezultatele obinute
studiul nostru cu cele obinute n studiile din literatur. Am observat c
majoritatea lucrrilor publicate au fost de tipul case-report, existnd puine
studii descriptive pe serii mari de pacieni.

22
 3. Rezultate

Am studiat informaiile obinute din fiele de observaie. Am analizat n

primul rnd distribuia pacienilor n funcie de sex i vrst. n ceea ce
privete sexul, 4 pacieni au fost de sex masculin i 3 de sex feminin (Figura
X).

Femei
Barbai
43%
57%

Figura x. Distribuia pacienilor n funcie de sex

n ceea ce privete vrsta pacienilor, am observat c, n lotul nostru,

vrsta a variat ntre 32 de ani (vrsta minim) i 64 de ani (vrsta maxim)
(Figura x).

61 64
Vrsta pacienilor

70
55
60 49 48
50 41
40 32
30
20
10
0
F F F M M M M
Sexul pacienilor

Figura x. Vrsta pacienilor i distribuia n relaie cu sexul

23
 Media vrstei pacienilor studiai a fost de 48 de ani. Femeile au avut o
medie a vrstei de 45,33 ani (Figura c), n timp ce brbaii au avut o medie a
vrstei de 53,5 ani (Figura d).

55
60 49 45.33
50
40 32
Vrsta

30
20
10
0
F F F Media
Media vrstei femeilor

Figura c. Media vrstei femeilor

70 61 64
53.5
60 48
50 41
Vrsta

40
30
20
10
0
M M M M Media
Media vrstei brbailor

Figura d. Media vrstei brbailor

Se observ c, n studiul nostru, media vrstei femeilor cu insulinom a fost

cu 8 ani mai mic dect a brbailor la care s-a diagnosticat aceast boal.

24
 n ceea ce privete informaiile referitoare la mediul de provenien,
ocupaia la momentul prezentrii, profesia i expunerea la factori nocivi n
timpul vieii, s-arealizat o sumarizare n tabelul K.

Tabelul K. Descrierea distribuiei pacienilor dup mediu, profesie, ocupaie i

expunere la factori de risc

Mediu Ocupatie Profesie Expunere profesional

Rural Pensionar Agricultor Efort fizic, praf, intemperii
Urban Muncitor fabrica Strungar Ortostatism, praf, noxe
Urban Economist Economist Sedentarism, stress
Rural Muncitor comert Casier Ortostatism, stress
Urban Pensionar Acar CFR Ortostatism, stress
Urban Pensionar Maistru turnatorie Praf, noxe
Rural Muncitor moara Morar Efort fizic, praf

Se poate observa c pacienii au provenit n aproximativ egal msur din

mediile urban/rural, au avut profesii diverse, iar, dintre expunerile
profesionale, se regsesc frecvent ortostatismul prelungit, efortul fizic,
expunerea la praf i stress-ul cotidian.

n ceea ce privete momentul prezentrii pacientului la medic,

simptomatologia sau sindroamele prezente au fost sumarizate n tabelul H, n
relaie cu vrsta pacienilor.

Tabelul H. Modalitatea dedebut a bolii n relaie cu vrsta pacientului

Vrsta Prezentarea la medic

61 Debut Brusc prin com
48 Pierderi de cunotin, transpiraii, tremurturi
49 Inapeten, scdere ponderal 10kg, transpiraii, cefalee, ameeli,
tremurturi (mai ales la emoii)
32 Sindrom dureros epigastric, dureri n fosa iliaca dreapt intermitente (de

25
 2-3 luni)
64 AVC ischemic
55 Consult i investigaii de specialitate - suspiciune anterioar de insulinom
41 Hipoglicemie sever, ameeli, tulburri de vedere, transpiraii profuze,
tremor

n dou cazuri debutul a fost brutal, prin com, respectiv tablou clinic de
accident vascular cerebral ischemic. n celelalte cazuri debutul afeciunii a fost
cu caracter insidios.

Antecedentele heredo-colaterale au fost notate cu atenie n foile de

observaie. S-au urmrit mai ales antecedentele de afectare cardio-vascular,
digestiv i metabolic (diabet zaharat); nici un pacient nu a raportat ca
cineva din familie s fi avut afectare asemntoare lui (tumor
neuroendocrin).

Doar 3 din 4 pacieni au prezentat la internare sau n antecedente triada

lui Whipple, i anume manifestri neuropsihice sau vegetative dup post sau
spontan, glicemia sub 50 mg/dl i dispariia prompt a simptomelor dup
administrarea glucozei oral sau intravenos (Figura F).

Triada Whipple

DA
NU
43%
57%

Figura F. Distribuia pacienilor n funcie de elementele triadei Whipple

26
 S-au notat antecedentele heredo-colaterale, iar pentru fiecare afeciune s-
a centralizat numrul total de rude de gradul I care au fost raportate.
Rezultatele sunt sintetizate n figura R.

12 11
Numr de rude de grad I

10 9
8
8
6
6 5
4 3
2

Antecedente heredo-colaterale

Figura R. Principalele antecedente heredo-colaterale

Am urmrit de asemenea consumul de toxice, n special fumatul i

consumul de alcool. Consumul de cafea la toi pacienii a fost notat ca fiind
sub valori potenial nocive. Distribuia pacienilor n funcie de sex, vrst i
consumul de toxice este evideniat n tabelul z.

27
 Tabelul z. Consumul de toxice n raport cu vrsta i sexul

Sexul Vrsta Toxice

F 32 Nefumtor, nu consum alcool
M 41 Fumtor 30 igarete/zi, nu consum alcool
M 48 Fumtor, consum alcool zilnic
F 49 Ex-fumtor, consum alcool ocazional
F 55 Nefumtor, nu consum alcool
M 61 Ex-fumtor, consum alcool zilnic
M 64 Ex-fumtor, consum alcool zilnic

De asemenea, se observ c doar 2 din 7 pacieni au fost nefumtori,

restul fiind fumtori activi sau ex-fumtori cu mai puin de 5 ani de abstinen
(Figura E).

2 2 Nefumtor
Ex-fumtor
3 Fumtor

Figura E. Distribuia pacienilor n funcie de fumat

28
 n ceea ce privete consumul de alcool, 4 dintre cei 7 pacieni au
recunoscut consumul de alcool, 3 dintre ei fiind de fapt consumatori cronici de
etanol. Rezultatele sunt evideniate n figura W.

Alcool
zilnic, 3

Nu
consum
Alcool alcool, 3
ocazional,
1

Figura W. Distribuiapacienilor n funcie de consumul de alcool

Antecedentele personale patologice au fost insuficient descrise n foile de

observaie. Am notat principalele antecedente pentru fiecare pacient n tabelul
G.

Tabelul G. Antecedentelepersonale patologice ale pacienilor

HTAE, CI silenioas, Frecvente Hipoglicemii (pierderi de cunotin n

ultimii 3 ani - tratat acas cu zahr i miere), AIT n repetiie neinvestigate
n copilrie -parotidit epidemic, Hepatit cronic toxic
S1-N1- ft macrosom (big baby), Cicluri neregulate n ultimul an / HTAE,
Obezitate
Prima Menstruaie la 14 ani, S4-N2-A2 (la cerere) / Infecii urinare repetate

29
Hepatit mixt viral B + toxic, Sindrom Wernicke, HTAE, CIC-AP de efort
Diabet Zaharat de tip 2 (De 6 ani), HTA (De 6 ani)
Ulcer Gastric (operat)

Din punct de vedere obiectiv, am urmrit valoarea indicelui de mas

corporal a pacienilor. Doar un pacient era normoponderal, restul erau
supraponderali sau obezi. Rezultatele sunt reprezentate grafic n figura Y.

3
Numr de cazuri

3
2.5 2
2
1.5 1 1
1
0.5
0
20-25 25-30 30-35 35-40
Valoarea IMC (kg/m2)

Figura Y. Distribuia pacienilor n funcie de valoarea indicelui de mas

corporal

De asemenea, am notat principalele modificri patologice evideniate cu

ocazia efecturii examenului obiectiv complet la pacieni. S-a observat c
principalele modificri ntlnite au fost de nivel neurologic (confuzie, com,
diminuarea reflexelor, slbiciune muscular etc.). Rezultatele sunt sumarizate
n figura Q.

30
 6
6
5
5
4
Numr de cazuri

4
3
3

2
1
1

Figura Q. Modificri obiective patologice decelate pe lotul selecionat

n ceea ce privete distribuia procentual a pacienilor n funcie de

valoarea glicemiei la prezentare, rezultatele sunt prezentate n figura z.

31
 Sub 45mg/dl 45-60 mg/dl
Peste 60 m/dl
14% 29%

57%

Figura z. Distribuia procentual a pacienilor n funcie de valoarea

glicemiei la prezentare

Valorile insulinemiei au fost urmrite la 5 din cei 7 pacieni, la 2 dintre

acetia nefiind efectuat aceast analiz. Distribuia pacienilor n funcie de
sex, vrst i valoarea insulinemiei se observ n tabelul k.

Tabelul K. Distribuia pacienilor n funcie de sex, vrst i insulinemie

Sex Vrst Insulinemie

F 49 3.81 mU/ml
F 32 11.44 mU/ml
M 61 27.48 mU/ml
M 48 29.98 mU/ml
F 55 55.41 mU/ml
M 64 Nu s-a recoltat
M 41 Nu s-a recoltat

Media valorilor insulinemiei pe lotul studiat a fost de 25,624 mU/ml. Nu au

fost msurate valori peste 100 mU/ml, i doar una dintre valorile cuantificate a
fost n limitele normalului.

32
 Din tabelul urmtor se observ c nu se poate realiza nici o legtur ntre
valorile glicemiei i a insulinemieila aceti pacieni la 2 dintre pacieni nu s-
aefectuat dozarea insulinemiei (Tabelul J).

Tabelul J. Valorile insulinemiei n funcie de valorile glicemiei

Glicemii Insulinemie
(mg/dl) (mU/ml)
20 27.48
41 29.98
46 -
58 3.81
59 -
60 55.41
72 11.44

Valorile glicemiei au variat pentru fiecare pacient n parte, n special pe

perioada internrii, unde au beneficiat de tratament.

Diagnosicul imagistic a utilizat ultrasonografia abdominal, computer-

tomografia cu contrast pancreatic i imagistica prin rezonan magnetic
nuclear.

n lotul nostru, toi pacienii au beneficiat de ecografie abdominal (chiar

repetat i n evoluie), 6 au efectuat CT abdominal cu contrast pancreas i 1
singur pacient a efectuat RMN cu contrast (Figura T.)

33
 14%
CT abdominal cu
contrast
pancreas
86%
RMN abdominal
cu contrast
pancreas

Figura T. Metode imagistice complementare ecografiei abdominale utilizate

n ceea ce privete management-ul pacienilor, toi pacienii diagnosticai

au fost convini s urmeze cura chirurgical a afeciunii. Pentru fiecare
pacient a fost efectuat un screening pentru decelarea unor eventuale
metastaze, fr a se decela astfel de tumori secundare, excluzndu-se de
asemenea alte situri tumorale (de ex. n cadrul MEN1).

Nu s-au efectuat biopsii pre-operatorii, n schimb, piesele de rezecie au

fost trimise laboratorului de anatomie patologic.

n funcie de localizarea tumorii n interiorul pancreasului, s-au notat

aspectele histoligce decelate. Rezultatele sunt evideniate n tabelul H.

Tabelul H. Relaia ntre localizarea tumoral intrapancreatic i tipul histologic

tumoral

Localizarea tumorii Cazuri Histologie

Cefalic pancreatic 1 1 benign
Corpul pancreatic 3 2 benigne + 1 malign
Coad pancreas 3 3 benigne

34
 n ceea ce privete conduita post-operatorie, n unicul caz de insulinom
malign s-a optat pentru o cur de chimioterapie neo-adjuvant cu
Streptozocin.

Complicaiile post-operatorii au aprut la 4 din cei 7 pacieni operai. 2

pacieni audezvoltat psudochiste pancreatice, a existat un caz care a
dezvoltat pancreatit acut i un caz de diabet zaharat post-operator (Figura
U).

DZ post- Pancreatit
operator acut
25% 25%

Pseudochist
pancreatic
50%

Figura U. Complicaii post-intervenie chirurgical

35
 4. Discuii

Este cunoscut faptul c insulinomul pancreatic este o afeciune rar. Fiind

o entitate tumoral, cu potenial de evoluie malign cu metastazare, este
important de studiat, pentru a se cunoate n vederea unui diagnostic precoce
i al unui management eficient.

Diagnosticul de insulinom presupune existena unei suspiciuni clinice i

aceasta deoarece simptomele sunt nespecifice, mimnd frecvent dezordini de
ordin neurologic sau psihiatric. Frecvent se ntlnesc ntrzieri, chiar i de zeci
de ani, n stabilirea diagnosticului de insulinom. Acelai lucru l-am remarcat i
noi, doar 2 pacieni din 7 prezentnd debut brutal al simptomatologiei, restul
de 5 avnd un debut insidios al simptomelor, ntins uneori pe durata a mai
muli ani.
n studiul nostru, au intrat un numr de 4 brbai i 3 femei, cu vrste
cuprinse ntre 32 de ani i 64 de ani. Vrsta medie la care s-a diagnosticat
afeciunea a fost astefl de 48 de ani. n literatur, vrsta medie de
diagnosticare a insulinomului este de 47 de ani14, rezultnd c nu exist
diferene semnifictive ntre vrsta medie de apariie a bolii n zona noastr
geografic fa de restul lumii.
n ceea ce privete distribuia pe sexe, se observ un raport brbai:femei
de 4:3 n studiul nostru. n literatur, acest raport este invers, cu o uoar
predispoziie din partea sexului feminin de a dezvolta boala24. Am observat de
asemenea c, n studiul nostru, media vrstei femeilor cu insulinom a fost cu 8
ani mai mic dect a brbailor la care s-a diagnosticat aceast boal.

n ceea ce privete informaiile referitoare la mediul de provenien,

ocupaia la momentul prezentrii, profesia i expunerea la factori nocivi n
timpul vieii, am observat c nu exist o diferen net ntre mediul de
proveniena pacienilor (urban/rural) i nu a existat o anume profesie care s
par c predispune la dezvoltarea bolii. Totui, am observat c majoritatea

36
pacienilor lucrau sau lucraser n medii solicitante, n care era nevoie de efort
fizic i unde erau expui n mare msur att stressului psihic ct i a
diverilor factori nocivi. n literatura de specialitate, nu am gsit asocieri clare
ntre insulinom i o anumit profesie sau loc de munc. Fiind totui o patologie
tumoral, este de ateptat ca factorii de mediu s conlucreze cu predispoziia
genetic la dezvoltarea afeciunii 14, 16, 23.

n ceea ce privete momentul prezentrii pacientului la medic, majoritatea

pacienilor s-au prezentat dup o evoluie clinic ndelungat, doar 2 pacieni
prezentndu-se de urgen, cu tablou clinic de com hipoglicemic, respectiv
de accident vascular cerebral ischemic. Doar 3 din 4 pacieni au prezentat la
internare sau n antecedente triada caracteristic Whipple, i anume
manifestri neuropsihice sau vegetative dup post sau spontan, glicemia sub
50 mg/dl i dispariia prompt a simptomelor dup administrarea glucozei oral
sau intravenos. Triada Whipple este un instrument de diagnostic clinic util
pentru continuarea investigaiilor n vederea diagnosticrii unui insulinom25.

Antecedentele heredo-colaterale au fost notate cu atenie n foile de

observaie. S-au urmrit mai ales antecedentele de afectare cardio-vascular,
digestiv i metabolic (diabet zaharat); nici un pacient nu a raportat ca
cineva din familie s fi avut afectare asemntoare lui (tumor
neuroendocrin).

S-au notat antecedentele heredo-colaterale, iar pentru fiecare afeciune s-

a centralizat numrul total de rude de gradul I care au fost raportate.
Rezultatele sunt sintetizate n figura R.

Am urmrit de asemenea consumul de toxice, n special fumatul i

consumul de alcool. Consumul de cafea la toi pacienii a fost notat ca fiind
sub valori potenial nocive. Distribuia pacienilor n funcie de sex, vrst i
consumul de toxice este evideniat n tabelul z.

37
 De asemenea, se observ c doar 2 din 7 pacieni au fost nefumtori,
restul fiind fumtori activi sau ex-fumtori cu mai puin de 5 ani de abstinen
(Figura E).

n ceea ce privete consumul de alcool, 4 dintre cei 7 pacieni au

recunoscut consumul de alcool, 3 dintre ei fiind de fapt consumatori cronici de
etanol. Rezultatele sunt evideniate n figura W.

Antecedentele personale patologice au fost insuficient descrise n foile de

observaie. Am notat principalele antecedente pentru fiecare pacient n tabelul
G.

Am urmrit, de asemenea, valoarea indicelui de mas corporal a

pacienilor. Doar un pacient era normoponderal, restul erau supraponderali
sau obezi. Rezultatele sunt reprezentate grafic n figura Y.

n ceea ce privete distribuia procentual a pacienilor n funcie de

valoarea glicemiei la prezentare, rezultatele sunt prezentate n figura z.

Valorile insulinemiei au fost urmrite la 5 din cei 7 pacieni, la 2 dintre

acetia nefiind efectuat aceast analiz.

Media valorilor insulinemiei pe lotul studiat a fost de 25,624 mU/ml. Nu au

fost msurate valori peste 100 mU/ml, i doar una dintre valorile cuantificate a
fost n limitele normalului.

38
 Din tabelul urmtor se observ c nu se poate realiza nici o legtur ntre
valorile glicemiei i a insulinemieila aceti pacieni la 2 dintre pacieni nu s-
aefectuat dozarea insulinemiei (Tabelul J).

Valorile glicemiei au variat pentru fiecare pacient n parte, n special pe

perioada internrii, unde au beneficiat de tratament.

Diagnosicul imagistic a utilizat ultrasonografia abdominal, computer-

tomografia cu contrast pancreatic i imagistica prin rezonan magnetic
nuclear.

n lotul nostru, toi pacienii au beneficiat de ecografie abdominal (chiar

repetat i n evoluie), 6 au efectuat CT abdominal cu contrast pancreas i 1
singur pacient a efectuat RMN cu contrast (Figura T.)

n ceea ce privete management-ul pacienilor, toi pacienii diagnosticai

au fost convini s urmeze cura chirurgical a afeciunii. Pentru fiecare
pacient a fost efectuat un screening pentru decelarea unor eventuale
metastaze, fr a se decela astfel de tumori secundare, excluzndu-se de
asemenea alte situri tumorale (de ex. n cadrul MEN1).

Nu s-au efectuat biopsii pre-operatorii, n schimb, piesele de rezecie au

fost trimise laboratorului de anatomie patologic.

n funcie de localizarea tumorii n interiorul pancreasului, s-au notat

aspectele histoligce decelate.

n ceea ce privete conduita post-operatorie, n unicul caz de insulinom

malign s-a optat pentru o cur de chimioterapie neo-adjuvant cu
Streptozocin.

39
 Complicaiile post-operatorii au aprut la 4 din cei 7 pacieni operai. 2
pacieni audezvoltat psudochiste pancreatice, a existat un caz care a
dezvoltat pancreatit acut i un caz de diabet zaharat post-operator.
Dezavantajul major al rezeciilor extinse l reprezint asocierea acestora cu un
risc semnificativ mai mare de apariie a pancreatitei acute i a diabetului
zaharat postoperator . La pacienii notri intervenia chirurgical s-a asociat
20

cu un risc mai mare de apariie a psudochistului pancreatic, fr consecine n

ceea ce privete evoluia ulterioar a pacienilor.

40
 5. Concluzii

Au existat 7 pacieni diagnosticai cu insulinom n Spitalul Clinic CF Cluj-

Napoca n perioada 2005-2015.
Rapoartele dintre vrst, sexul pacienilor i mediul acestora de
provenien au fost aproximativ echilibrate, fr diferene semnificative.
Vrsta medie la care a fost diagnosticat aceast afeciune n lotul studiat
a fost de 48 de ani.
Am gsit un raport brbai:femei de 4:3, diferit fa de datele raportate n
literatur.
Am observat c un procent de 71% dintre pacieni au fost fumtori sau
foti fumtori
Un procent de 57,14% dintre pacieni consumau alcool (4 cazuri, 3 dintre
ei fiind potatori cronici).
Nu s-au evideniat n antecedentele familiale sau personale patologice ale
pacienilor istoric de tumori
Nu am evideniat o anumit profesie, un anumit loc de munc sau o
anumit expunere profesional care s par c predispune la dezvoltarea
insulinomului pancreatic

41
Bibliografie

1 Eriksson B, Oberg K. Neuroendocrine tumors of the pancreas. Br J Surg.

2000;87:129-131.
2 Mansour JC, Chen H. Pancreatic endocrine tumors. J Surg Res. 2004;120:139-161.

3 http://www.scottbaldwinmd.com/pancreatic-cancer-2/

4 Kulke MH, Siu LL, Tepper JE, et al. Future directions in the treatment of

neuroendocrine tumors: consensus report of the National Cancer Institute

Neuroendocrine Tumor clinical trials planning meeting. J Clin Oncol. 29(7):934-943.
5 Davies K, Conlon KC. Neuroendocrine tumors of the pancreas. Curr Gastroenterol.

2009;11(2):119-127.
6 Eriksson B, Oberg K, Stridsberg M. Tumor markers in neuroendocrine tumors.

Digestion. 2000;62(1):33-38.
7 Lawrence B, Gustafsson BI, Kidd M, et al. The clinical relevance of chromogranin A

as a biomarker for gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Endocrinol Metab

Clin North Am. 2011;40:111-134.
8 O Dorisio TM, Krutzik SR, Woltering EA, et al. Development of a highly sensitive and

specific carboxy terminal human pancreastatin assay to monitor neuroendocrine

tumor behavior. Pancreas. 2010;39:611-616.
9
Ro C, Chai W, Yu VE, Yu R. Pancreatic neuroendocrine tumors: biology, diagnosis
and treatment. Chin J Cancer. 2013;32(6):312-324.
10 Ries LAG, Young JL, Keel GE, et al., eds.: SEER Survival Monograph: Cancer

Survival Among Adults: U. S. SEER Program, 1988-2001, Patient and Tumor

42
Characteristics. Bethesda, MD: National Cancer Institute, 2007. NIH Pub. No. 07-
6215.
11 Exocrine and endocrine pancreas. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.:

AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 241-249.
12 Shin JJ, Gorden P, Libutti SK. Insulinoma: patophysiology, localization and

management. Future Oncol. 2010;6(2):229-237.

13 Service FJ, McMahon MM, O'Brien PC, Ballard DJ. Functioning insulinoma:

incidence, recurrence, and long-term survival of patients: a 60-year study. Mayo Clin
Proc. 1991;66:711-719.
14 Tucker ON, Crotty PL, Conlon KC. The management of insulinoma. BrJ Surg.

2006;93:264-275.
15 Ludwig L, Schleithoff L, Kessler H, Wagner PK, Boehm BO, Karges W. Loss of wild-

type MEN1 gene expression in multiple endocrine neoplasia type 1-associated

parathyroid adenoma. Endocr J. 1999;46:539544.
16 Juvara I, Dragomirescu C. Insulinoamele. n Cancerul i alte tumori ale sistemului

endocrin, sub redacia I. Chiricu. Colectia Enciclopedia Oncologic, Vol. 14, Cluj-
Napoca, 1984, pag. 262 - 283.
17 Stefanini P, Carboni M, Patrassi N, Basoli A. Beta islet-cell tumors of the pancreas:

result of a study on 1067 cases. Surgery. 1974;75:597.

18 Angeli E, Vanzuli A, Castrucci M, et al. Value of abdominal sonography and MR

imaging at 0.5 T in preoperative detection of pancreatic insulinoma: a comparison with

dynamic CT and angiography. Abdom Imag. 1997;22:295.
19 DOnofrio M, Mansueto G, Vasori S, et al. Contrast-Enhanced Ultrasonographic

Detection of Small Pancreatic Insulinoma. J Ultrasound Med. 2003;22:413.

20 Andronesi D, Andronesi A, Tonea A, et al. Insulinomul pancreatic analiza unei

serii clinice de 30 de cazuri. Chirurgia. 2009;104(6):675-685.

21 Ahlstrom H, Eriksson B, Bergstrom M, et al. Pancreatic neuroendocrine tumors:

diagnosis with PET. Radiology. 1995;195:333.

22 Imperiale A, Sebag F, Vix M, et al. 18F-FDOPA PET/CT imaging of insulinoma

revisited. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2015;42:409-418.

23 Scoazec J-Y, in La Rosa S, Sessa S, eds. Pancreatic neuroendocrine neoplasms.

Springer International Publishing, 2015, pag. 75-80.

24 Service FJ, McMahon MM, OBrien PC, Ballard DJ. Functioning insulinoma

incidence, recurrence, and long-term survival of patients: a 60-year study. Mayo Clin
Proc. 1991;66:711719.
25 KongM-F, Lawden MF, Dennison A. Altered mental state and the Whipple triad.

BMJ CaseRep. 2010:bcr08.2009.2158.

43