Revista de Neuro-Psiquiatria, 61 (Supl. 1): S38-S43, 1998 AGONISTAS DOPAMINERGICOS, Por ROBERTO WEISER* RESUMEN Los agonistas dopaminérgicos constituyen un elemento importante en la terapia de ta enfermedad de Parkinson, Se revisa con especial énfasis la nueva generacién de agonistas. SUMMARY Dopaminergic agonists are important elements in the therapy of Parkinson ‘disease. A review is made with special emphasis in the new agontsts. PSLaHRAS-CLAVE Key woans La enfermedad de Parkinson (EP), segunda én frecuencia dentro del grupo de las enfermedades neurodegenerativas, constituye tn poneeso erénico y progresivo, caracterizado por destruccidn y muerte de fas eéhulas de la pars compacta dé fa sustancia nigra, ubicada en cl mesencéfalo, y que histolégicamente se caracterizan por la presencia de cuerpos dé Lewy ' Bstaseélulas en condiciones normales sintetizan, a través de diversos procesos tenvimiticos, el neurotransmnisor conocido como Uopamina, ef cual Hega a los reeeptores Uopamingrgicos ubicados a todo Io fargo de lox ganglios basales, principalmente a nivel del Unt de trastinos det Muvimienta, Seevista de Nowologéa Hospital Unive Agonista dopaminérgico, receptores, pergolide, apomorfin Dopaminergic agonist, receptor, pergolide, apomorphine caudado-putamen, donde en conexién con el fea premotora, via cortico-estrio-télamo-cor- tical, a través de dos vias. directa e indirecta, y mediado por uniones gubaérgicas y glutamatérgicas. producen una adecuada movilidad, con un tono muscular y una velocidad acordes al estimulo deseado, Al haber lisminucién de la sintesis de dopamina por el proceso degenerativy, el putamen estara hipoestimulado. recibiendo entonces Ia eorteza motora una informaciéa de “pobreza de movimiento”, con las conocidas manifes- taciones clinicas de temblor de reposo, rigidez, bradicinesia ¢ inestabilidad postural ? de Caracs, Veneenela,AGONISTAS DOPAMINERGICOS $39 A finales de la década de los sesenta, se deseubre a la levodopa como la droga de eleccisn para el tratamiento sintomético de ta enfermedad de Parkinson’, observandose afios después que no todo estaba solucionade. ya que el uso exSnico de levodopa producfa en los pacientes disminucién en el tiempo de tespuesta, fluctuaciones de ta movilidad. disquinesias y manifestaciones psiquidtricas! Dell se deriva entonces la necesidad de otros fiemacos que optimicen el uso de la levodopa Han pasado treinta afios y hasta ahora no se ha encontrado un Farmaco tan potente y tan eficaz como a levodopa. sin embargo. la aparicién de los agonistas dopaminérgicos, drogas que actan directamente en los receptores ubicados emia porcidn post-sindptica de la membrana, y que aunque es bien sabido que tienen poca clectividad en monoterapia, constituyen un arma cticaz.como complemento de la levodopa, ya que al ser de vida media mds larga y de ‘ceién mds sostenida, permite disminuir las dosis de levodopa, mejorando los efectos secundarios de esta ultima como 10 son las fluctuaciones motoras y las disquinesias, complicaciones éstas que en ocasiones son mds invalidantes que la enfermedad en si misina* COMPLICACIONES DEL USO CRONICO DE LEVODOPA En (989. Ontso eral ".a través de estudlios farmacolégicos realizados con los agonistas Mopaminérgicos apomorfina y lisuride en infusidn, clasifiean en forma practic las complicaciones del uso erGnico de levodopa. Anexo en torma resumida este aspecto por su importancia del conocimiento en cada paciente en forma individualizada de st patrén motor & fin de usar los agonistas dopaminérgicos ractonalmente Las complicaciones del uso crénieo de Jevodopa aparecen en todos los pacientes eon EP tratada, generaliente despugs de tres 2 cinco anos de uso continuo de levodopa’. Su precocidad en la aparicidn depende de varios factores. loy cuales incluyen severidad de enfermedad y edad de inicio de los sintomas, Observandose que mientras mas joven el paciente inicie los sintomas. més répido hard Jas complicaciones. Por otra parte, el uso precoz de trmacos neuroprotectores como la selegilina* y de agonistas dopaminérgicos* retardan, segdn algunos autores, la aparicién de complicaciones Las complicaciones del uso erénico de levodopa se clasifican en’ 1) Fluctuacionesde la movilidad: Implica que tanto por factores de tipo farmacocinético (absorcida, distribueién y almacenamiento) como por factores de tipo farmacodinamico (afinidad al receptor), la levodopa disminuye surcapacidad de respuestaen funcién de tiempo, es decir. sil paciente con solo dosdosis diarias de levodopa cubria el déficit por 24 horas y se mantenia en buen estado motor, necesitard ahora de mayor nimero de dosis al dia para mantenerse bien, apareciendo entonces los petiodes on-off en forma bien delimitada y fécilmente reconocibles. Dichas fluctuaciones a su vez pueden clasificarse en + a) simples, cuando el paciente tiene tantos perfodos on-off segiin tantas dosis de levodopa tome al dia y b) complejas cuando presenta situactones tales como dosis vespertina ineficaz, retardo en el inicio de la respuesta, on de muy corta duracién 6 fluctuactones al azar, 2) Disquinesias: Constituyen movimientos involuntarios no deseados que acompaian parte 0 todo e! periodo de duracién de respuesta de la levodopa''. Se clasifican a su vez segdn el momento de aparicién en relacién con La toma de levodopa en disquinesias de inicio, de pico y de final de dosis y se observa que el patrin semiolégico del movimiento involuntario cam- bia de acuerdo al momento en que esté segin el nivel plasmétice de levodopa, En lineas xen- erales se observa: a) Disquinesias de inicio y de final de dosis: se caracterizan porque aparecen cuando la levodopa esta en su ascenso 0 descenso plasmético, Se observa con frecuencia posturas disténicas y las conacidas disquinesiass40 R_WEISER bitisicas, que se manifiestan particularmente cen el miembro inferior ms afeclado y en menor proporcién en el miembro superior, en tas cuales Se observa un movimiento repetitive y akermante de los mismos tanto en Ta fase de ascenso come de descenso de la levodopa Puede ser muy incapacitante y su presencia es un indice de severidad de la enfermedad by Disquinesias de pico de dosis: Qcurre du- rante el nivel plasmético mas elevado, es la disquinesia mas frecuente y generalmente es tun movimiento de tipo coreiforme que puede aparever en los miembros, la cabeza, la cara y el trance, 3) Manifestaciones psiquicas: Ocurren en pacientes generalmente tratados por largo tiempo y a dosis altas de antiparkingonianos, por hiperestimulacién limbica"?, Pueden ‘observarse inicialmente trastomos del suetio tales como parasomnias, pesadillas posteriormente altucinaciones visuales, deliios, hipomania, bipersexuatidad, celotipias y en los casos mis severos psicosis por levodopa, el cual es una verdadera emergencia médica AGONISTAS Y RECEPTORES DOPAMINERGICOS. A nivel del caudado-putamen existen receptores dopaminérgicos y sus subtipes, de los cuales se han descrito cinco receptores DI. D2, D3, D4y DS. A efectos pricticas se consideran slo dos tipos de reveptores: Los D1. que involuctan los D1 y DS, dependientes de adenil-ciclasa y que utilizan sustancia P como neuromodulador, y los D2, que involucran Jos D2, D3 y D4, no dependientes de adenilciclasa y que utilizan encefalina como neuromodulador”. Los agonistas de receptores D2 desde hace tiempo se sabe que son efectivos en el alivio de los sintomas de ta enfermedad de Parkinson, a partir de estudios en ratas con el agonista D2 altamente seicetivo 4-propyl-9-hydroxy-naphthoxazine ((+}PHNO), el cual produce respuesta rotatoria en ratas lesionadas, ¢ igualmente revierte los sintomas de primates parkinsonizados con MPTP". Sin embargo, ‘con respecto a los receptores DI, el beneficio de los agonistas no fue tan claro hasta que en 1,992 Kepastan et al. determinaron que el A- 77636, un agonista selectivo potente y con clara afinidad D1. revierte los sintomas en primates tratados con MPTP. Reciente- mente han aparecido agonistas con alta afinidad por receptores D3 que producen buen efecto antiparkinsoniano, sin embargo, su mecanismo de accién no esté claro atin, Se sabe que tos receptores D3 abundan a nivel del sistema limbico y el uso de antipsicticos antagonistas D3 selectivos tiene hoy amplia difusién elfnica” AGONISTAS DOPAMINERGICOS.- PERFIL FARMACOLOGICO. Los agonistas dopaminérgicos son derivados ergolinicos y recientemente no ergolinicos, utilizados inicialmente como farmacos neuroendoerinolégicos (protactina y somatotrofina), los cuales estimulan directa- mente los receptores dopaminérgicos estriata- les, mejorando los sintomas de la EP. Si bien ‘0 accidn no es tan potente como la levodopa Y que su Uso en monoterapia se limita a los estadios iniciales de Ja enfermedad, 1a asociacién precoz de levodopa y estos farmacos produce un estimulo dopaminérgico més fisiolégico al estriado, que a le Jarga se traduce en retardo en la aparicién de Auctuaciones y disquinesias. Por otra parte, en pacientes con EP avanzada, los agonistas permiten hacer un uso més racional de Ia levodopa al ser usados como coadyuvantes, produciendo una duracién de respuesta mas prolongada y disminucién de la duracién y ta intensidad de las disquinesias”. Igualmente se ha hablado de un efecto neuroprotector que esté por probarse si es por su accién farmacolsgica propiamente dicha 0 si es por el efecto t6xico de la levodopa. aspecto éste que atin se esté por resolver, Existen en el mercado diversas presentaciones modalidades de agonistas dopaminérgicos, distribuidos por distintas casas farmacéuticas, los cuales mencionaremos a continuacién,AGONISTAS DOPAMINERGICOS, S41 DERIVADOS ERGOLINICOS Los derivados ergolinicos tienen estructuras quimicas basadas en el ergot, una planta alcaloide producida por el hongo Claviceps purpurea. Se les conoce como derivados ergoticos 0 agonistas dopami- cos ergolinicos, Bromocriptina (Parlodel®) fue el primer agonista dopaminérgico, introducido al mereado en 1,974, Esun agonista D2 puro con cierto efecto antagonista D1, En la década de Jos 80 aparecieron multiples trabajos sobre la eficacia y seguridad de este producto dado tanto en monoterapia como coadyuvante de la levodopa. Es vil en pacientes con estadios | a IML de Hoests-¥ aie, tanto como para adquirir tuna mejor calidad de on, como para disminuir las fluctuaciones motoras. Tiene una vida me- dia de 7 horas y aunque inicialmente se recomendaron dosis muy elevadas, hoy por hoy se dosifican en un rango entre 10 y 25 mg/dia, Tiene efectos secundarios propios tales como trastornos gastrointestinales, nduseas, vomitos, hipotensién ortostética, manifestaciones psiquidtricas y en menor frecuencia fibrosis pulmonar y retroperitoneal!®. En mi experiencia, la bromocriptina es un farmaco itil en estadios iniciales de la enfermedad, pero pierde su eficacia a lo largo de la progresién de Ja misma, siendo necesaria la introduccién de .gonistas mas potentes. Tiene la ventaja de ser el agonista mds econémico, Pergolide 0 mesilato de Pergolide «Celance®, Permax®) es un agonista de mucho con una vida media tres veces ima larga que la bromocriptina y es un agonista mixto tanto para receptores D1 como D2. Tiene como desventaja el incremento de efectos secundarios, especialmente nduseas, v6mitos € hipotensién ortostatica, con 10 cual su dosificacién debe ser exhaustivamente titulada bajo estricta vigilancia. Es un férmaco de accién ‘is sostenida que aumenta sustancialmente el ndmero de horas on y permite reducir en ‘ocasiones en forma importante el nimero y la ccantidad de tomas de levodopa, mejorando las disquinesias. Por ser un férmaco de accién antiparkinsoniana tan potente, puede inctementar las manifestaciones psiquidtricas. Debe comenzarse, coadyavando ala levodopa, cen dosis de 0,05 mg/dia ¢ ir subiendo de acuerdo a la tolerancia del paciente hasta un maximo de 6 mg/dfa, El pergolidees muy stil en aquellos pacientes de estadios mis avanzados en los cuales la bromocriptina deja de hacer el efecto deseado”™®, En mi experiencia, y a pesar de su costo, el pergolidees una herramienta excelente en aquellos pacientes que solo toman levodopa y que tienen fluctuaciones severas, con presencia de periods on de muy corta duracién yy de periodos off muy incapacitantes. En estos pacientes, el pergolide, a dosis que varian desde 1 6 mg presentan aumento de los perfodos on, disminucién de la severidad de Jas disquinesias al lograr reducir las dosis de levodopa y periodos off no incapacitantes y de menor intensidad. Igualmente, la duracién det efecto descado es mas consistente que con la bromocriptina Lisuride (Dopergin®) de amplia difusién en Europa y cuyo uso no esta aprobado en los Estados Unidos, es un agonista de predominio D2, aunque acttia en forma discreta en receptores D1 como antagonista y en receptores serotonérgicos, Es un farmaco potente pero de vida media corta (2 a 4 horas), con Io cual no tiene un estimulo dopaminérgico sostenido, pero es de accién mas répida que la ‘bromocriptina y el pergolide, con lo cual es til en aquellos pacientes con retardo en el inicio de respuesta y en que la levodopa les produce muchos efectos secundarios. Tiene la ventaja de que es soluble en agua por lo que puede usarse por via subcuténea 0 a través de bombas de infusién. Su dosificacién por via oral varia desde 0,75 hasta 6 mg/dia™”. Cabergolina (Dostinex®) es un agonista D2 puro muy potente, con una vida media muy prolongada, el cual tiene la ventaja de requerir una sola dosificacién al dfa, con lo cual es particularmente itil en pacientes con Auctuaciones severas de la movilidad, Produce como todos los agonistas mareos, nduseas €s42 R, WEISER hipoiensida ortostitica. No se ha observado nnuyor meidencia de problemas psiquiiricos que con olfos agonistas. a excepcidn de hiper- osu. que obligé a ajar Tas dosis en alganos pacientes. Ya se comorcializaen Estados Unidos y \jen Europa" recigntemente Apomortina: es un agonista mixto DI y D2 de avcidn rapida y vida media muy corta Noexisten prepurades por via oral y silo puede ser administrada por via subeutdnea 0 a través, le mucnsus por preparaciones por va inteana- sublingual y rectal. Produve ewadros de hipotension muy severos to que limita su rmaco “de reseate™, en Es de utilidad como ayuellos pacientes que hacen Huctuaciones, aniplejas con periodos aff blaqueos severos. y que ademcis presentan retardo en el inicio de la respuesta, Ey muy dtil también para poder leterminar en corto tiempo, el patedin de Tuctuaeiones y disquinesias de un paciente en particular, fin de poder disefar una estratey le tratamiento, DERIVABOS NO ERGOLINICOS Los derivados no eryolinicos son un grupo ule agonistas dapamingrgicas de aparieién. recivnly, que lo Son quimicamente derivados. Ue Jes ergéticns, pero que tienen estructuras similares a la dopamina, por lo que se eonocen. onistas Jopaminérgicos no ergoliaieas mnistas tienen la ventaja de no presentar Jos efectoy secundarios producidos por tos. tives. tales como disminucién de ka circulacitin de fas extremidades (vasoespasmo. shgital © fibeasis plouropulmonar o retroper oneal, Sit emtburwo, estos efectos secundaria, producidos por les ergotivos soa raramente Ubyervados en la prietica diaria Ropirinole (Regitip") es un ag Uopumingrgico eficaz y ahamente selective de teceplones D2. sin actividad adren serwionérgica. Eo estudios ¢linicos rando- mizulos se ha encontrado gue somo coadguvante de La levo-dopa disminuye los perindos aff. siendo este frmaco una altemnativa cencl arsenal terapéutico, sin embargo. no se ha encontrado mayor beneficio con respecto a los conistas cryiivos, Los efectos secundarios ales como néuseas. vémitos. hipotension ortostitica y manifestaciones psiquidtricas son similares, El ropicinole salié al mereado recientemente''” Pramipexole (Mirapex*) es otro derivado no ergolinico de aparicidn reciente. ES un aigonisia D2 y tumbicn. y esto es Io novedoso, de los receptores D3, Por otra parte bloquea Jos autoreceptores dopaminérgicos, que normal- mente aettian como un tertmostato que limita la liberacién de dopamina. Al bloquearse el autoreceptor, se ingrementa la liberacién de dopamina natural de aquellas ¢élulas que aun pueden sintetizarla. Este férmaco, come otras agonistas. incremental calidad y ta duracién de los perindos on, permitiendo reducrr hasta en un 25% la dasis total diaria de levodopa Por oira parte, su afinidad por los receptores D3 mejora la depresion y la anhedonia 0 falta de interés que acompaia a los siatomas parkinsonianos y que puede estar rela CONSIDERACIONES FINALES Los agonistas dopaminérgicos son una herramients muy Glil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, tanto de inicio como en estadias avanzados. por lo que su uso es recomendable a fin de minimizar los efectos secundarios producides pov Ja monotcrapia con levodopa, Tiempo airs se usahaa estes firmacus sélo cuando 1a levodopa producia complicaciones. Hoy por hoy se sabe que sit uso precoz, incluso come menoterapia, puede optimizar fa respuesta motora en algunos pacientes, retardando asi el use de la Jevedops, Su uso racional individualizando cada caso en particular. y estando atentas a los efectos secundarios ya conovidos, puede brindar en el parkinsoniano ton mejor calidad de vide.AGONISTAS DOPAMINERGICOS S43 BIBLIOGRAFIA |. Manse CD (1949: “Parkinson's disease” J Neurol earnsurg Pevehiarry: 56: 672-688. 2. Crossman, AR 19901 A hypothesis on the pattoptysiotogicak mecha ns thar underlie levadopa- or dopamine agonst-inaucee dyskinesia in patkinson’s disease: implications for furuee ssitegiesn ncatment. Mor Disord, $:100108~ 3. Corzas GC. Van Wont MH, Souireen LM (1967): “Aromatic ameavids ana mediation of parkinsonism”. N Engl J ‘Mel 276 374379. 4, Maaspen CD. Paskes ID, QUIN, IN. (19830 "Fluctuations of disability im Packinson’s dis: cease clinical aspecs”.En: Marsden C-Fahn S.eds. Mve- ‘ment Disorders. London: Butterworths: 96-122 5. dese. 2.11998): ~The rauonale forthe use of dopamine agonist in Parkinson's disease” Newrofogy : S6-SE2.- 6 Oses0 JA, Geass, F Vaan, J Leguin MR fal (1989) “Mo: ‘or complications associated with chrome levodopa therapy Darkinson’s disease” Newrulogr: 1: 11-19. 7 MARSOEN CD, Paznes JD, (1976): “Orff effects in patients with Parkins’ disease un chronic levodopa therapy”. Lancet 202296. Tie Parkin Sre-bY Group (1989) “Effect Of deprenyl on the progression of disability in early Parinson’s disease” N Eegl J Med 3213641371 9 Bsus, 0 Nobias, V. Mecas LP. (996: “Dopamine ago- ist inthe clinical management of Parkinson's disease ympromaic or nevropratective eaten” Eur /Nentol To1S-I8- 10, Onesh JA, Waser, R. Chava, P.Vasbanite, 41. (19921, “Complicacionesevolutivas de la enfermedad de Parkinson” Ex Obeso JA, Mar>Mans JF eds. Enfermedad de Parkinson. Conacinients \ actitules précticas Inveramericana. McGraw-Hill t]. Nore, J, 11990) ‘Levodopasinduced dyskinesia" review, observations, and speculations” Newratogy: 40:340-345.- 12. Chana, P Waser. R. Bangin, N-Oseso JA, (1995): “Manifest clones psiguiatriea: iaducidse por Ia medicacion lipstkinsonian”, Rev Chil NewroPoignia: 33: 97-102, 13, Wacinen, H (1991): “Anupatkinsenian dopamine ‘agonist: areview of the pharmacokinetics and neueophar- ‘racology in animals and humans” J Newral Trans; 32 18I- DO} Hk MUENTER, M. AMLSKD6. J. Gave RN, Mestats, P (988) -PHNO ((+}-t propyl 8-hydroxyazphthoxazine): A ‘ew and etfetive ant Parkinsons disease agent” Nenrol- foges 18 ISHI-IS4S. 15, Kenatian JW. Barrnaw DR. De Now MP, etal (1992). “A-77636, a potent and Selective dopamine DI receptor agonist with acpaskinsoaian aetiv- tay in marmosets” Eur J Pharmacol: 229: 203-200 16, Senivarva FC, Levesuue, D. Maniais MP, ev uf. (1998) ‘Dopamine BS receptor ase an clinica aspects” Clin Neuwopharmacol 1: 298-314. 17, Wouters. E. Tish, G Benowuns, P-Kuwen, M. (1995) “Dopamine agonist in Parkinson's disease” Neurology; 4528-834. 18. Cause DB, Tevchenve PF, Chaveala LE, eta 1974). “Bromo: cripsne in Parkinsonism” Br Med J: #2 442-448. 19, Passes ID, Debosw AG, Massoes CD (1976): "Bromoctip tune in Parkinsonism: Foag-trm treatment, dose response, snd comparison with ievedopa". J Newrol Neurosurg Psy chiatry: 39: VOL-1108.- 20, Less AJ, Srean GM, (1981) “Sustained bromocriptine therapy In previously untreated patients with Parkinson's disease” J Neurol Neurosurg Psr= ehiare: 44; 1020-1028 21, Ma, T. Hons, M. Bt (1985) “Low dosage of romocsipline added to levodopa sn Packinson’s disease”, Neurology: 38: 199-206. 22 Lisseanias, A. Gounsrers, M. eral. 1981) "Treatment of advanced Parkinson's disease wit Peigolide. Nevrologs 431: 675.682.- 23. Taser, C. Goere. C. et al (1982). “Pespolide mesylate and idiopathic Parkinson's disease’ ewrology: 32 1175-1170..24. Jasnosic, J 1085): "Longe {erm study of pergotidein Parkinson's disease”, Newrlog 15:206-299.-25.Oanow CW, etal (1994): “A moultcenter ‘double blind placebe-control tl of pergoide san adn {0 sinemet in Packinson’s disease”. Moy Disved: 940-87 ~ 26. Rowe Uk (1980) “Lisunde, a dopamine agonist im the ‘weatment of early Parkinson's disease” Neurology 39: 386- 339.-27. Vaawone J Laigew MR, 08130 JA, (1991) “Sub- ‘cutaneous Livurde infusion in Parkinson's discate", Bruin 114; 601-614.- 28, Lens, G. Vaanonoe. J. Rebeiouez, M, Ossie JA, (1993) “Cabergoline in Parkinson's disease Long-term follow-up” Newrology: 42 2587-2590.- 29. Feats JP, Lees AD, Krnstex PA, Srexw GM, (1990) "Subcutaneous spomoephinein the reatment of Parkinson's disease” J Neurol Neurosurg Psvchiary, $2: 96-101. 30 cies AI, Weasres,RBowovnbov, M. eral (1991): "Sub Tingual apomorphine inthe becetient of Parkinson's dis ease complicated by motor fluctuations” Clin Nearepharmucol: 14: $86-561 «31. Brooks DJ, Toast 1. Burs DJ. (1995): "Ropirncte in the symptomatic teat ‘meat of Parkison’s disease" J Newral Trans, 45: 231 238. 32, Rascal, O LEES Ad, SENARO JM, ef a! (1996) “Ropinnee athe westent of levodopa-indiced motor lve: tuations in patients with parkinson’s disease” Clin ‘Nearopharmucol: 19: 284.245.~ 33, Tae Parxssuw STUDY Gnowr (1997) “Safety and efficacy of pramipexole in early Parkinson's disease. a randomized dose-ranging. study", JAMA: 278:125-130 34, LERERMAN. A. eta (1997), “Clinical evaluation of pramipexole in advanced Parkinson sdisease: results uf a double-blind, placebo-com- teoled, parallel-group study". Neurology: 49: 162-168.