You are on page 1of 9

Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 13/08/2014.

Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

BSICA

Influencia de la herencia gentica


en las drogodependencias
Inheritance genetic influence in drug dependence
UGEDO, L. y RUIZ, E.

Departamento de Farmacologa, Facultad de Medicina y Odontologa, Universidad del Pas Vasco/Euskal Herriko Unibersitatea,
Leioa, Bizkaia.

RESUMEN: Objetivo: el objetivo de este artculo es factores genticos oscila entre el 30 y el 70% segn
examinar los aspectos relacionados con el papel de los distintos autores.
los factores genticos en la vulnerabilidad a las PALABRAS CLAVE: Vulnerabilidad. Polimorfismo.
drogodependencias. Sistemas de refuerzo. Receptores dopaminrgicos.
Materiales y mtodos: para ello, se revisar la
metodologa disponible que incluye: los estudios
epidemiolgicos (en familias, parejas de gemelos y ABSTRACT: Objective: the aim or this article is to
de adopcin) y los estudios de gentica molecular examine aspects related to the role of genetic fac-
en humanos y animales de experimentacin. tors with regard to vulnerability to drug depen-
Resultados: los resultados de los estudios epide- dence.
miolgicos sugieren que en la gnesis de todo tipo Materials and methods: in order to do that we
de drogodependencias, pero ms claramente en el will review the available methodologies including:
alcoholismo, intervienen tanto factores ambientales epidemiological studies (familiar, twins and adop-
como genticos aunque por el momento, no se han tion studies) and molecular genetic studies in hu-
podido identificar en el hombre cules son los ge- man and in animals.
nes responsables de transmitir la vulnerabilidad a Results: the results of the epidemiological studies
las drogodependencias. Por otro lado, los estudios suggest that genetic inheritance factors are invol-
realizados en animales de experimentacin, en los ved on the genesis of all types of drug dependence
que se ha inducido alguna alteracin gentica, han but most clearly of the alcoholism although to date,
revelado que hay un patrn de codeterminacin the gene involved in the transmission of drug de-
gentica en la sensibilidad o toxicidad y desarrollo pendence vulnerability has not been identified in
del sndrome de abstinencia al alcohol, opiceos, human beings. In other hand, the studies with ge-
anfetaminas y benzodiacepinas, as como la partici- netically-altered animals have shown that the sen-
pacin de genes que codifican algn elemento de sibility or toxicity and withdrawal syndrome are
los sistemas de neurotrasmisin serotonrgico (re- genetically codeterminated. It has been also de-
ceptor 5-HT1A) y dopaminrgico (receptor D2), en monstrated that genes encoding same elements of
la vulnerabilidad a las drogodependencias. the serotonergic (receptor 5-HT1A) and dopami-
Conclusiones: la vulnerabilidad al abuso y de- nergic (receptor D2) systems are involved in the ex-
pendencias a las drogas nace o deriva de una inte- pression of some characters that predispose to
raccin compleja entre factores ambientales y ge- drug dependence.
nticos. Hoy en da la importancia que se da a los Conclusions: vulnerability to drug dependence,
comes from the interaction of environment and ge-
netic. The estimated contribution of genetic factors
Correspondencia: oscillates from 30% to 70%, depending on the
LUISA UGEDO. authors.
Departamento de Farmacologa.
Universidad del Pas Vasco. KEY WORDS: Vulnerability. Polymorphism. Reward
E-48940 Leioa, Bizkaia. systems. Dopaminergic receptors.
E-mail: KFPUGURL@Ig.ehu.es

Trastornos Adictivos 2000;2(2):114-121


Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 13/08/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

Ugedo, L. y Ruiz, E. Influencia de la herencia gentica en las drogodependencias 115

Introduccin res hereditarios (heredabilidad) en la gnesis de las


drogodependencias vara mucho de unos autores a
El trmino drogodependencia se utiliza para desig- otros, oscilando entre un 30 y un 70%1,2.
nar la situacin en la cual se ha perdido el control A continuacin, y despus de una breve descripcin
sobre el consumo de una sustancia (droga). En la g- de los mecanismos de recompensa, revisaremos las
nesis y mantenimiento de las drogodependencias in- distintas metodologas que se emplean para estudiar la
tervienen numerosos factores, es decir tiene un origen participacin de los factores hereditables en las drogo-
multifactorial1,2. Ninguno de estos factores ha sido ca- dependencias, sus ventajas e inconvenientes y los re-
talogado como etiolgico o causal, por lo que se habla sultados publicados.
de ellos como factores de riesgo. Inicialmente se con-
sideraban factores de riesgo la edad, la familia, las cir-
custancias ambientales, el desarrollo y el entorno so- Sustrato neurobiolgico de los mecanismos
cial, pero poco a poco se ha ido acumulando hallazgos de recompensa
que indican que los factores genticos influyen tam-
bin en la vulnerabilidad, el inicio y mantenimiento de Las sustancias capaces de producir drogodependen-
las drogodependencias e incluso en el tipo de droga cia son muy diversas y las caractersticas de las de-
que se consume. Hoy en da, se considera que las dro- pendencias que originan tambin pueden serlo. Sin
godependencias son el resultado de la interaccin de embargo, las distintas dependencias tienen tambin
muchos genes (poligenia), cada uno con un efecto adi- aspectos en comn como son los circuitos neuronales
tivo sobre los dems, adems de los efectos del am- sobre los que actan y los mecanismos implicados en
biente1,3. La existencia de factores hereditarios, no im- la produccin de los efectos reforzadores, responsa-
plica que una dependencia sea un trastorno hereditario bles de la adictividad de gran parte de las sustancias
sino que diversos rasgos heredables (como son: la adictivas, por esto una buena parte de las investigacio-
sensibilidad a una sustancia, que determinar la pre- nes relacionadas con las drogodependencias se han
sencia e intensidad de los efectos subjetivos y fisiol- centrado en los sistemas de recompensa. Las principa-
gicos inducidos por la droga, las caractersticas y cur- les vas implicadas en los sistemas de recompensa ce-
so temporal de la tolerancia y abstinencia, el rebrales son las mesolmbicas1,5. Estas vas, que utili-
metabolismo de la droga, la preferencia por una deter- zan como neurotrasmisor a la dopamina, tienen su
minada sustancia, la dependencia as como la vulnera- origen en uno de los principales ncleos dopaminrgi-
bilidad), son factores de riesgo o de proteccin frente cos del sistema nervioso central, el rea ventral del
a una determinada drogodependencia. Estos rasgos no tegmento, y de aqu parten proyecciones que directa o
son fenmenos de todo o nada, es decir, no son una indirectamente llegan al ncleo accumbens, la corteza
variable discontinua que se transmite siguiendo las le- lmbica, el plido ventral y la corteza prefrontal, cons-
yes de Mendel y tienen una distribucin en dos pobla- tituyendo el haz prosenceflico medial. Las sustan-
ciones (una con el rasgo y otra sin l), sino que se cias capaces de producir drogodependencia actan so-
pueden presentar en diversos grados de intensidad, bre estos circuitos de recompensa de la misma forma
como ocurre con otros caracteres normales hereda- que los neurotrasmisores naturales, produciendo un
bles, por ejemplo la inteligencia o la estatura y que se estado de intensa satisfaccin1,5. De los cinco tipos de
denomina variable continua4. En trminos de gentica receptores para la dopamina que se conocen, son los
es lo que se denomina carcter cuantitativo y, entre del subtipo D1 y sobre todo los del subtipo D2 los ms
otras, presenta las siguientes caractersticas: 1) la va- implicados en los mecanismos de refuerzo: los frma-
riacin fenotpica es el resultado de la interaccin del cos agonistas de los receptores D2 los activan mientras
genotipo con el ambiente, 2) existen un gran nmero que los frmacos agonistas de los receptores D1 los in-
de genes implicados (poligenes), 3) el efecto de la hiben. En el control de la actividad de este sistema
sustitucin allica en un locus es muy pequeo, 4) va- tambin intevienen otros sistemas de neurotrasmisin,
rios genotipos pueden conducir al mismo fenotipo y como el GABA, el serotonrgico y el opioide. Ade-
5) los poligenes actan como modificadores o incluso ms, las sustancias que producen drogodependencia
supresores de la accin de otros genes. tambin actan sobre otros sistemas de neurotrasmi-
Si bien un gran nmero de investigadores, del cam- sin dando lugar a las diferentes acciones (para ms
po de las drogodependencias, consideran hoy en da detalles sobre sistemas donde actan las drogas, vase
que la herencia gentica tiene influencia sobre las dro- Pineda y Torrecilla5). Por tanto, son muchos los siste-
godependencias, la importancia que se da a los facto- mas de neurotransmisin que estn involucrados en

Trastornos Adictivos 2000;2(2):114-121


Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 13/08/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

116 Ugedo, L. y Ruiz, E. Influencia de la herencia gentica en las drogodependencias

las drogodependencias y cuyas alteraciones genticas ven de base para posteriores investigaciones. Los re-
pueden contribuir a ellas1. Las nuevas tcnicas de bio- sultados obtenidos con estos estudios tambin nos dan
loga molecular han permitido conocer la estructura de idea de la forma en que se transmite el carcter de
los genes que codifican los receptores y dems ele- acuerdo a la herencia mendeliana. La primera aproxi-
mentos de estos sistemas de neurotrasmisin, lo cual macin son los estudios entre familiares. En ellos se
facilita el estudio de su comportamiento en clave ge- compara el riesgo de desarrollar la enfermedad entre
ntica. los parientes de los individuos que ya manifiestan la
drogodependencia, con la frecuencia de aparicin de
la misma entre los parientes del grupo control o la po-
Mtodos utilizados para estudiar blacin en general. Los primeros estudios se realiza-
la contribucin de la herencia gentica ron con familiares de alcohlicos y sirvieron para de-
en las drogodependencias mostrar que la incidencia de alcoholismo era ms alta
entre los parientes de los alcohlicos al compararla
La metodologa que se emplea para tratar de diluci- con los del grupo control. Hay que tener en cuenta que
dar en qu medida la herencia gentica favorece el de- estos estudios por s mismos no son concluyentes, ya
sarrollo de las drogodependencias, la podemos agru- que dadas sus caractersticas no se podr determinar
par de la siguiente forma: 1) estudios en familias en en qu medida influyen los factores genticos y
las que se trata de averiguar la incidencia de alguna ambientales. Los estudios con gemelos s permiten
dependencia a drogas entre los familiares de un droga- evaluar en qu proporcin contribuyen los factores ge-
dicto, entre parejas de gemelos y en familiares adopta- nticos y ambientales. Para ello, se compara la fre-
dos, 2) estudios de gentica molecular en humanos cuencia de la drogodependencia entre parejas de
que tratan de relacionar la dependencia a una droga gemelos monocigticos, con la frecuencia de la dro-
con la presencia de un alelo de un gen que se cree que godependencia en las parejas de gemelos dicigticos.
puede ser responsable de la expresin de un factor de En estos estudios hay que tener en cuenta que los re-
riesgo de la drogodependencia, y que se determinar sultados estarn bajo la influencia de tres componen-
por la deteccin de su marcador gentico polimrfico tes: 1) genticos, 2) ambiente comn vivido por los
y por ltimo, 3) estudios en animales de experimenta- dos gemelos y 3) un componente especfico en el que
cin, desde la gentica molecular hasta los estudios de se incluyen las experiencias no compartidas. Por lti-
conducta y biologa molecular, que tratan de valorar la mo, est el estudio de la incidencia de drogodepen-
expresin de un carcter (receptor, enzima..) relacio- dencias en individuos que han sido adoptados inme-
nado con distintos aspectos de las drogodependencias diatamente despus de nacer. Esta es, por el momento,
como la sensibilidad a los efectos de la droga, el desa- la mejor forma de separar la influencia gentica de la
rrollo de tolerancia y dependencia y la preferencia de ambiental aunque no se puede separar el ambiente pre
droga. A continuacin, revisaremos los aspectos gene- y perinatal. En este sentido, un estudio reciente en 197
rales de cada mtodo. adoptados en el que se ha examinado el efecto de la
exposicin fetal al alcohol en la posterior dependencia
a drogas, muestra que la dependencia a nicotina, alco-
Estudios de familias
hol, u otras drogas es ms alta en los sujetos expuestos
Tradicionalmente, para investigar la gentica de un a alcohol en su etapa fetal. Los autores concluyen que
carcter en las personas se comienza con la observa- la exposicin fetal al alcohol aumenta el riesgo de de-
cin de cmo ese carcter (en nuestro caso, la drogo- sarrollar una drogodependencia6. A pesar de sus limi-
dependencia) se trasmite de una generacin a otra, o taciones, la combinacin de los estudios en familiares,
de la presencia de ese carcter entre los parientes de la gemelos y adoptados han sugerido de forma bastante
persona que ya lo tiene2. En todos los estudios en hu- contundente que los determinantes genticos juegan
manos es necesario que se realice el diagnstico de un papel importante en la etiologa del alcoholismo y,
abuso, dependencia y adiccin a drogas de forma ade- de forma menos fehaciente, en otras formas de abuso
cuada. Para ello se emplean criterios de diagnstico (v. Persico2).
estandarizados como los descritos en el DSM-IV (Ma-
nual of Mental Disorders 4 ed.) de la American Psy-
Estudios de gentica molecular en humanos
chiatric Association o en sus versiones previas. Los
estudios de familias proporcionan datos preliminares El paso siguiente consiste en identificar los genes
sobre la importancia de los factores genticos que sir- que van a transmitir la vulnerabilidad a las drogode-

Trastornos Adictivos 2000;2(2):114-121


Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 13/08/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

Ugedo, L. y Ruiz, E. Influencia de la herencia gentica en las drogodependencias 117

pendencias u otros factores que puedan contribuir o Estudios en animales


proteger del consumo y la dependencia de drogas. La
primera parte de estos estudios es la que realizan los Los estudios con animales de varias especies (las ra-
bilogos moleculares, quienes, con su metodologa, tas y los ratones son los ms utilizados) nos permiten
averiguan la secuencia del ADN de un gen determina- averiguar la predisposicin al uso de drogas de una ma-
do y tambin si sta puede adoptar diferentes formas nera ms rigurosa que en humanos. Aunque estos estu-
(polimorfismo). En el caso de que haya polimorfismo dios no pueden aportar datos precisos concernientes al
se investigar el lugar (locus) de los cromosomas don- polimorfismo gentico humano relevante en las drogo-
de se localiza, cuntas variantes (alelos) se pueden en- dependencias, s aportan, entre otros, datos relevantes
contrar en ese gen y cules son sus marcadores. Cuan- acerca de cules son los parmetros de la conducta sus-
do se dispone de marcadores del polimorfismo de un ceptibles de variacin gentica, qu factores ambientales
gen, se puede establecer la relacin entre la expresin pueden modificarla y que posibles variaciones genticas
de un carcter (en este caso, la drogodependencia) con pueden constituir un factor de riesgo o de proteccin
la presencia de un determinado alelo del polimor- para el desarrollo de ciertas conductas relacionadas con
fismo. el consumo de drogas o en la sensibilidad a stas3.
El polimorfismo de un gen especfico puede ser res- La investigacin en modelos genticos de animales
ponsable de la expresin de las diferencias en distin- ofrece varias ventajas: 1) el experimentador controla
tos aspectos relacionados con las drogodependencias el genotipo del animal de experimentacin, 2) puede
como, los efectos subjetivos y objetivos producidos disponer de numerosos modelos de ratas y ratones con
por la droga, la edad de comienzo de su uso, el desa- un genotipo estable y definido y 3) se pueden aplicar
rrollo de tolerancia y abstinencia, la farmacocintica numerosas tcnicas genticas para inducir modifica-
de la droga y la preferencia de una sustancia frente a ciones. Tambin tienen limitaciones, la principal es
otras. Adems, el polimorfismo gentico tambin pue- que los modelos animales slo son simulaciones exac-
de favorecer la expresin de trastornos psiquitricos, tas de una situacin complicada como son las drogo-
sobre todo la personalidad antisocial que se ha asocia- dependencias humanas3.
do a las drogodependencias. El anlisis y la interpreta- Los primeros estudios con distintos modelos genti-
cin de los resultados de estos estudios es complicada cos de animales los empezaron a realizar hacia los
ya que se trata de un trastorno en el que estn involu- aos cincuenta dos grupos de investigacin, Mardones
crados factores genticos (polignicos) y ambientales en Chile y Ericksson en Finlandia3. Estos investigado-
y adems, puede haber individuos en los cuales la dro- res comprobaron que haba diferencias en cuanto a la
godependencia se deba slo a factores ambientales cantidad de alcohol que beban de forma voluntaria
(fenocopias). La metodologa que se emplea para in- las ratas pertenecientes a diferentes cepas estandariza-
vestigar la relacin de un marcador con las drogo- das. A partir de aqu numerosos investigadores han es-
dependencias son los anlisis de ligamiento y los de tudiado las diferencias entre animales de distintas ce-
asociacin. En los primeros anlisis se estudia el liga- pas (estudios en lneas seleccionadas) utilizando para
miento del marcador gentico con la drogodependen- ello diferentes aproximaciones experimentales, entre
cia y para ello, se investiga la presencia del marcador otras: pruebas de conducta (actividad motora, prefe-
encontrado en el drogodependiente, en los miembros rencia de plaza, autoadministracin de frmacos), en-
de su familia de distintas generaciones, es decir, si se sayos bioqumicos (cuantificacin de receptores, acti-
trasmite el marcador en la familia del drogodepen- vidad enzimtica, expresin de genes...) y de
diente. Este tipo de estudio presenta grandes limita- electrofisiologa (medida de actividad neuronal, cana-
ciones cuando se estudian enfermedades complejas de les inicos..). Cuando los ensayos se realizan en igua-
trasmisin polignica como es el caso de la drogo- les condiciones experimentales para todos los sujetos
dependencia. Por ello, es ms adecuado el anlisis de estudio, las diferencias entre las lneas selecciona-
de asociacin entre el marcador y la drogodependen- das reflejarn la existencia de una determinacin ge-
cia donde se trata de averiguar si un marcador dado ntica3.
es ms comn en los drogodependientes. La mayor li- Hoy en da, los bilogos moleculares son capaces
mitacin de este anlisis es que las diferencias en de crear alteraciones especficas en una secuencia del
cuanto a la frecuencia de deteccin de un marcador ADN con una funcin determinada y su integracin
pueden ser debidas a la raza y la etnia y esto obliga a en el interior de vectores ha permitido la clonacin de
realizar una seleccin cuidadosa de los sujetos del es- genes y el anlisis de la secuencia del ADN. As, ellos
tudio. pueden examinar el efecto de estos cambios en la ex-

Trastornos Adictivos 2000;2(2):114-121


Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 13/08/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

118 Ugedo, L. y Ruiz, E. Influencia de la herencia gentica en las drogodependencias

presin de los genes en un sistema de prueba o incluso


en animales transgnicos en los cuales han transfecta- presente en los hombres pero no en las mujeres8.
do la alteracin a huevos fertilizados que pasan a ser Los estudios de familias, tambin han encontrado
parte del genoma. De esta forma se han realizado es- que las dependencias a otras drogas estn influenciadas
tudios en animales carentes de receptor para la dopa- por la herencia gentica. En dos trabajos publicados
mina D2 as como carentes de otros receptores o pro- por los mismos autores9,10 se analiza la influencia ge-
tenas implicadas en los sistemas de transduccin de ntica para las dependencias a herona, marihuana, se-
seales (modelos de animales knockout). dantes, estimulantes y drogas psicodlicas una gran
Por ltimo, combinando sujetos de distintas lneas muestra formada por mas de 3.000 parejas de gemelos
de ratas o ratones consanguneos se pueden conseguir procedentes de los registros del Vietnam, que son en-
sujetos que expresen un determinado carcter como trevistados por telfono y diagnosticados siguiendo los
por ejemplo, una elevada sensibilidad al efecto del al- criterios de esquema de diagnostico a travs de en-
cohol. Posteriormente, se identifican los lugares (loci) trevista (3 edicin revisada DISIII-R, Diagnostic In-
de los cromosomas que determinan este carcter/ terview Schedule). En el primer trabajo, los autores
variable cuantitativo/continua expresin en ingls indican que la probabilidad de desarrollar una drogo-
quantitativa trait (elevada sensibilidad al alcohol) es dependencia est bajo la influencia de factores genti-
lo que se va a denominar QTL (quantitativa trait loci). cos y ambientales en igual medida y que los factores
Esta es la tcnica de introduccin ms reciente y con genticos son sobre todo importantes en la dependen-
un enorme auge4. cia a herona, marihuana y estimulantes9. En el segun-
do trabajo concluyen que hay factores, tanto genticos
como ambientales, que influyen en las drogodependen-
Resultados de los estudios de familias cias pero puntualizan que estos factores influyen en
unos aspectos de la vulnerabilidad a las drogodepen-
A pesar de que los resultados de las investigaciones dencias que son comunes para la dependencia a cual-
realizadas en las familias no son unitarios, en conjunto quier sustancia10. El hecho de que existan factores ge-
aportan datos que implican a la herencia gentica en la nticos y ambientales comunes que determinen la
gnesis de las drogodependencias1,2. Dentro de las vulnerabilidad para cualquier tipo de drogodependen-
drogodependencias ha sido el alcoholismo (dependen- cia tambin ha sido constatado en otro estudio realiza-
cia a alcohol) la primera y ms investigada en los es- do en familias. En este caso dadas las caractersticas de
tudios de familias. De los resultados obtenidos en las la muestra, no se pueden analizar por separado la in-
ltimas dcadas podemos extraer: 1) las tasas de de- fluencia gentica de la ambiental11. En cuanto a las
pendencia en familiares de sujetos alcohlicos son drogodependencias en mujeres tambin se han publica-
ms elevadas que en los familiares de controles (la ra- do resultados dispares. Recientemente, Kendler et
zn media de prevalencias es de 7 veces ms para los al12,13, han realizado dos trabajos en una muestra de pa-
familiares de los alcohlicos, 2) en gemelos (varones) rejas gemelas (aproximadamente 2.000, todas mujeres)
la incidencia de alcoholismo es mayor en monocigti- y los resultados indican que tanto el consumo elevado
cos que en dicigticos y por ltimo, 3) hay una mayor como la probabilidad de dependencia para la cafena y
tasa de alcoholismo entre los familiares biolgicos el cannabis estn influenciados por factores genticos.
que en los familiares adoptados1. Adems, se han des- Por ltimo, se ha publicado que en la vulnerabilidad
crito dos tipos de alcohlicos tipo 1 que empiezan a a consumir varias drogas (tabaco, alcohol y caf) de
beber tarde, beben espordicamente, pierden el con- forma simultnea tambin participan factores genticos
trol de la bebida y se sienten culpables y los del tipo 2 que son comunes para cada una de las drogas consumi-
con conductas impulsivas y agresivas y comienzo das14 y que los trastornos psiquitricos, sobre todo la
temprano del consumo de alcohol; es este segundo personalidad antisocial, favorecen el consumo de drogas
tipo el que tiene una mayor influencia de los factores y que estos trastornos tambin tienen una influencia ge-
genticos1,7. En cuanto al alcoholismo en mujeres los ntica1.
resultados obtenidos son ms dispares. Si bien los pri-
meros resultados indicaban que tambin haba un
componente gentico, en un estudio reciente, realiza- Resultados de los estudios de gentica
do en parejas de gemelos donde se analizan la influen- molecular en humanos
cia de los factores segn el sexo, los resultados indi-
can que la influencia de los factores genticos est Como ya se ha explicado, todas las sustancias sus-

Trastornos Adictivos 2000;2(2):114-121


Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 13/08/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

Ugedo, L. y Ruiz, E. Influencia de la herencia gentica en las drogodependencias 119

ceptibles de causar drogodependencias activan los sis- plementada por otras variantes genticas o por factores
temas de refuerzo, por ello han sido los genes que ambientales. En este sentido, se ha publicado que la
expresan los elementos de este sistema los primeros asociacin de las variantes de los genes de los recepto-
candidatos para este tipo de estudios. Hasta el momen- res para la dopamina D2 y D1 en fumadores es ms alta
to, se han observado polimorfismos y se han determi- que en el grupo control, sugiriendo una interaccin en-
nado sus marcadores en los genes responsables de la tre ambas variantes16.
expresin de los siguientes receptores relacionados con En cuanto a las investigaciones de ligamiento o
los sistemas de recompensa: receptores para la dopami- asociacin de los marcadores para los polimorfismos
na de los subtipos D1, D2, D3 y D4, para el receptor can- de los genes en otros elementos del sistema de refuer-
nabinoide CB1 y para el receptor opioide (tambin se zo, stos son menos numerosas. Se ha observado una
conocen los marcadores del polimorfismo de la enzima mayor presencia del marcador del polimorfismo del
tirosina hidroxilasa y de la catecol-O-metiltransferasa, gen para el receptor de la dopamina D4 en heroinma-
enzimas implicadas en la sntesis y degradacin de las nos (141 sujetos) que en el grupo control (110
catecolaminas y del polimorfismo del gen que codifica sujetos)17 y del marcador de una variante del gen del
el transportador de la dopamina y el que codifica el receptor del cannabis en dependientes de cocana, an-
portador vesicular de monoaminas. De todos ellos, son fetaminas y cannabis18. Para el gen que codifica la en-
las variantes del gen del receptor para la dopamina D2 zima catecol-O-metiltransferasa se han aislado varian-
las ms estudiadas en trminos de frecuencia de pre- tes genticas que expresan el enzima con diferentes
sentacin en drogodependientes y grupos control y las grados de actividad; los sujetos consumidores de dro-
que podran ser las primeras implicadas en la expresin gas presentan una frecuencia ms elevada (39%) que
de algn carcter que predispusiera a las drogodepen- el grupo control (18%), del marcador para la variante
dencias. Para el polimorfismo del gen del receptor para del gen que da lugar a la enzima de mayor actividad19.
la dopamina D2 se han identificado dos variantes y sus Tambin se han publicado estudios con resultados ne-
marcadores, el Taql A1 y el B1. Desde que en 1990 se gativos, es decir, donde no se observa ninguna dife-
publicara el primer estudio que sugera que el marcador rencia en la presencia de los marcadores en los grupos
Taql A1 era mucho ms frecuente entre alcohlicos que estudiados. Son necesarias ms investigaciones antes
en controles11, ha habido varios grupos de investiga- de que se pueda establecer la implicacin de la varian-
cin que han tratado de replicar estos resultados, no te de algn gen en las drogodependencias.
slo en alcohlicos, sino tambin en dependientes a Los resultados de este apartado ms uniformes son
otras sustancias. Recientemente, se ha realizado un me- los relativos a las variantes genticas de la enzima al-
tanlisis con los datos de los cinco primeros estudios dehido deshidrogenasa. Se ha descrito un polimorfis-
publicados. Si bien los resultados deben interpretarse mo gentico que da lugar a formas de enzima con dife-
con precaucin, por las limitaciones que tiene el anli- rentes grados de actividad. El 50% de las personas de
sis conjunto de los resultados procedentes de estudios raza oriental tienen la forma inactiva de la enzima, esto
separados, todo parece indicar que hay una asociacin hace que el alcohol no sea bien metabolizado y que se
entre estos genotipos (Taql A1, B1) del receptor D2 y la acumule en sangre una cantidad alta de acetaldehdo
elevada vulnerabilidad al abuso de sustancias2. Estos que va a producir efectos desagradables. Se ha pensado
mismos autores han sugerido que estas variantes del que la baja incidencia de alcoholismo en los pases
gen del receptor para la dopamina D2 tendran un papel orientales se deba a la accin protectora de este enzi-
modulador sobre la preferencia de la droga a utilizar, ma inactivo. Sin embargo, se ha visto que un 5% de ja-
ms que conferir una vulnerabilidad general a las dro- poneses con la forma inactiva del enzima, son alcoh-
godependencias. Sin embargo, no todos los trabajos licos a pesar de los efectos adversos del alcohol1.
apoyan estos resultados. En una reciente investigacin
donde se han utilizado marcadores ms finos de las va-
riantes del gen del receptor para la dopamina D2 y una Resultados de los estudios en animales
muestra amplia de familias, no se ha encontrado liga-
miento o asociacin entre alcoholismo y los marcado- Como ya se ha comentado, los estudios con anima-
res15. Por tanto no hay un acuerdo en relacin con el les tienen sus ventajas y limitaciones. Con todo, han
impacto de las variantes genticas del gen de los recep- servido para demostrar de forma clara que numerosos
tores para la dopamina D2 en las drogodependencias. aspectos relacionados con las drogodependencias es-
De todos modos, en caso de que alguna variante del tn bajo el control de factores genticos y ambienta-
gen estuviera implicada, su accin tendra que ser com- les. Adems, el desarrollo de modelos genticos de

Trastornos Adictivos 2000;2(2):114-121


Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 13/08/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

120 Ugedo, L. y Ruiz, E. Influencia de la herencia gentica en las drogodependencias

animales ha facilitado los estudios sobre las bases ge- drome de abstinencia a morfina no estaba modificado.
nticas de las conductas relacionadas con las drogas. Estos resultados por tanto indican que el receptor para
Hay al menos 100 lneas de ratas o ratones seleccio- la dopamina D2 tiene un papel crucial en el compo-
nadas, disponibles en el mercado, que se han emplea- nente motivacional de la adiccin a drogas21.
do en numerosos estudios y que han revelado un pa- En cuanto a la identificacin de los lugares de los
trn de codeterminacin gentica en la sensibilidad o cromosomas que expresan las variables cuantitativas
toxicidad al alcohol, opiceos, cocana, anfetaminas y (QTL) relacionadas con las drogodependencias, estos
benzodiacepinas11. En estudios con ratones se han ob- estudios comenzaron en 1991 y hasta el 1998 han sido
servado diferencias genticas en la susceptibilidad mapeados 24 QTLs en cromosomas especficos de ra-
para desarrollar el sndrome de abstinencia de retirada tones, lo que indica la presencia de genes relevantes
del alcohol y para la susceptibilidad a la intoxicacin en cada localizacin4. En muchos casos los genes don-
crnica con benzodiacepinas1. Adems de los estudios de se ha encontrado el locus tienen un papel importan-
de conducta tambin se han realizado estudios bioqu- te en la expresin de distintos elementos del sistema
micos que han demostrado diferencias en los procesos nervioso central4. Se han determinado QTLs relacio-
neuroadaptativos debidos a la administracin crnica nadas con el desarrollo de abstinencia a alcohol y pen-
de las drogas, o diferencias en la funcin de algn sis- tobarbital, preferencia por el alcohol y la morfina,
tema de transmisin en la lnea de animales donde se convulsiones que provoca la cocana y la accin anal-
manifiesta el carcter relacionado con el consumo de gsica de la morfina (para ms detalles y referencias
drogas. En este sentido, se ha demostrado que las ratas ver ref. 6). Se cree que la determinacin de las QTLs,
que muestran una mayor preferencia por la autoadmi- el mapeo de los cromosomas donde se localizan y la
nistracin de alcohol tienen la funcin serotonrgica aplicacin de nuevos mtodos de anlisis de la inte-
del sistema nervioso central diferente. Inicialmente raccin entre QTLs, van a facilitar el estudio de las
esta diferencia fue constatada en los estudios con l- bases genticas de las drogodependencias.
neas de animales seleccionadas y ms tarde se han
confirmado cuando se han realizado estudios con ani-
males manipulados genticamente. As, se ha demos- Conclusiones
trado que los ratones que carecen del receptor para la
serotonina-1B presentan una mayor sensibilidad al La vulnerabilidad al abuso y dependencia a las dro-
efecto de la cocana valorado como incremento de la gas nace o deriva de una interaccin compleja entre
actividad locomotora y que ellos estn mas motivados factores ambientales y genticos. Esto se vena sospe-
para autoadministrarse cocana. Los autores de esta chando desde la clnica desde haca tiempo, aunque
investigacin concluyen que los animales carentes del slo recientemente se ha dispuesto de datos que lo de-
receptor para la serotonina-1B se encuentran en una muestren. Lo primero ha sido evaluar el impacto de la
situacin semejante a la que tienen los animales con- predisposicin gentica en la etiologa de las drogode-
troles despus de la administracin crnica de cocana pendencias y sus interacciones con los factores socia-
y que esta situacin alterada puede ser responsable les y ambientales, para lo cual han servido los estudios
del incremento en la vulnerabilidad al consumo de co- en familias. En segundo, lugar se ha pretendido deter-
cana20. minar los polimorfismos implicados en esta herencia y
En los ltimos aos se han realizado numerosas in- en este sentido, son numerosos los estudios realizados
vestigaciones con animales manipulados gentica- en los animales de experimentacin, pero escasos los
mente y destacamos el realizado en ratones carentes estudios en humanos que ayuden a conocer los genes
del receptor para la dopamina D2. En estos ratones se implicados. Es por tanto sta, una lnea de investiga-
ha observado que hay una supresin total del efecto cin en la que se integran estrategias de epidemiologa,
reforzador de la morfina, valorada por medio de la gentica molecular y de transferencia de genes y donde
prueba de la preferencia de plaza, mientras que el sn- queda mucho por hacer, ya que se tiene la esperanza de

Bibliografa
1. Altman J, Everitt BJ, Glautier S. Markou A, Nutt D, Oretti R, Phillips GD, Robbins TW. The biological, social and clinical bases of drug addi-
tion: commentary and debate. Psychopharmacology 1996;125:285-345.
2. Persico AM. Contibucin gentica a la neurobiologa de la vulnerabilidad a la adiccin a drogas. En: Meana JJ, editor. Herencia gentica en
drogodependencias. Bilbao. Universidad de Deusto 1996:69-95.

Trastornos Adictivos 2000;2(2):114-121


Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 13/08/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

Ugedo, L. y Ruiz, E. Influencia de la herencia gentica en las drogodependencias 121

3. Crabbe JC, Belknap JK, Buck KJ. Genetic animal models alcohol and drug abuse. Science 1994;264:1715-23.
4. Crabbe JC, Phillips TJ, Buck KJ, Cunningham CL, Belknap JK. Identifying genes for alcohol and drug sensitivity: recent progress and future
directions. Trends Neurosci 1999;22:173-9.
5. Pineda J, Torrecilla M. Mecanismos neurobiolgicos de la adiccin a drogas. Trastornos Adictivos 1999;1(en prensa).
6. Yates WR, Cadoret RJ, Troughton EP, Stewart M, Giunta TS. Effect of fetal alcohol exposure on adult symptoms of nicotine, alcohol, and
drug dependence. Alcohol Clin Exp Res 1998;22:914-20.
7. Van-den-Bree MBM, Svikis DS, Pickens RW. Genetic influences in antisocial personality drug use disorder. Drug Alcohol Depend
1998;49:177-87.
8. Jang LK, Livesley WJ, Vernon PA Gender-specific etiological differences in alcohol and drug problems: a behavioural genetic analysis. Addi-
tion 1997;92:1265-76.
9. Tsuang MT, Lyons MJ, Eisen SA, Goldberg J, True W, Lin N, Meyer JM, et al. Genetic influence on DSM-III-R drug abuse and dependence:
a study of 3,372 twin pairs. Am J Med Gent 1996;67:473-7.
10. Tsuang MT,Lyons MJ, Meyer JM, Doyle T, Eisen SA, Goldberg J, True W, Lin N, Toomey R, Eaves L. Co-occurrence of abuse of different
drugs in men. Arch Gen Psychiatry 1998;55:967-72.
11. Blum K, Noble EP, Sheridan PJ, Montgomery A, Ritchie T, Jagadeeswaran P. Allelic association of human dopamine D2 receptor gene in al-
coholism. J Am Med Assoc 1990;263:2055-60.
12. Kenneth S. Kendler MD, Prescott CA. Cannabis use, abuse, and dependence in a population-based sample of female twins. Am J Psychiatry
1998;155:1016-22.
13. Kenneth S, Kendler MD, Prescott CA. Caffeine intake, tolerance, and withdrawal in women: a population-based twin study. Am J Psychiatry
1999;156:223-8.
14. Swan GE, Carmelli D, Cardon LR. The consumption of tobacco, alcohol, and coffee in caucasian male twins: a multivariate genetic analysis. J
Substance Abuse 1996;8:19-31.
15. Edenberg HJ, Foroud T, Koller DL, Goate A, Rice J, Van Eerdewegh P. A family-based analysis of the association of the dopamine D recep-
tor (DRD2) with alcoholism. Alco Clin Exp Res 1998;22:505-12.
16. Comings DE, Muhleman D, Gade R, Johnson P, Verde R, Saucier G. Cannabinoid receptor gene (CNR1): association with IV drug use. Mol
Psychiatry 1997;2:161-8.
17. Kotler M, Cohen H, Segman R, Gritsenko I, Nemanov L, Lerer B. Excess dopamine D4 receptor (D4DR) exon III seven repeat allele in
opioid-dependent subjects. Mol Psychiatry 1997;2:251-4.
18. Comings DE, Gade R, Wu S, Chiu C, Dietz G, Muhleman D. Studies of the potential role of the dopamine D1 receptor gene in additive beha-
viors. Mol Psychiatry 1997;2:44-56.
19. Vandenbergh DJ, Rodrguez LA, Miller IT, Uhl GR, Lachman HM. High-activity catechol-O-methyltransferase allele is more prevalent in
polysubstance abusers. Am J Genet 1997;74:439-42.
20. Rocha BA, Scearce-Levie K, Lucas JJ, Hiroi N, Castanon N, Crabbe JC. Increased vulnerability to cocaine in mice lacking the serotonin-1B
receptor. Nature 1998;393:175-8.
21. Maldonado R, Saiardi A, Valverde O, Samad TA, Roques BP, Borrelli E. Absence of opiate rewarding effects in mice lacking dopamine D2
receptors. Nature 1997;388:586-9.

Glosario
Alelo. Formas alternativas de un gen encontradas en el mismo locus de cromosomas homlogos.
Carcter. Propiedad o rasgo que se detecta en el fenotipo.
Cromosomas. Corpsculo filiforme situado en el interior del ncleo. Estn compuestos de ADN y protenas y portan la informacin gentica.
Dicigticos. Tipo de gemelos producidos por fertilizacin de dos vulos diferentes por dos espermatozoides distintos.
Fenocopia. Modificacin causada (adicin) por factores ambientales.
Fenotipo. La apariencia (fsica, bioqumica y fisiolgica) de un individuo resultante de la interaccin de su genotipo y el entorno.
Gen. Unidad de material hereditario que ocupa un locus definido en un cromosoma.
Heredabilidad. Medida de la proporcin de variacin total de un carcter o rasgo que puede atribuirse a factores genticos.
Marcador. Trmino gentico que se emplea en polimorfismos de ADN y que, si se ve ligado al locus de un trastorno, puede usarse en la deteccin
presintomtica, la determinacin del grado de portador y en el diagnstico prenatal de enfermedades hereditarias.
Monocigticos (gemelos idnticos). Tipo de gemelos procedentes del mismo vulo fertilizado.
Poligenia. Trmino usado para describir la contribucin gentica a la etiologa de enfermedades que se dan con ms frecuencia que la esperada por
el azar, en familias y en las que aparecen tanto factores ambientales, como genticos en su origen.
Polimorfismo. Diferencia en la secuencia del ADN dentro de una poblacin.

Trastornos Adictivos 2000;2(2):114-121


Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 13/08/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

122 Ugedo, L. y Ruiz, E. Influencia de la herencia gentica en las drogodependencias

que la identificacin de los genes implicados mejorar


la prevencin y tratamiento de las drogodependencias.

Trastornos Adictivos 2000;2(2):114-121