Operones

Anne E. Osbourn y Ben Field

Introduccin
Operons (clusters de genes co-regulados con funciones relacionadas) son una caracterstica
bien conocida de los genomas procariotas. Generalmente, los genomas Arqueales y
bacterianos contienen un pequeo nmero de operones altamente conservados y un nmero
mucho mayor de nicos o raros [ 1 ]. La agrupacin de genes funcionales tambin ocurre en
eucariotas, desde levaduras hasta hongos filamentosos, mamferos, nemtodos y plantas
[ 2 ]. Los miembros de estos grupos de genes eucariotas contribuyen a una funcin comn,
pero no suelen compartir la similitud de secuencias. Estos grupos de genes, por lo tanto,
representan organizaciones de genes funcionales con operon-como caractersticas
(agrupacin fsica y co-regulacin), aunque los genes no son por lo general transcrito como
un solo mRNA como es el caso en procariotas. Este artculo revisa las facetas de la
organizacin del genoma en procariotas y eucariotas que son de relevancia para entender la
importancia del establecimiento, mantenimiento y disipacin de clsteres de genes
funcionales y las fuerzas evolutivas que configuran la arquitectura del genoma.

Operones clsicos
El trmino "opern" fue acuado por Jacob y Monod [ 3 - 5 ], que caracteriz el primer
opern clsico definido, el opern lac , en Escherichia coli . El opern lac consiste en tres
genes estructurales que se requieren para la utilizacin de
lactosa, lacZ , lacY y lacA (Fig. 1 ). Estos genes codifican una -galactosidasa,
una lac permeasa y una transacetilasa, respectivamente. El primer paso en el metabolismo
de la lactosa es catalizado por la -galactosidasa, que escinde la lactosa en galactosa y
glucosa. La lactosa entonces es absorbida por la protena transmembrana, lac permeasa. La
transacetilasa transfiere un grupo acetilo de la coenzima A (CoA) al grupo hidroxilo de los
galactsidos. El gen regulador lacI codifica el represor lac , que en su forma activa inhibe
la transcripcin de los genes estructurales al unirse a un operador. Los genes lacZYA estn
regulados de forma coordinada, y la expresin es inducida por lactosa bajo condiciones de
inanicin de carbono. La regulacin est mediada por la co-transcripcin, siendo los
genes lacZYA transcritos en un solo ARNm. Numerosos ejemplos de operones bacterianos
han sido descritos desde entonces [ 6 - 8 ]. Los operones usualmente codifican genes en la
misma va funcional. Sin embargo, tambin hay ejemplos de operones que contienen genes
sin relacin funcional obvia. Genes dentro de operones de este tipo puede ser necesario en
las mismas condiciones ambientales a pesar de estar involucrado en diferentes vas [ 9 ].

Figura 1
La Escherichia coli lac regulon. LacI codifica el represor lac , que en su forma activa
inhibe la transcripcin de los genes estructurales al unirse a un operador. Los genes dentro
del opern lac ( lacZYA ) se transcriben como un nico mRNA. Expresin ...
Aunque el gen represor lacI es capaz de regular la expresin de los genes lacZYA cuando se
coloca en cualquier parte del cromosoma, este gen normalmente se coloca inmediatamente
aguas arriba de lacZYA .Se ha sugerido que la co-localizacin del gen regulador con los
genes que regula es una propiedad "egosta" del grupo de genes lac , ya que tal
organizacin puede aumentar la aptitud de este grupo de genes permitiendo la herencia
tanto horizontal como vertical [ 10 , 11 ]. Sin duda, los operones se someten a la
transferencia horizontal de genes (HGT) [ 10 , 12 , 13 ]. Sin embargo, los genes esenciales
se encuentran comnmente en los operones, al igual que otros genes que no se sabe que se
transmiten por HGT, proporcionando pruebas en contra de la teora egosta opern
[ 14 , 15 ]. La teora del grupo egosta tambin no explica los muchos operones que
contienen genes funcionalmente no relacionados [ 9 ]. La aparicin de nuevos operones
requerir no slo la unin de genes sino tambin el establecimiento y mantenimiento de la
regulacin coordinada de estos genes. Una explicacin ms probable de la existencia de
operones se refiere a la regulacin.
El modelo regulador ofrece varias explicaciones potenciales para la existencia de operones
[ 15 ]. Se ha argumentado que la co-regulacin podra evolucionar ms fcilmente mediante
la modificacin de dos promotores independientes que mediante la colocacin de dos genes
en la proximidad [ 10 ]. Un contra-argumento a esto es que, para la regulacin compleja, se
podra esperar que un opern con un promotor complejo surgiera ms fcilmente que dos
promotores complejos independientes [ 12 ]. Se espera que la dependencia de varios genes
en una sola secuencia reguladora poner esta secuencia en una seleccin ms fuerte, por lo
que permite la aparicin de ms complejas estrategias reguladoras [ 15 ]. La observacin de
que los operones tienden a tener ms complejas secuencias reguladoras conservadas que los
genes transcritos individualmente es coherente con esta hiptesis [ 9 , 12 , 16 ]. Los genes
dentro de nuevos operones son significativamente menos propensos a ser espaciados
ptimamente en comparacin con los operones de edad, lo que es coherente con la idea de
que los espaciamientos cannicos se forman por delecin despus de que el opern ya se ha
formado [ 9 ]. En experimentos de laboratorio, el nivel de expresin del
opern lac evoluciona a la ptima en unos pocos cientos de generaciones [ 17 ]. Por lo
tanto, los cambios en el espaciamiento del opern podra reflejar el ajuste fino de los
niveles de expresin.
Se espera que la transcripcin de genes en un solo transcripto disminuya el ruido de la
expresin gnica y garantizar una estequiometra ms precisa [ 15 ]. Los operones ms
altamente conservados tienden a codificar los componentes de los complejos de protenas
[ 9 , 14 , 18 , 19 ]. Sin embargo, hay muchos ejemplos de operones que no codifican
complejos de protenas [ 9 ]. Adems, slo un pequeo porcentaje de las interacciones
protena-protena conocidos implican genes codificados por el mismo opern
[ 20 ].Adems, el nivel de expresin ptima de cada gen no es el mismo para todos los
genes en un opern [ 15 ].
Una regulacin rpida y confiable de los genes puede requerir que el gen del factor de
transcripcin est muy cerca de los sitios dentro del genoma al que se une (hiptesis de
bsqueda rpida [ 2 - 24 ]). En procariotas, la transcripcin y la traduccin estn acopladas
espacial y temporalmente. Dicha organizacin proporcionara por lo tanto la sntesis de
factores de transcripcin cerca de los genes que regulan, permitiendo una unin rpida de
sitios co-localizados y una regulacin de coordenadas estrecha. Las simulaciones por
ordenador se han utilizado para abordar la relacin entre la organizacin del genoma y
restricciones biofsicas y han proporcionado pruebas para apoyar la hiptesis de bsqueda
rpida [ 21 ].Transcripcin-acoplamiento de traduccin tambin puede facilitar la
coordinacin de los procesos de abajo, tales como el montaje de complejos de protenas a
travs de co-translacional plegado [ 25 ], y la compartimentacin celular [ 26 ].
El nacimiento y la muerte de los operones es un proceso dinmico. Ahora se han
determinado las secuencias completas del genoma de ms de 1.000 procariotas. Esta
riqueza de informacin de secuencias ha permitido a todo el genoma estudios de genomas
bacterianos para ser llevado a cabo, y el ciclo de vida evolutivo de los operones que se
infiere por comparacin de las especies bacterianas relacionadas [ 9 ].HGT representa una
fuente de operones, y es el origen primario de estos grupos de genes funcionales como
predicho por el modelo opern egosta [ 15 ]. En este caso, los genes dentro del opern
tienen homologa con genes de otros organismos secuenciados y pueden identificarse
fcilmente como los productos de un evento HGT. Adems, los nuevos operones estn
altamente enriquecidos para genes "ORFan", genes que carecen de homlogos
identificables fuera de un grupo de bacterias relacionadas. La mayora de los ORFans son
genes funcionales de codificacin de protenas que contribuyen a la aptitud del organismo
(es decir, estn bajo seleccin de purificacin) y probablemente fueron adquiridos a partir
de bacterifagos [ 27 ]. Tales genes ORFan tienden a estar localizados 3 'de genes nativos
en operones (Figura 2 ). Esta disposicin puede seleccionarse porque el gen ORFan se
transcribe a partir de un promotor nativo sin perturbar la expresin del gen nativo. El
agrupamiento de ms de un gen ORFan en un opern puede indicar que los genes ORFan
han sido introducidos por HGT de una fuente que an no ha sido secuenciado.Finalmente,
los operones que consisten en genes nativos pueden formarse sin HGT. Estos nuevos
operones pueden surgir como consecuencia de reordenamientos que llevan genes ms
distantes a la proximidad o por delecin de los genes que intervienen (Figura 2 ).
Mecanismos de formacin de operones en bacterias (adaptado de la Ref. [ 9 ]). Los ORFans
son genes que carecen de homlogos identificables fuera de un grupo de bacterias
estrechamente relacionadas. La mayora de los ORFans son genes funcionales de
codificacin de protenas que estn bajo seleccin purificadora y ...
Debido a que pocos operones se conservan a travs de todos o incluso la mayora de las
bacterias, es evidente que despus de operones forman muchos de ellos "mueren". Los
operones se podran perder por la delecin de uno o ms genes o alternativamente
dividiendo el opern aparte. Dado que la formacin de opern suele relacionar genes
funcionalmente relacionados, parece poco probable que sea un proceso neutro. Si la
formacin de opern es impulsada por la expresin gnica, entonces debera estar asociada
con cambios en los patrones de expresin de los genes constituyentes. Los estudios de los
patrones de expresin de genes en operones de E. coli y de genes ortlogos en operones
"an no" de la bacteria relacionada Shewanella oneidensis MR-1 han proporcionado
pruebas convincentes de que la formacin de operones tiene un efecto importante en los
patrones de expresin gnica [ 9 ] . De manera similar, los operones "muertos" son
significativamente menos expresados que los operones vivos pero significativamente ms
co-expresados que los pares aleatorios de genes. Por lo tanto, la destruccin del opern
tambin tiene un efecto importante en los patrones de expresin gnica, pero no elimina por
completo la similitud de la expresin. La rotacin de la estructura del opern puede
acompaar el cambio entre la expresin constitutiva y la inducible. A pesar de la expresin
constitutiva puede parecer un despilfarro y, por tanto, perjudicial, combinaciones de genes
favorables no pueden ser seleccionados para menos que los genes se expresan. Se esperaba
que la expresin gentica constitutiva, incluso a niveles muy bajos, fuera necesaria para
permitir la seleccin de la combinacin beneficiosa de genes en operones con posterior
ajuste fino de la expresin. Mientras que los genes dentro del mismo opern estn bajo una
seleccin mucho ms fuerte para permanecer juntos que los genes que se encuentran en
operones diferentes [ 28 , 29 ], tambin hay pruebas de una seleccin ms dbil para las
interacciones de alto nivel entre operones, algunos de los cuales son tan ampliamente
conservadas que Se conocen como super- o uberoperones [ 21 , 30 ].
Ir:

Metabolismo secundario en hongos filamentosos

Los hongos filamentosos producen una gran variedad de metabolitos secundarios (a veces
tambin denominados productos naturales). Estos compuestos son comnmente
sintetizados por grupos de genes que forman clusters de genes metablicos [ 32 - 34 ]. Los
genes dentro de estos clusters estn fsicamente vinculados y co-regulados, pero a
diferencia de los operones bacterianos no se transcriben como un solo mRNA. Sin
embargo, estos grupos de genes fngicos representan organizaciones de genes funcionales
con caractersticas operon-like (clustering fsico y corregulacin). Los ejemplos incluyen
clusters de genes para frmacos importantes (tales como los antibiticos \ beta - lactmicos,
penicilina y cefalosporina), el agente anti - hipercolesterolmico lovastatina, ergopeptinas y
toxinas carcinognicas (aflatoxina y esterigmatocistina). Los metabolitos secundarios
tambin son importantes en la mediacin de las interacciones entre patgenos fngicos y
sus huspedes. Por ejemplo, un metabolito desconocido sintetizado por el grupo de genes
ACE1 en el hongo de la rfaga de arroz Magnaporthe grisea est involucrado en el
reconocimiento de los cultivares de arroz en particular [ 35 , 36 ], y la HC-toxina selectiva
del husped producida por el patgeno del maz Cochliobolus carbonum es crtica para
Capacidad de causar enfermedad en los cultivares que tienen el gen de resistencia Hm [ 37 -
39 ]. Tales grupos de genes generalmente incluyen genes metablicos secundarios de
"firma" tales como pptido sintasas no ribosmicas (NRPS), polictido sintasas de tipo I
(PKS), terpeno ciclasas (TS) y dimetilalil triptfano sintasas (DMATS) genes, para la
sntesis de - pptidos ribosmicos, polictidos, terpenos y alcaloides indol, respectivamente
[ 32 ]. Estos genes de la firma se agrupan junto con varias combinaciones de genes para la
elaboracin de metabolitos ms (por ejemplo, oxidorreductasas, metilasas, acetilasas,
esterasas), los transportadores, ya veces (pero no siempre) los reguladores
[ 32 , 33 , 40 ]. Mientras que el primer hongo gen clusters se identificaron mediante una
combinacin de gentica, gentica molecular y bioqumica enfoques, el advenimiento de la
hongos secuenciacin del genoma ha facilitado el descubrimiento de nuevos candidatos
secundarios metablica gen clusters basados en el genoma de navegacin y co-expresin
anlisis [ 32 - 34]. , 40 ].
Muchos metabolitos secundarios de hongos tienen importantes propiedades biolgicas tales
como la actividad antibacteriana, antifngica o antitumoral [ 41 ]. La explotacin de
metabolitos fngicos con fines farmacuticos fue iniciada por el descubrimiento de la
penicilina en 1929 y su posterior desarrollo para su uso a gran escala como antibitico
durante la Segunda Guerra Mundial. El repertorio de productos naturales de hongos ha sido
objeto de amplios programas de deteccin de frmacos [ 32 ]. Aunque se ha demostrado
que algunos metabolitos secundarios son importantes para mediar las interacciones entre
los patgenos fngicos y sus huspedes [ 33 , 36 , 37 , 42 , 43 ], en muchos casos se
desconoce la importancia biolgica de estos compuestos para el hongo productor. La
produccin de diferentes tipos de compuestos a menudo se limita a determinados linajes
fngicos, y la funcin ms probable de estos compuestos est en la adaptacin de nichos y
la supervivencia. Muchos hongos filamentosos viven saprofticamente en el suelo donde
estn expuestos a una diversidad de organismos. Por lo tanto, los metabolitos secundarios
pueden actuar como mediadores de las interacciones dentro de las comunidades del
suelo. Recientemente se ha demostrado que la produccin secundaria de metabolitos
protege a Aspergillus nidulans de la depredacin por un artrpodo [ 44 ]. En una
interaccin ms compleja de tres vas, se ha demostrado que la colonizacin de rayas
perennes por endfitos fngicos productores de metabolitos secundarios confiere
proteccin contra la herbivoria de insectos [ 45 ].
Secundaria metablica gen clusters en hongos filamentosos comnmente contienen un gen
para una va especfica de factor de transcripcin que regula positivamente la expresin de
los genes biosintticos asociados, cada uno de los cuales tiene su propio promotor. Estos
factores de transcripcin son a menudo Zn (II) 2 Cys 6 cinc binuclear cluster protenas, una
clase de protena hasta ahora slo se encuentran en los hongos [ 32 ]. Uno de estos ejemplos
es AflR, que se requiere para la aflatoxina y la biosntesis de esterigmatocistina en
Aspergilli [ 46 , 47 ]. Otros factores de transcripcin que se codifican en grupos de genes
biosintticos incluyen Cys 2 His 2 dedo de zinc protenas (Tri6 y MRT16 para la produccin
de tricoteceno) [ 48 ] y una protena de repeticin ankyrin (ToxE para HC-toxina de
produccin) [ 38 ]. Los genes del factor de transcripcin para la sntesis de ergovalina y
lolitrem en los hongos endofticos Neotyphodium lolii y Epichloe festuca no residen dentro
de los grupos de genes biosintticos afines y an no han sido identificados [ 49 - 52 ]. En
estos ltimos casos, la identificacin de los reguladores de la va se basar necesariamente
en las pantallas delanteras para los mutantes con regulacin alterada de la expresin de la
va, en los enfoques inversos que implican la bsqueda de protenas reguladoras que se
unen a los promotores de genes biosintticos caracterizados, Amplio anlisis de co-
expresin.
El gen Aspergillus laeA codifica una protena nuclear con homologa con arginina y histona
metiltransferasas [ 32 , 53 - 57 ]. LaeA se identific en una pantalla para los mutantes de A.
nidulans que se vieron afectados en su capacidad para sintetizar sterigmatocystin [ 53 ]. La
delecin de laeA da comoresultado la prdida de expresin de los genes aflR y la sntesis de
esterigmatocistina y aflatoxina en A. nidulans y A. flavus . Se desprende que la delecin
de laeE y las cepas de sobreexpresin tambin se ven afectadas en la sntesis de varios otros
metabolitos secundarios caracterizados y nuevos de Aspergillus , lo que indica un papel de
LaeA como un regulador global del metabolismo secundario [ 53 , 57 , 58 ]. La
comparacin de la expresin gnica global en A. flavus de tipo salvaje, laeA mutante y
complementado cepas ha revelado que LaeA controla la transcripcin de alrededor del 10%
de los genes en el genoma A. fumigatus . Muchos de estos genes estn en 13 de los 22
grupos de metabolitos secundarios. Siete de la LaA-regulado clusters se encuentran en
subtelomeric regiones de los cromosomas con un alto grado de heterocromatina
[ 58 ]. Colectivamente, estos datos sugieren que LaeA acta como un regulador maestro del
metabolismo secundario en Aspergillus a travs de la remodelacin de la cromatina
[ 53 , 54 ]. Esta hiptesis es apoyada por estudios de inmunoprecipitacin de cromatina
(ChIP). Los mutantes de heterocromatina con biosntesis de esterigmatocistina mejorada
muestran disminucin de la trimetilacin del residuo de lisina K9 de la histona H3,
mientras que los mutantes de laeA muestran una mayor trimetilacin de este residuo de
lisina y una disminucin concomitante en la produccin de esterigmatocistina. La delecin
del gen de la histona desacetilasa (HdaA) da lugar a una expresin temprana y aumentada
de genes biosintticos no slo para la esterigmatocistina sino tambin para otro grupo
metablico secundario de genes para la sntesis de penicilina [ 59 ]. El tratamiento de las
especies de Aspergillus y otros hongos con frmacos selectivos que inhiben la histona
desacetilasa o ADN metiltransferasa da perfiles alterados del metabolito secundario en
comparacin con los tratamientos de control [ 59 - 61 ]. Por lo tanto, parece que los
procesos epigenticos tienen funciones importantes en la regulacin de clusters de genes
metablicos secundarios. Ahora se estn explotando tcnicas genticas qumicas junto con
enfoques genticos y genmicos para identificar nuevas vas crpticas y metabolitos en
diversos hongos filamentosos [ 55 , 58 , 60 , 61 ]. La sobreexpresin de los factores de
transcripcin implicados en la regulacin de las vas metablicas secundarias ofrece una
nueva ruta para la identificacin de nuevas vas y sus productos finales [ 55 , 62 ]. La
sntesis de metabolitos secundarios por hongos filamentosos tambin est bajo control
ambiental y de desarrollo. Las cascadas de sealizacin asociadas con estos niveles de
regulacin se integran en la regulacin jerrquica de la expresin de los grupos de genes
[ 32 , 33 , 63 ] (Fig. 3 ]. LaeA tambin se ha demostrado recientemente para controlar la
penicilina biosntesis, pigmentacin y esporulacin en Penicillium chrysogenum [ 64 ].
Fig. 3
Diferentes niveles de regulacin de la aflatoxina grupo de genes en el hongo, Aspergillus
nidulans . Los genes para la biosntesis de aflatoxinas se agrupan en una regin de 70 kb y
codifican al menos 23 transcritos co-regulados (no todos los genes del cluster se muestran
en...
Hay pruebas para sugerir HGT de la penicilina grupo de genes de bacterias a hongos [ 65 -
67 ]. HGT de racimos entre los hongos puede explicar en parte la distribucin discontinua
de los grupos de genes para la sntesis de metabolitos secundarios dentro de los
Ascomycetes [ 68 , 69 ]. La hiptesis del grupo egosta se ha presentado para explicar la
agrupacin de genes funcionalmente relacionados en hongos [ 66 ]. Sin embargo, los
genomas fngicos son muy plsticos, y es probable que la formacin y el mantenimiento de
clsteres de genes metablicos en genomas fngicos se basa en la seleccin para optimizar
la produccin de metabolitos que cumplen una funcin adaptativa. Muchos fngicos
clsteres de genes metablicos se encuentran cerca de telmeros, una ubicacin
cromosmica que se esperaba para facilitar la recombinacin, inversiones de ADN,
supresiones parciales, translocaciones, y otros reordenamientos genmicos [ 70 - 73 ]. Por
lo tanto, la reorganizacin intragnica seguida de un descenso vertical es una explicacin
ms satisfactoria. Clustering puede facilitar la co-regulacin de la expresin gnica, aunque
claramente no es un requisito previo para esto ya que la expresin de genes no enlazados
para otras vas metablicas puede ser fcilmente co-regulado. A medida que aumenta el
nmero de secuencias completas del genoma de hongos filamentosos, debera ser posible
elucidar y quizs modelar los mecanismos que impulsan la formacin y mantenimiento de
los grupos, siguiendo enfoques similares a los utilizados para estudiar la vida y la muerte de
los operones bacterianos. Si bien esta seccin se ha centrado en clusters de genes para la
sntesis de metabolitos secundarios en hongos filamentosos, es de destacar que los grupos
de diversos genes de virulencia sin funcin obvia en el metabolismo han sido recientemente
identificados en el hongo de maz Ustilago maydis tras la finalizacin del genoma completo
Secuencia de este organismo [ 74 ].
Grupos metablicos de genes en levaduras
Levadura de panadera Saccharomyces cerevisiae , a diferencia de los hongos filamentosos,
no produce arrays de diversos metabolitos secundarios. Los grupos de genes de funcin
relacionada son relativamente inusuales en S. cerevisiae en comparacin con los hongos
filamentosos, presumiblemente por esta razn.Sin embargo, el genoma de S.
cerevisiae contiene varios grupos de genes funcionales que se requieren para el crecimiento
bajo ciertas condiciones. Estos incluyen grupos de genes para la utilizacin de fuentes
especficas de carbono [por ejemplo, el grupo de genes de la galactosa ( GAL )], el grupo de
genes DAL para el uso de la alantona como fuente de nitrgeno y grupos de genes para la
sntesis de biotina, el metabolismo de la vitamina B1 / B6 y para Resistencia al arsnico
[ 75 - 77 ]. Los estudios sobre la distribucin, el origen y el destino de estos grupos de
genes han aportado importantes conocimientos sobre los mecanismos que sustentan la
adaptacin de las levaduras a nuevos nichos ecolgicos.
El grupo de genes DAL de S. cerevisiae consta de seis genes contiguos ubicados cerca de
un telmero [ 76 , 78 ]. Estos genes permiten a la levadura utilizar alantona (un producto
de degradacin de purinas) como fuente de nitrgeno (Figura 4 ). El grupo de genes DAL se
conserva completamente en los cuatro familiares ms cercanos de S. cerevisiae . En las
especies menos relacionadas, los seis genes tambin se agrupan, pero hay diferencias en la
disposicin interna del orden de los genes y el grupo se encuentra en una parte diferente del
genoma (aunque probablemente todava subtelomrica). El grupo DAL no est presente en
los genomas de hemiascomycetes ms distantemente relacionados. Sin embargo, los
homlogos de los seis genes DAL se encuentran dispersos alrededor de los genomas de
estas especies. Las especies que poseen un grupo DAL forman un grupo monofiltico. El
anlisis comparativo de los genes DAL y clusters en los genomas de diferentes especies de
levaduras en combinacin con la informacin filogentica ha proporcionado pruebas
convincentes que sugieren que el DAL grupo se reuni muy recientemente en trminos
evolutivos, despus de la divisin del grupo sensu stricto de levaduras de otros Levaduras y
hemiascomicetos [ 76 ]. Seis de los ocho genes implicados en la degradacin de la
alantona, que se dispersaron previamente alrededor del genoma, se volvieron a colocar en
un solo sitio subtelomrico en un antecesor de S. cerevisiae y S. castelli . Cuatro de estos
genes ( DAL1 , DAL2 , DAL3 y DCG1 ) son genes de una sola copia en S. cerevisiae y
parecen haber transpuesto a sus nuevas ubicaciones en el grupo. Esto podra haber ocurrido
por la duplicacin de genes seguido por la prdida del gen en el lugar original. Los otros
dos genes, DAL4 y DAL7 , se generaron por la duplicacin de genes progenitoras que
permanecen en sus sitios originales en el genoma de S. cerevisiae (Fig. 5 ). Estos
reordenamientos genmicos coincidi con una reorganizacin bioqumica de la va de
degradacin de la purina, que cambi a la importacin de alantona en lugar de urato. Este
cambio eludi la necesidad de urate oxidasa, una de varias enzimas que consumen oxgeno
perdidas por levaduras que pueden crecer vigorosamente en condiciones anaerbicas
(Figura 4 ). Por lo tanto, se ha propuesto que la seleccin para la reduccin de la
dependencia del oxgeno llev a un cambio de urato a la utilizacin de la alantona en un
ancestro del grupo sensu stricto de levaduras [ 76 ]. Las fuentes naturales de alantona para
las levaduras son las plantas [ 79 ] y la excrecin de los insectos [ 80 ].
La va de degradacin de la alantona -una adaptacin al crecimiento bajo condiciones
limitantes del oxgeno en Saccharomyces cerevisiae. En la va clsica de la degradacin de
la purina, la xantina se convierte en urato y luego en alantona, en dos procesos sucesivos
de oxidacin ...
El nacimiento del grupo de genes DAL . El grupo de genes DAL en el cromosoma IX de S.
cerevisiae ( rojo ) se encuentra dentro de una regin hermana entre los cromosomas IX y
XI (genes mostrados en amarillo plido ). La regin correspondiente en K. waltii , una
especie de levadura que no contiene ...
La seleccin para la formacin de nuevos clsteres de genes metablicos como el grupo de
genes DAL es probable que sea intensa, impulsada por la necesidad de adaptarse al
crecimiento en diferentes condiciones ambientales. Grupos de genes que se han formado
por epistatic seleccin se espera que la recombinacin de puntos fros y por lo que en la
vinculacin desequilibrio [ 81 ], y esto es de hecho el caso de la DALgrupo de genes
[ 76 ]. La seleccin episttica para la unin puede estar adems impulsada por la necesidad
de seleccionar combinaciones de alelos que interactan bien para evitar la acumulacin de
intermediarios de la va txica dentro de las clulas. Por ejemplo, el glioxilato, que es un
intermediario en la va DAL (figura 4 ), es txico para la levadura [ 78 ]. El glioxilato es
producido por la reaccin de Dal3 y eliminado por la reaccin de Dal7. Por lo tanto, puede
haber seleccin de alelos de DAL3 y DAL7 que interactan bien y facilitar la canalizacin
metablica. El hallazgo de que la actividad enzimtica de Dal3 se reduce en un
mutante dal7 es consistente con esta hiptesis de canalizacin [ 76 , 82 ].
El grupo de genes DAL es subtelomrico y se encuentra en un dominio activado por Htz1
(HZAD) del genoma de S. cerevisiae . HZADs son regiones del genoma que estn
decoradas con la histona H2A variante H2A.Z (Htz1) en lugar de con la histona normal
H2A [ 83 ]. Htz1 se asocia preferentemente con regiones estrechas dentro de los
promotores de genes que se mantienen normalmente en forma reprimida pero que se induce
fuertemente en condiciones de crecimiento especficas o durante programas de expresin
gnica particulares. Se ha propuesto un modelo en el que Hzt1 se asocia a nucleosomas
especficos en los promotores de genes inactivos con el fin de equilibrar, y tal vez
organizar, la estructura de la cromatina de una manera que es permisiva a la iniciacin de la
transcripcin [ 84 ]. Los genes del grupo DAL estn regulados negativamente por el sistema
Hst-Sum1, que reprime la expresin de los genes de esporulacin media durante el
crecimiento mittico (Figura 6 ). Suponiendo que existe una ventaja selectiva para reprimir
la expresin del gen DAL cuando el nitrgeno no es limitante, habra habido una ventaja
selectiva incremental para reubicar cada gen en el dominio de modificacin de la cromatina
(HZAD). As, una forma en que los alelos podran interactuar bien es por ser susceptible al
mismo tipo de modificacin de la cromatina [ 76 ].
Fig. 6
Activacin de la expresin de los genes DAL . El grupo de genes DAL se encuentra dentro
de un dominio HZAD, en el que la histona H2A se sustituye por la histona variante H2A.Z
(Htz1) [ 83 ]. H2A.Z protege la eucromatina de la propagacin ectpica de heterocromatina
en silencio (la regin ...
Bajo nuevos regmenes de seleccin, las adaptaciones pueden evolucionar mientras que las
funciones establecidas pueden llegar a ser menos importantes. Los genes GAL , que se
requieren para la utilizacin de la galactosa, se agrupan en los genomas de cada especie de
levadura en la que estn presentes [ 75 ]. Esta va convierte la galactosa en glucosa-6-
fosfato, un sustrato para la gluclisis. La utilizacin de la galactosa es generalizada entre las
levaduras y es probable que sea ancestral. Sin embargo, varias especies de levadura han
perdido la capacidad de usar esta fuente de carbono. Las comparaciones de los genomas de
las especies de levadura que utilizan galactosa y que no la utilizan han revelado que tres de
las cuatro especies no utilizadas examinadas carecen de cualquier rastro de la va excepto
un gen nico. Sin embargo, S. kudriavzevii , un pariente cercano de S. cerevisiae , retiene
restos de los siete genes GAL dedicados como pseudogenes sintnicos, proporcionando una
visin rara de una va completa en el proceso de degradacin [ 75 ]. As, mientras que un
grupo de genes funcionales recin formado confiere una ventaja selectiva en un nuevo
nicho ecolgico, la inactivacin gentica rpida e irreversible y la degeneracin de la va
pueden ocurrir en condiciones no selectivas. Se ha sugerido para S. kudriavzevii que este
cambio puede estar asociado con la adaptacin al crecimiento en hojas y suelo en
descomposicin en lugar de en sustratos ricos en azcar [ 75 ]. La prdida de genes y vas a
travs de la evolucin reductiva se ha inferido para muchos organismos que se han
adaptado a patgenos o endosymbiotic estilos de vida [ 85 - 92 ]. Se ha demostrado que la
adaptacin a un nuevo nicho resulta en un "costo" en trminos de capacidades ancestrales
perdidas.Estas capacidades pueden perderse ya sea porque ya no estn bajo seleccin
(neutral) o debido a un efecto perjudicial sobre la aptitud en un nuevo nicho [ 75 , 93 - 95 ].

Clusters de genes similares a operones en plantas

Los genes para las vas metablicas en las plantas generalmente no estn agrupados, al
menos para la mayora de las vas que se han caracterizado en detalle hasta la fecha. Sin
embargo, recientemente han surgido varios ejemplos de grupos de genes funcionales para
las vas metablicas de las plantas. Estos son la ruta del cido hidroxmico cclico
(DIBOA) en el maz [ 96 - 98 ], triterpeno biosinttico clusters en la avena [ 99 , 100 ]
y Arabidopsis [ 101 ] (la avenacina y thalianol grupos de genes, respectivamente) y el
diterpenoid momilactone cluster En el arroz [ 102 , 103 ].Estos grupos de genes todos
parecen haber sido ensamblado a partir de genes de plantas por la duplicacin de genes, la
adquisicin de nueva funcin, y la reorganizacin del genoma y no es probable que sean
consecuencia de la transferencia horizontal de genes de microbios. La existencia de estos
grupos, de los cuales al menos tres estn implicados en la defensa de la planta
[ 98 , 99 , 102 - 104 ], implica que los genomas de plantas son capaces de ensamblar grupos
de genes funcionales que confieren una ventaja adaptativa. La seleccin para la formacin
rpida y reciente de tales grupos de genes metablico es probable que sea intensa,
impulsada por la necesidad de adaptar al crecimiento en diferentes condiciones
ambientales, e implica notable plasticidad genoma.
benzoxazinoides
Los benzoxazinoides son compuestos relacionados con la defensa que se producen de
forma constitutiva como glucsidos en ciertos miembros de la Gramineae y en algunos
dicotiledneas. 2,4-dihidroxi-1,4-benzoxazin-3-ona (DIBOA) es el cido hidroxmico
primaria en centeno mientras que su metoxi derivado de 2,4-dihidroxi-7-metoxi-1,4-
benzoxazin-3-ona (DIMBOA ) es predominante en el maz y el trigo [ 105 - 108 ]. En el
Poaceae, la produccin de benzoxazinoides est regulado por el desarrollo con los niveles
ms altos se encuentran en las races y brotes de plantas jvenes. Los glucsidos son
hidrolizados en respuesta a la infeccin o dao fsico para producir DIBOA y DIMBOA,
que son antimicrobiana y tambin tienen actividad pesticida y allelopathic. La induccin de
la acumulacin benzoxazinoid Tambin se ha informado en respuesta a cistratamiento-
jasmona [ 109 ].
La va molecular completa para la biosntesis de benzoxazinoid se ha elucidado en el maz
(revisado en [ 98 ]). La primera etapa comprometida hacia la biosntesis de DIBOA y
DIMBOA es la conversin de fosfato de indol-3-glicerol en indol, que est catalizada por la
BX1 homlogo triptfano sintasa (TSA). Bx1 es probable que hayan sido reclutados de
metabolismo primario ya sea directamente o indirectamente por la duplicacin del gen del
maz que codifica TSA. BX1 y TSA son ambos liasas indol-3-fosfato de glicerol
localizadas en los cloroplastos (IGLS). Funciones BX1 como un monmero y produce
indol libre, mientras que TSA forma un complejo con la -subunidad de TSB triptfano
sintasa para convertir fosfato de indol-3-glicerol al triptfano [ 97 , 110]. La posterior
conversin de indol en DIBOA es catalizada por cuatro relacionada pero altamente sustrato
especfico del citocromo P450 (BX2-5) [ 96 ]. El BX8 glucosiltransferasas catalizan y 9 de
glicosilacin benzoxazinoides. Los glucsidos de DIBOA y DIMBOA han reducido la
reactividad qumica en comparacin con las agliconas, lo que sugiere que la glicosilacin
puede reducir la fitotoxicidad y as ser importante para el almacenamiento [ 111 ]. La
glicosilacin tiene lugar antes de la hidroxilacin por la dioxigenasa 2-oxoglutarato (2-
ODD) BX6 [ 112 ] y O-metilacin por O -metiltransferasa (OMT) BX7 [ 113 ]. Todas
las Bx genes con la excepcin de BX9 estn vinculados dentro de 6 cm de Bx1en el
cromosoma de maz 4 [ 97 , 111 ].
La distribucin de benzoxazinoides travs de las gramneas es espordica. Maz, trigo,
centeno, y ciertas especies cebada silvestre son capaces de la sntesis de estos compuestos,
mientras que la avena, el arroz y variedades de cebada cultivadas no son [ 106 , 108 ]. La
va a DIBOA se conserva en el maz, el trigo y la cebada silvestre [ 97 , 114 - 117 ].
El Bx grupo de genes se cree que es de origen antiguo. El trigo y el centeno han sido
sometidos a un evento genmico compartida que ha dado lugar a la divisin de la Bxgrupo
de genes en dos partes que se encuentran en diferentes cromosomas. Esto puede explicarse
por una translocacin recproca en el ancestro de trigo y centeno [ 114]. Variantes Bx-
deficientes de una adhesin diploide de salvaje trigo boeoticum Triticum recientemente se
han identificado. Caracterizacin molecular sugiere que la deficiencia Bx en estas
adhesiones surgi por la desintegracin de la Bx1 secuencia de codificacin, seguido por la
degeneracin y prdida de las cinco Bx genes biosintticos examinado [ 116 ]. Especies de
cebada que no producen benzoxazinoides tambin han perdido todas Bx genes [ 114 , 117 ].
Las distancias fsicas precisas entre todos los genes dentro de la Bx clster no se conocen.
Sin embargo, en el maz, BX1 y Bx2 genes son 2,5 kb aparte [ 97] Mientras BX8 es de 44 kb
de Bx1 [ 118 ]. En el trigo hexaploide, los BX3 y BX4 genes son 7-11 kb aparte dentro de
los tres genomas [ 119 ]. Aunque varios de los Bxgenes estn en estrecha proximidad fsica
de este grupo de genes parece estar menos estrechamente ligado de los otros ejemplos que
se han considerado hasta ahora en esta revisin. Curiosamente, las lneas de cebada que
producen benzoxazinoides no sintetizan gramine, un compuesto de defensa que tambin se
deriva de la va de triptfano. Por el contrario, las especies de cebada gramine de
acumulacin son deficientes en benzoxazinoides. Esto ha llevado a la sugerencia de que las
vas de biosntesis de estas dos clases diferentes de compuestos de defensa son excluyentes
entre s, posiblemente debido a la competencia por los sustratos comunes [ 117 ].
Fuera de la Poaceae, benzoxazinoides (en particular DIBOA y su glucsido) se encuentran
en ciertas especies eudicot aislados pertenecientes a los rdenes Ranunculales (por ejemplo,
espuela de caballero, Consolida orientalis ; arcngel amarillo, Lamium galeobdolon ) y
Lamiales (por ejemplo, planta cebra, Acanthus squarrosa ) [ 120 ]. La comparacin de las
enzimas BX1 de gramneas y eudicots benzoxazinona producir indica que estas enzimas no
comparten un origen monofiltico comn. Por otra parte, la familia de CYP71C CYP450s a
la que pertenecen; BX2-5 no representado en el modelo eudicot, thale berro Arabidopsis
thalianaY todos los miembros de esta familia descrito hasta la fecha se originan de las
Poaceae. Por lo tanto, parece probable que la capacidad de sintetizar benzoxazinonas ha
evolucionado independientemente en pastos y Eudicotyledoneae.

terpenos
Investigacin de la biosntesis de triterpeno en plantas ha conducido al descubrimiento de
otros dos ejemplos de grupos de genes metablicos opern similar, a saber, el grupo de
genes avenacin en avena ( Avena especies) y la agrupacin de genes thalianol en A.
thaliana [ 99 , 101 , 104 ] .
Avenacins son glicsidos triterpnicos antimicrobianos que confieren amplia resistencia a
las enfermedades espectro de patgenos del suelo [ 104 , 121 ]. El anlisis de los genes y
enzimas para la sntesis de avenacin ha revelado que la va ha evolucionado recientemente,
desde la divergencia de avena de otros cereales y gramneas [ 99 , 100 , 122 , 123 , 186].
Transferencia del genes para la sntesis de triterpenos antimicrobianos en cereales tales
como trigo tiene potencial para la mejora de cultivos pero primero requiere que los genes y
enzimas necesarias para ser caracterizados. Sntesis de avenacins est regulado por el
desarrollo y se produce en las clulas epidrmicas de la meristemo de la raz. La principal
avenacin, A-1, tiene una fuerte fluorescencia bajo la luz ultravioleta y puede ser visualizado
fcilmente en estas clulas. Esta fluorescencia, que es una propiedad extremadamente
inusual entre los triterpenos, ha permitido el aislamiento de ms de 90 mutantes avenacin
deficientes usando una simple pantalla para reducir la fluorescencia de la raz [ 100 , 104 ].
Esta coleccin mutante ha facilitado la clonacin de genes y la elucidacin va.
Sad1 codifica una enzima oxidoescualeno ciclasa que cataliza la primera etapa
comprometida en la ruta de avenacin [ 99 , 122 ], mientras que SAD2 codifica una segunda
enzima-una nueva enzima citocromo P450 va temprano perteneciente a la CYP51H
subfamilia-monocotilednea especfico recin descrito [ 100 ]. Sad1 y SAD2 es probable
que hayan sido reclutados de la va de esterol (de cicloartenol sintasa y obtusifoliol 14-
desmetilasa, respectivamente) por la duplicacin de genes y la adquisicin de nuevas
funciones [ 99 , 100 , 122 ]. Los esteroles y avenacins estn ambos sintetizados a partir de
la va del mevalonato [ 124]. Mientras que los genes para la sntesis de esteroles son
generalmente considerados como que se expresa constitutivamente en toda la planta, la
expresin de sad1 , SAD2 , y otros genes clonados para la biosntesis avenacin est
estrechamente regulada y se restringe a las clulas epidrmicas de la meristemo de la raz
[ 99 , 100 , 122 ]. El reclutamiento de sad1 y SAD2 por tanto, de la va de esterol por la
duplicacin de genes ha implicado un cambio en el patrn de expresin, as como
neofunctionalisation.
Los sad1 y SAD2 genes son adyacentes, y se encuentran ~ 70 kb aparte en el A.
strigosa genoma [ 100 ]. Un tercer gen ha sido clonado recientemente y se muestra para
codificar una aciltransferasa carboxipeptidasa-como serina que se requiere para la acilacin
avenacin. Este gen ( Sad7 ) [ 104 , 186 ] es de ~ 60 kb de sad1 en el lado opuesto a SAD2 .
Otros cuatro loci que se requiere para la sntesis avenacin tambin co-segregan con estos
genes clonados, lo que indica que la mayora de los genes de la va son propensos a ser
agrupado [ 99]. Desde avenacins confieren amplia resistencia a las enfermedades de
espectro, el grupo de genes es probable que hayan surgido a travs de una fuerte seleccin
epistatic para el mantenimiento y co-herencia de este colectivo gen. Adems, la
interferencia con la integridad de la agrupacin de genes pueden, en algunos casos
conducen a la acumulacin de intermedios txicos, con consecuencias perjudiciales para el
crecimiento de plantas, por lo que se ampla la seleccin para el mantenimiento de clster
[ 123 ]. La agrupacin de genes tambin puede facilitar la regulacin coordinada de la
expresin gnica a nivel de la cromatina [ 2 ].
El grupo de genes thalianol en A. thaliana consta de cuatro genes contiguos co-expresaron
codifican un oxidoescualeno ciclasa (Thas), dos tipos diferentes de citocromo P450 (THAH
y THAD), y una aciltransferasa BAHD [ 101 ] (Fig. 7 ). THAS, THAH, y THAD catalizan
la sntesis y la posterior modificacin de thalianol. El gen BAHD aciltransferasa se prev
que sea parte de la agrupacin en base a su ubicacin y la expresin del modelo, sino un
producto aguas abajo acilado no ha sido an identificado. En el crucifer relacionada, A.
lyrata , la estructura del gen de la aciltransferasa BAHD es diferente, y los dos genes
BAHD son ms divergentes que los otros pares de genes dentro de estas regiones (Fig. 7).
Esto puede ser indicativo de paralogy en lugar de orthology [ 125 ]. Alternativamente, se
puede indicar que los genes BAHD aciltransferasa no estn bajo fuerte seleccin y as son
divergentes. Es de destacar que tambin hay una gran insercin de> 100 kb (que consiste
principalmente de transposones) en el clster en A. lyrata que no est presente en A.
thaliana . A. thaliana mutantes de la ruta thalianol no muestran efectos obvios sobre la
defensa de las plantas y la funcin de la va es an desconocido. Sin embargo,
los THAS , Thah , y THAD secuencias estn muy conservadas a travs de diferentes A.
thalianaadhesiones, lo que implica que el grupo de genes confiere un importante y an no
identificado ventaja selectiva en esta especie [ 101 ].

Fig. 7
El grupo de genes thalianol en Arabidopsis . La A. thaliana grupo de genes consta de cuatro
genes contiguos co-expresaron codifican un oxidoescualeno ciclasa (Thas), dos tipos
diferentes de citocromo P450 (THAH y THAD) y una aciltransferasa BAHD [ 101 ]. El ...
Los genes dentro de la A. thaliana grupo de genes thalianol se expresan predominantemente
en la epidermis de la raz, como es el caso de la avena avenacin grupo de genes [ 99 - 101 ].
Los THAS, THAH, THAD, y los genes aciltransferasa BAHD todos han marcado la
histona H3 lisina 27 trimethylation, mientras que los genes que flanquean inmediatos no lo
hacen, lo que sugiere la regulacin coordinada de la expresin del grupo de genes a nivel de
la cromatina [ 101 ]. Como es el caso de la va avenacin, una regulacin estricta de la va
parece ser crtica ya que la acumulacin de thalianol intermedios de la ruta puede tener un
impacto en el crecimiento y desarrollo de las plantas.
Hay similitudes superficiales entre la avenacin y thalianol grupos de genes en que ambos
son necesarios para la sntesis de triterpeno y contienen genes para ciclasas oxidoescualeno,
CYP450s, y aciltransferasas. Sin embargo, el anlisis filogentico indica que los genes
dentro de estas agrupaciones son monocotilednea y eudicot especfica, respectivamente, y
que se ha producido el montaje de estos grupos recientemente y de forma independiente en
los dos linajes de plantas [ 101 ]. Esto sugiere que la presin de seleccin puede actuar
durante la formacin de ciertos caminos metablicos de la planta para conducir la
agrupacin de genes, y que las vas de triterpeno estn predispuestos a tales agrupamiento.
Un tercer ejemplo de un grupo de genes para la sntesis de terpenos en plantas se ha
informado de arroz, en este caso para la sntesis de compuestos de defensa de diterpeno
conocido como momilactones [ 102 , 103]. Momilactones se identificaron originalmente
como factores de latencia de cscaras de semillas de arroz y tambin son secretadas
constitutivamente de las races de las plntulas de arroz. En cultivos en suspensin de
clulas de arroz y en las hojas, la expresin de los genes momilactone arroz puede ser
coordinadamente inducida en respuesta a la estimulacin con patgenos, tratamiento
elicitor, o exposicin a irradiacin UV [ 102 , 103]. Sntesis de momilactones se inicia por
terpeno sintasas que son distintos de los ciclasas oxidoescualeno que catalizan la primera
etapa comprometida en la sntesis de triterpeno. El grupo de genes momilactone 168-kb se
encuentra en el cromosoma arroz 4 y consta de dos genes diterpeno sintasa, un gen de
deshidrogenasa y dos genes P450 funcionalmente no caracterizados, todos los cuales estn
involucrados en / implicado en la sntesis de momilactone [ 103]. Estos genes son todos
inducida coordinadamente en respuesta al tratamiento con un elicitor oligosacrido de
quitina. El anlisis de los promotores de los genes dentro de este grupo ha revelado la
presencia de sitios potenciales de reconocimiento para WRKY y factores de transcripcin
de la cremallera bsico leucina (bZIP), protenas que se asocian con la activacin de las
respuestas de defensa. La agrupacin de genes se ha sugerido para facilitar la expresin
coordinada eficiente de la agrupacin de genes momilactone en respuesta a la elicitacin
[ 103 ].
Ir:

Funciones de grupos de genes en defensa de los animales y el

desarrollo
Anlisis de expresin gnica global ha revelado extensa agrupacin de los genes no
homlogos que estn coordinadamente expresadas en eucariotas, incluyendo en los
animales (para revisiones, vase [ 2 , 126 , 127 ]). Estos grupos de genes pueden ser
expresados durante el desarrollo, o en ciertos tejidos y estados de enfermedad, y se ha
informado en estudios de Drosophila , nematodo, el ratn y el ser humano. Por tanto, estos
dominios de co-expresin puede ser una fuente importante para el descubrimiento de
nuevos grupos de genes funcionales en animales y otros eucariotas. Sin embargo, se
necesita ms investigacin antes de que podamos entender completamente el significado
funcional de los dominios de co-expresin [ 127]. De los conocidos grupos de genes
funcionales en los animales, la mejor caracterizada es el complejo principal de
histocompatibilidad (MHC), que codifica protenas implicadas en la inmunidad innata y
adaptativa. Otras clases de grupos de genes de mamferos incluyen el Hox y loci -globina,
que son necesarios para el desarrollo y para la sntesis de hemoglobina,
respectivamente. Los dos ltimos ejemplos consisten en genes que comparten similitud de
secuencia y por lo tanto son distintos de operones clsicos y de los grupos de genes
funcionales discutidos anteriormente. Sin embargo, la investigacin de estos loci ha
revelado importantes conocimientos sobre los mecanismos de regulacin de los grupos de
genes dispuestos en eucariotas y as tambin se consideran aqu estos grupos de genes.

El complejo de histocompatibilidad mayor (MHC)

El complejo principal de histocompatibilidad humana extendida (MHC) se extiende ~ 7,5
Mb del cromosoma 6, contiene ms 282 protenas codificacin de genes y es la regin
inmunolgica ms importante del genoma humano [ 128 ] (Fig. 8). El MHC fue descubierto
en ratn en 1936 y fue investigado por su papel gentica en injerto de tejido y la
compatibilidad de trasplante de rganos (histocompatibilidad). Ms tarde se supo que la
funcin primaria de los productos gnicos MHC clsicas era proporcionar proteccin contra
los agentes patgenos en la inmunidad innata y adaptativa. El MHC se ha subdividido en
una serie de regiones: la regin de Clase I que contiene los genes clsicos de la familia
HLA de Clase I que estn implicadas en la presentacin de antgenos a los linfocitos T
CD8; la regin de la clase III, que contiene diversos genes relacionados inmunes y no
inmunes y es la densa regin ms genes del genoma humano; y la regin de Clase II, que
est dominado por los genes de la familia HLA Clase II que estn implicadas en la
presentacin de antgenos a los linfocitos T CD4.Los lmites de la MHC han sido
empujados hacia fuera desde su descubrimiento para delinear un extendido MHC regin
[128 ]. Juntos, los genes relacionados con la inmunidad constituyen aproximadamente el
30% de los transcritos expresados en la extendida MHC y su funcin productos gnicos en
el procesamiento y presentacin de antgenos, la inflamacin, la maduracin de los
leucocitos, se complementan de sealizacin, la regulacin inmune y las respuestas al estrs
[ 128 ]. Sin embargo, tres de las ms grandes familias de genes en el MHC extendida no
son, obviamente, relacionados con el sistema inmune. Estos son los tRNA, la histona, y las
familias de genes de receptores olfativos. Se requieren las histonas y tRNAs para la
replicacin del ADN y la sntesis de protenas, y enormes cantidades de transcripcin deben
ser producidos para satisfacer las necesidades de una sola clula. Por lo tanto, en la mayora
de los eucariotas, las histonas y tRNA genes tienden a ser encontrados en tndem duplicado
matrices que son tambin las regiones de alta transcripcin [ 129]. En el genoma humano,
los mayores matrices de tRNA y la histona de genes residen dentro de la extendida MHC
(que comprende 157 y 66 loci, respectivamente). Por esta razn, se ha sugerido que los
genes relacionados con la inmunidad del MHC pueden autostop con las matrices de las
histonas y de genes de ARNt, y al hacerlo, se benefician de la alta actividad transcripcional
inherente de la regin [ 128 ].

Fig. 8
El complejo humano mayor de histocompatibilidad (MHC). Una representacin de la
distribucin de los genes de las familias de genes grandes o inmunolgicamente
importantes en todo el ~ 7,5 Mb extendi MHC en el brazo corto del cromosoma humano
6. Cada bloque de color representa ...
La mayora de los genes de la clase I del MHC y las regiones III se expresan
constitutivamente en todos los tipos de clulas somticas, aunque los niveles de expresin
pueden variar ms de dos rdenes de magnitud en funcin del tipo de clula o estmulos
extracelulares [ 130]. Por el contrario, los genes en la regin de MHC de clase II se
expresan slo en clulas presentadoras de antgeno o en otros tipos de clulas despus de la
induccin por citoquinas tales como el interfern-gamma. La Clase II transactivador gen
(CIITA) acta como un regulador maestro de la expresin de genes en la regin del MHC
de Clase II. Las mutaciones en CIITA son una de las causas del sndrome del linfocito
desnudo en los seres humanos, una enfermedad de inmunodeficiencia hereditaria
caracterizada por una falta completa de MHC clase II expresin gnica. CIITA acta
mediante la estabilizacin de un complejo de mltiples subunidades en los promotores de
genes diana para activar su transcripcin [ 131 ]. Formacin de las CIITA-complejos
resultados en una gran ola de la acetilacin de histonas y la transcripcin intergnica que se
extiende bi-direccionalmente a partir del promotor diana [ 132]. La transcripcin mediada
por CIITA es altamente especfico y parece apuntar slo alrededor de 25 genes en el
genoma humano, incluyendo los genes HLA de clase II de la familia dentro de la regin del
MHC de Clase II, dos genes no relacionados de la regin del MHC de Clase I, y otros genes
relacionados con la inmunidad en cromosomas diferentes [ 133 ]. A pesar de la presencia de
tales factores de transcripcin especficos, la agrupacin fsica de los genes en el MHC
parece ser importante para su regulacin. La fibra de cromatina de la MHC extendido
forma bucles extracromosmico que estn anclados peridicamente a la matriz nuclear en
regiones de anclaje a la matriz (MARS) por MAR protenas de unin para formar un
loopscape cromatina [ 134 , 135]. El tratamiento con interfern-gamma en la
remodelacin de la regulacin loopscape y diferencial de los genes dentro de las regiones
afectadas [ 136 ]. Remodelacin tambin conduce a alteraciones en la composicin de
protenas de unin a MAR asociados con la fibra de cromatina y la posterior reclutamiento
de cuerpos nucleares de leucemia promieloctica, que pueden actuar como fbricas
transcripcionales para loci cromosmicos especficos [ 135 , 137 ].
Es probable que son anteriores a la aparicin de los jawed fish del origen del complejo
mayor de histocompatibilidad en metazoos ~ hace 500 millones de aos [ 138 ]. La regin
MHC vara mucho en su estructura y tamao entre las especies. Esta diversidad es probable
que haya sido impulsado por cambios de adaptacin en respuesta a la presin de seleccin
de los agentes patgenos y parsitos [ 138 ]. El vnculo entre MHC de clase I y genes de
clase II se ha conservado desde los peces cartilaginosos a los seres humanos, excepto en los
peces seos donde ligamiento se ha desintegrado [ 138]. El MHC tambin es muy variable
dentro de las especies; en los seres humanos, tanto como 300 alelos se pueden encontrar en
un solo locus. Algunos alelos son tan divergentes que su antepasado comn es probable que
son anteriores a la formacin de la especie. El MHC es tambin un sitio de fuerte
desequilibrio de ligamiento, y grandes bloques conservados de alelos especficos, o
haplotipos, de hasta 3,2 Mb puede ser detectado [ 139 ]. Por lo tanto, los patrones
particulares de alelos MHC pueden ser ajustado para trabajar juntos, y esto puede ser uno
de los mecanismos por los cuales se mantiene la agrupacin del MHC [ 126 ].
Un nmero de regiones en el genoma humano son paralogous al MHC, y estos se cree que
han surgido por la duplicacin y la fragmentacin de un solo proto-MHC despus de dos
rondas de toda la duplicacin del genoma [ 140 ]. Una de estas regiones paralogous es el
complejo natural killer (NKC) [ 140] -a grupo de genes funcionales que se extiende> 1,5
Mb y contiene genes del receptor de lectina de tipo C importantes para la funcin de las
clulas asesinas naturales (NK) adems de otros genes relacionadas con la inmunidad.
Sorprendentemente, el MHC de pollo contiene dos genes de receptores de lectina tipo C
que son altamente homlogos a los genes de los receptores en la NKC humano. La
presencia de estos receptores NK en el pollo MHC sugiere que el proto-MHC puede haber
contenido al menos un gen receptor de lectina ancestral de tipo C que se retiene de forma
diferencial en diferentes loci despus de toda la duplicacin del genoma en los linajes que
dieron lugar a pollo y el hombre . El complejo receptor de leucocitos (LRC), que contiene
una gran variedad de receptores NK familia de las inmunoglobulinas, se cree que de
manera similar que se deriva de la proto-MHC [ 140]. En conjunto, estos resultados
sugieren que la agrupacin de los genes relacionados con la inmunidad en el MHC, NKC, y
LRC no era independiente, sino que se deriva de la agrupacin ms antigua de los genes
relacionados con la inmunidad en el proto-MHC. Cmo los genes ancestrales quedaron
agrupados sigue siendo un tema de debate.

Hox genes
Hometicos mutaciones en animales dan como resultado la transformacin de un segmento
del cuerpo a otra y han jugado un papel crucial en la formacin de nuestra comprensin del
desarrollo del animal. A finales de 1970, se descubri que muchas mutaciones hometicos
en Drosophila asignan a los complejos bithorax y Antennapedia [ 141 , 142 ], complejos de
que ahora sabemos consistir en tndem duplicado arrays de genes que codifican
homeodominio (Hox) factores de transcripcin [ 143 , 144 ]. La primera
ancestral Hox cluster se cree que han aparecido antes de la separacin de la cnidarios y
Bilaterians, hace unos 600 millones de aos [ 145]. Diversificacin de la agrupacin
ancestral facilit el desarrollo de diversas y complejas planes corporales a travs de la
Metazoa. Por ejemplo, en los mamferos, hay cuatro Hox grupos que han surgido a travs
de todo el genoma duplicaciones con hasta 14 Hox genes dentro de cada grupo.
La expresin de Hox genes est regulada de una manera notable. El orden de los genes a lo
largo del cromosoma corresponde a la regin de expresin a lo largo de la longitud del
animal en desarrollo (colinealidad espacial de la expresin) (Fig. 9 ). Clster Hox genes
tambin se activan en una onda que se inicia desde el 3 'ms extremo del grupo y se mueve
progresivamente al extremo 5' (colinealidad temporal de la expresin). En algunas especies,
el Hox grupo se ha convertido en perturbado. Esta es en su forma ms extrema en el
tunicado dioica Oikopleura donde el Hox clster ha completamente desintegrado y los
restantes Hox genes se dispersan por todo el genoma [ 146]. Desintegracin Cluster en O.
dioica se acompaa de la prdida de colinealidad temporal de Hox expresin gnica. Sin
embargo, el patrn de expresin espacial de los Hox genes parece estar en gran parte
mantenido. A travs de comparaciones con otras especies que carecen
completos Hox grupos, parece probable que la desintegracin de clster marca un cambio a
un ciclo de vida ms rpido y un modo determinante del desarrollo en la que el destino
celular es fijo y flexible Hox regulacin ya no es necesaria [ 146 ]. La conexin fsica entre
los Hox genes, por tanto, parece ser importante para la coreografa de Hox expresin.
Fig. 9
Imagen confocal de septuple hibridacin in situ que muestra la expresin espacial
de Hox transcripciones de genes en un desarrollo de Drosophila embrin, con la
organizacin cromosmica del Hoxgrupo de genes se muestra a
continuacin: laboratorio labial, pbproboscipedia (no se muestra ...
El cido retinoico (RA), una vitamina A-derivado morfgeno, puede estimular la induccin
secuencial de Hox genes [ 147 ]. Estimulacin RA est mediada a travs de un cido
retinoico elemento sensible conservado (RARE) aguas arriba de la 3
'ms Hox genes, Hox1 . A travs del curso del desarrollo embrionario, RARE conservadas
aguas arriba de progresivamente 5 ' Hox genes propagar una onda de induccin a travs de
la Hox cluster. Los componentes de la va de sealizacin RA o bien son anteriores a
la Hox clster o apareci poco despus de su aparicin, lo que sugiere que la colinealidad
temporal de la expresin puede ser una caracterstica ancestral de la Hox clster [ 148]. La
activacin secuencial de Hoxgenes en diferentes metazoos se acompaa de cambios
direccionales en modificaciones de las histonas, la apertura de la cromatina, y en algunos
casos de bucle de la fibra de cromatina [ 126 ]. La orquestacin de este complejo serie de
eventos todava no se entiende completamente. Represin transcripcional de Hoxgenes a
travs de modificaciones de las histonas y condensacin de la cromatina es igualmente
importante para el establecimiento de apropiados Hox dominios de
expresin. Hox expresin puede adems ser controlado post-transcriptionally y quizs
tambin epigenticamente por ARN no codificantes y micro ARN (miRNAs), los genes
para los que estn incrustados en el Hox clster [149 ].

El grupo de genes de -globina

Cis -regulated grupos de genes estructuralmente relacionados, tales como el Hox clster son
una caracterstica recurrente de genomas animales. El grupo -globina es un ejemplo
particularmente bien caracterizado que ha proporcionado muchas ideas en cis -regulacin
de la expresin gnica en eucariotas (para otros ejemplos, vase [ 150 ]). El cluster de ratn
-globina contiene cuatro genes funcionales relacionadas, Ey , H1 , major , y minor , la
codificacin de -globina de polipptidos que se combinan con polipptidos alfa-globina
para formar el tetrmero de hemoglobina. Los genes beta-globina se expresan
diferencialmente a travs del desarrollo; E y H1se expresan en clulas fetales /
embrionarios eritroides y major y minor se expresan en el adulto [ 151 ] (Fig. 10 ).
Aguas arriba de los genes beta-globina son una serie de sitios hipersensibles a ADNasa
(HSS), lo que indica la presencia de regiones de baja densidad de nucleosoma y el aumento
de la cromatina accesibilidad [ 152 ]. Un grupo de cuatro HSS aguas arriba comprenden un
tipo de potenciador conocido como una regin de control del locus (LCR). Un LCR se
define como una secuencia que es capaz de conferir expresin nmero de copias
dependiente y independiente de la posicin de un transgn. El LCR -globina fue el
primero en ser descrito [ 151]. Estudios de delecin en los seres humanos y ratones han
demostrado que el LCR es necesario para niveles de expresin de alto nivel, pero que
cuando se utiliza para conducir la expresin de un transgn que no puede recapitular el
patrn de expresin del desarrollo de tejidos especficos de los genes de beta-globina.
Expresin de la agrupacin -globina se acompaa de cambios dinmicos en ambas
modificaciones de las histonas permisivas y represivas que son al menos en parte mediados
por trans factores-actuando como el factor de transcripcin de unin a ADN de dedos de
zinc GATA-1 y la cromatina SWI / SNF complejo remodelacin [ 151 ] (Fig. 10). La
transcripcin intergnica que se produce a travs del locus -globina tambin se ha
propuesto para desempear un papel en el establecimiento del patrn de histonas a travs de
la polimerasa II o mecanismos dependientes de RNAi [ 151 ]. Curiosamente una proporcin
importante de esta transcripcin intergnica es en realidad inicia en el LCR -globina
[ 132 ].

Fig. 10
El locus de ratn -globina. Los genes de globina cuatro ratn -como se encuentran aguas
abajo de una matriz de DNasa I sitios hipersensibles ( barras verticales ). Los primeros
cuatro sitios hipersensibles a ADNasa I aguas arriba de E forman el locus de control de ...

operones clsicos en los eucariotas?

A principios de 1990, las estructuras con notables similitudes con operones procariotas
clsicos fueron descubiertos en el genoma del nematodo Caenorhabditis
elegans [ 153 , 154 ]. Ahora sabemos que el 15% de los genes en C. elegans estn
organizados en operones tales. Estos operones consisten en genes vinculados que estn bajo
el control de un nico promotor y se transcriben como un nico ARNm policistrnico
[ 155 , 156 ] (Fig. 11 ). Sin embargo, a diferencia de la situacin en procariotas, este ARNm
policistrnico es entonces trans -spliced en forma de ARNm monocistronic que se traducen
de forma individual. en trans-empalme, un RNA donante de empalme-lder dona una
secuencia lder corto a un sitio aceptor de empalme dentro del mRNA policistrnico que se
convierte en el extremo 5 'de un ARNm monocistrnico maduro. Los genes dentro de C.
elegans operones son raramente relacionados por secuencia o funcin, y la limpieza y los
genes expresados constitutivamente estn sobrerrepresentados [ 155 - 157 ]. Esto sugiere
que C. elegans operones surgieron in situ sin la duplicacin de genes o reordenamiento del
genoma y, por tanto, que estos operones son de una naturaleza fundamentalmente diferente
a la mayora de los operones procariotas y tambin a los grupos de genes funcionales en
eucariotas. La adopcin de trans-empalme es probable que sea el evento clave que condujo
al florecimiento de operones en los nematodos. Los beneficios ofrecidos por trans -
empalme no se entienden bien, pero una vez establecido, este mecanismo de procesamiento
de ARNm parece favorecer la formacin y el mantenimiento [opern 158 - 160 ]. Ruptura
Operon puede ser desfavorecido porque los genes aguas abajo dentro de un opern por lo
general carecen de los promotores y as es poco probable que se expresa despus de la
duplicacin segmental o interrupcin del opern. Ms all de los
nematodos, trans operones -spliced se han detectado en los genomas de varios otros
animales, incluyendo la tunicados dioica Oikopleura y Ciona intestinalis [ 161 - 163] Y la
flecha de quetognatos gusano, Spadella cephaloptera [ 164 ]. Se ha predicho que operones
pueden estar presentes en todas las especies capaces de llevar a cabo trans- empalme
[ 165 ]. Los orgenes de trans -empalme no son claras, y la distribucin dispersa de este
mecanismo en todo el reino animal podra ser debido a la evolucin convergente o para una
gran prdida de una caracterstica antigua [ 166 ]. Un nmero de estructuras opern-como
tambin se han identificado en Drosophila , que carece de la trans maquinaria-empalme.
Algunos de Drosophila operones producen mRNAs dicistrnicos que se traducen
directamente [ 167- 169 ], mientras que otros, como el lagarto de saln ( llz )
/ CheB42a locus producen un pre-mRNA bicistrnico que se procesa para producir dos
ARNm monocistrnicos [ 170 ]. Anlisis bioinformtico subsiguiente identific
409 Drosophila pares de genes que tambin pueden producir mRNA bicistrnico [ 170 ]. A
diferencia de C. elegans , los operones identificadas en Drosophila comnmente contienen
genes con funciones relacionadas y / o similitud de secuencia, y el procesamiento del
mRNA no implica trans -empalme. Se necesitan investigaciones adicionales para
determinar si Drosophilatiene mecanismos particulares en el lugar que promueven la
formacin de opern. Loci Operon-como tambin se han identificado en los mamferos
[ 171 - 174 ], plantas [ 175 - 177 ], y los hongos filamentosos [ 178 ]. El pequeo nmero
de ejemplos identificados hasta la fecha sugiere que tales estructuras son muy raros en los
genomas de estos organismos estudiados intensivamente.

La Fig. 11
Diferentes estrategias para el tratamiento de los operones eucariotas. una Los operones
de Caenorhabditis elegans producen un pre-mRNA policistrnico que se procesa en dos o
ms maduros ARNm monocistrnicos por el trans maquinaria-empalme. La secuencia lder
longitudinalmente ...
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Conclusiones y perspectivas
Aqu hemos revisado la literatura sobre grupos de genes en procariotas y eucariotas, con
especial nfasis en los grupos de genes funcionales. Este tema es muy amplio e,
inevitablemente, no hemos sido capaces de cubrir toda la franja de la literatura en este
campo. Pedimos disculpas a aquellos cuyo trabajo no hemos citado. Sin embargo,
esperamos que al reunir diferentes y dispares facetas de esta rea hemos sido capaces de
poner de relieve algunas de las similitudes y diferencias entre las formas en que los grupos
de genes se organizan y regulan en diferentes organismos. Las razones de la agrupacin de
genes pueden ser consideradas tanto en el nivel funcional y a nivel de poblacin. Estas dos
consideraciones no son mutuamente excluyentes [ 179]. Teniendo en cuenta el nivel de la
poblacin primero, donde la aptitud de un alelo en un locus depende del genotipo en otro
locus entonces una ventaja selectiva puede surgir por reordenamientos genmicos que
reducen la distancia entre los dos loci [ 180 ]. Significativamente, este efecto de trinquete
puede ser mejorada cuando la aptitud de los haplotipos recombinantes es bajo, por ejemplo
donde la combinacin de un alelo funcional y no funcional en dos resultados loci en la
interrupcin prematura de una va bioqumica y la acumulacin de intermedios txicos
[ 76 , 123 , 181 ]. Operones o complejos de genes de este modo pueden ser considerados
como unidades de fuerte interaccin gen, con endurecimiento de ligamiento entre los genes
estructurales [ 179]. La seleccin de nuevos grupos de genes es probable que sea intensa,
impulsado por la necesidad de adaptarse al crecimiento en diferentes condiciones
ambientales. A nivel funcional, la agrupacin fsica puede ser ventajosa debido a que
permite a los grupos de genes para ser coordinadamente regulada a los niveles de
organizacin y / o de la cromatina nuclear. Por lo tanto, una forma en que los alelos podran
interactuar bien es por ser co-localizados en regiones de los cromosomas que facilitan la
regulacin de coordenadas en este nivel y por ser susceptibles del mismo tipo de
modificacin de la cromatina. En el futuro, es probable que un anlisis en profundidad de
los niveles en los que grupos de genes funcionales son post-transcriptionally regulada
revelar nuevas facetas de la regulacin de coordenadas que arrojar ms luz sobre los
beneficios mecanicistas de agrupamiento fsico.