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INTRODUCTION
Lictre qui survient dans le contexte de la ranimation est habituellement franc. Cet
vnement rare, souvent sans lien avec une dfaillance hpatique, est en rgle de bon
pronostic. Son origine est multifactorielle, mais une bonne comprhension des mcanis-
mes physiopathologiques permet de rduire le champ des investigations et davoir une
conduite tiopathognique adapte. Ngligeable en cas dhyperbilirubinmie isole, le
niveau du risque se majore au prorata du degr de cholestase, devenant majeur lorsquil
y a cessation du flux biliaire.
centration (de 10 1 000 fois plus importante dans la bile que dans le sang), plusieurs
conditions sont requises dont la contrainte dun flux transhpatocytaire unidirectionnel
vers le canalicule biliaire. Dans ce processus, le cycle entro-hpatique des acides et sels
biliaires est fondamental. Synthtiss dans le foie et scrts dans la bile, les acides et
sels biliaires subissent chaque passage ilal une absorption 95 %. Revenant au foie
par le flux portal, ils sont de nouveau excrts dans la bile gnrant une force de drainage
osmotique transhpatocytaire dont profite la bilirubine conjugue. Tout ceci repose sur
une organisation structurelle de lhpatocyte autour de deux ples membranaires trs
distincts fonctionnellement, lun au contact du sang (ple sinusodal), lautre au contact
de la bile (membrane constituante du canalicule biliaire). Le trajet trans-hpatocytaire
des acides et des sels biliaires comporte plusieurs tapes dont lextraction sanguine au
ple sinusodal. Il sagit dun transport actif contre un gradient de concentration permis
par plusieurs transporteurs membranaires ; le plus important est dpendant dun gradient
sodique maintenu par une pompe NaK-ATPase [4]. Etape cl de la gense de la bile
car prenant en compte 80 % de la captation sinusodale des sels biliaires conjugus tels
que le taurocholate, ce transporteur est finement rgul aux niveaux transcriptionnel et
post-transcriptionnel [5]. Son expression majore dans le post-partum est rduite dans
les cholestases extra-hpatiques, les hpatectomies partielles et surtout les endotoxin-
mies [5-6]. Parvenus au ple canaliculaire, bilirubine conjugue, acides et sels biliaires
sont excrts selon des processus complexes [5]. Cette tape concentrative unidirection-
nelle est permise par un ventail de pompes excrtrices extrmement dpendantes de
lATP [4]. Quils soient plus volontiers dvolus lexcrtion de la bilirubine conjugue
ou lexcrtion des acides et sels biliaires, ces transporteurs du ple canaliculaire sont
caractriss par une extrme fragilit vis--vis des risques hypoxiques, ischmiques. Ils
subissent, comme les transporteurs du ple sinusodal, une rgulation fine ; leur expression
diminue dans les cholestases extra-hpatiques. Lendotoxinmie et les cytokines pro-
inflammatoires sont particulirement dfavorables affectant gravement et spcifiquement
le transporteur canaliculaire de la bilirubine conjugue [5-6].
Au-del de la bilirubine et des acides et sels biliaires, la bile est constitue dlectro-
lytes, de mtaux lourds, dont lextraction sanguine est largement sous la dpendance de
l'activit NaK-ATPase. Le flux biliaire nat aussi de lexcrtion canaliculaire de nombreux
lipides, phnomne troitement li la scrtion des acides et sels biliaires pour en di-
minuer la toxicit, de lexcrtion de protines dont les IGA, et denzymes constituantes
de la membrane canaliculaire, telles les phosphatases alcalines, 5-nuclotidases. La
scrtion hpato-biliaire est accompagne deau ; lcoulement est facilit par la mem-
brane canaliculaire elle-mme qui interagit avec le cytosquelette de lhpatocyte grce
aux filaments dactine et myosine, qui, disposs autour du ple canaliculaire, constituent
une structure contractile propice lcoulement. La bipolarit fonctionnelle des hpato-
cytes est entretenue par la prsence de zones jonctionnelles. Ces dernires prviennent
la fusion des deux types de membranes sinusodale et canaliculaire, et sopposent la
rgurgitation de la bile depuis la lumire du canalicule vers lespace inter-cellulaire. Or,
ces structures apparaissent sensibles nombres de stimuli physiologiques, vasopressine,
adrnaline, angiotensine et toxiques ; leur altration pourrait tre lorigine dun certain
nombre dhyper-bilirubinmies conjugues [7]. La stase biliaire, via une accumulation
des acides et sels biliaires, induit mulsion et solubilisation des graisses, et donc des
membranes. La peroxydation lipidique et la production des radicaux hydroxyl favorisent
linflammation. La cholestase sauto-entretient avec progressive perte de la spcificit
bipolaire de lhpatocyte, lsion de toutes les structures lipidiques membranaires et
dgnrescence progressive cellulaire ou apoptose [6].
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2. DIAGNOSTIC DE LICTRE
2.1. APPROCHE BIOLOGIQUE
Dterminer la concentration et la proportion de bilirubine conjugue dans le plasma
est la premire tape diagnostique. Physiologiquement, un reflux hpato-sanguin de 4 %
de bilirubine conjugue existe. La rtention srique dans une proportion plus leve
signe un dfaut dexcrtion biliaire, dont lorigine peut tre hpatocytaire en aval du
processus de conjugaison ou canalaire. Il ne peut alors sagir que dune atteinte canalaire
diffuse ou touchant anatomiquement la voie biliaire principale ; une atteinte sectorielle
ne doit pas entraner dictre, lensemble de la bilirubine pouvant tre excrt par larbre
biliaire sain.
Le diagnostic diffrentiel entre causes intra et extra-hpatocytaires repose habi-
tuellement sur les circonstances, et un ensemble de critres cliniques, biologiques et
morphologiques. Dans le contexte de la ranimation, lensemble de ces critres est plus
difficile runir et interprter et les paramtres biologiques sont particulirement
contributifs. Dans le foie, Glutamyl Transpeptidases (GT), phosphatases alcalines et
5-nuclotidases sont principalement localises au niveau des microvillosits de la mem-
brane canaliculaire. Dautres origines hpatiques sont reconnues pour 5-nuclotidase
soit cellules de Kpffer, endothliums portal, centro-lobulaire, sinusodal et pithlium
canalaire. Latteinte extra-hpatique, via une augmentation de pression hydrostatique
endocanalaire et un effet dtergent membranaire des acides biliaires, favorise la libration
de ces enzymes. Dans toutes les sries visant comparer le profil biologique des choles-
tases intra et extra-hpatiques, une diffrence significative quant au niveau global de ces
enzymes est retrouve. Des travaux rcents suggrent quun rapport GT/5-nuclotidase
exprimes en multiples de la normale, infrieur 1,9 serait hautement suggestif dune
atteinte intra-hpatocytaire, mais la sensibilit du test est faible [8].
Lhyperbilirubinmie conjugue doit tre rapporte limportance de la cholestase
telle qutablie partir des enzymes suscites. Une forte discordance en faveur de la
bilirubine oriente vers une augmentation de sa production avec atteinte lective du
transporteur canaliculaire. linverse, une forte lvation des enzymes de la choles-
tase, suggre une altration plus globale de la gense de la bile. Une hyperbilirubinmie
conjugue, accompagne demble dune forte lvation des transaminases, suggre une
altration primitive hpatocytaire, alors mme quune lvation progressive et secondaire
des transaminases, lorsque lictre est dj bien install, est en faveur du retentissement
hpatocytaire de la cholestase.
2.2. APPROCHE TIOLOGIQUE
2.2.1. HYPERBILIRUBINMIES EXCLUSIVES OU PRDOMINANTES
Les hmolyses aigus de cause infectieuse ou transfusionnelle ayant quasiment dis-
paru, lexcs de production communment observ a une cintique plus lente permettant
lhpatocyte de sadapter. Le contexte habituel est celui de la grande traumatologie avec
transfusions abondantes. Lexcs de production de bilirubine dcoule ici de la fragilit
des rythrocytes conservs, de lhmolyse des embolies graisseuses, de la rsorption des
diffrents panchements sanguins. Cest galement dans ces contextes dhmodynamique
prcaire que des dfaillances des transporteurs canaliculaires ATP dpendants peuvent
exister. Le rapport bilirubinmie conjugue/bilirubinmie libre est donc variable.
2.2.2. HYPERBILIRUBINMIE ET CHOLESTASE
Le vrai problme se situe ici, tous les efforts devant porter en cas de cholestase bio-
logique significative sur la recherche dune toxicit mdicamenteuse ou dun obstacle
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sur les voies biliaires extra-hpatiques, tant seraient grandes les consquences dune
abstention thrapeutique.
2.3. OBSTACLES EXTRA-HPATIQUES
Le contexte de la ranimation nexclut aucune cause aigu dobstacle et doit orienter en
cas de chirurgie sus-msocolique vers la blessure accidentelle de la voie biliaire principale
ou sa compression extrinsque. Un obstacle portant lectivement sur une voie biliaire
segmentaire induira une hausse des enzymes sans ictre, la totalit de la bile pouvant
tre excrte par le reste de larbre biliaire. Le problme en ranimation plus quailleurs
est la rapide confirmation du diagnostic, tant les consquences de la rtention biliaire
peuvent tre nfastes. Les donnes de lchographie soit essentiellement une dilatation
de la voie biliaire principale avec un seuil de 8 mm, et/ou une dilatation des voies biliai-
res intra-hpatiques, sont extrmement spcifiques, mais peu sensibles en ranimation.
La cholangiographie IRM qui produit des rsultats aussi voire plus performants que
lexamen TDM avec injection de produit de contraste est devenue le mode de diagnostic
non invasif des pathologies complexes de larbre biliaire, le niveau de lobstruction peut
tre dtermin dans 100 % des cas [9]. Enfin, dans certaines circonstances, une cholan-
giographie rtrograde per-endoscopique pour localiser lobstacle, en prciser la nature
et librer la bile, est ncessaire.
2.4. HPATOPATHIES MDICAMENTEUSES.
Elles doivent tre systmatiquement recherches, lictre dans ce contexte tant
prcurseur dans 20 % des cas dune hpatite fulminante. Trois profils datteinte biolo-
gique sont possibles, rpondant des rapports (R) diffrents entre activit srique des
alanines aminotransfrases (ALAT) et des phosphatases alcalines. Les activits tant
exprimes en multiples de la normale, lhpatite est dite cytolytique lorsque R 5, cho-
lestatique lorsque R 2, mixte entre les deux. La difficult rside dans la trs grande
variabilit de prvalence dhpato-toxicit dun mdicament lautre. Il est vident que
les molcules haute prvalence (plus de 1 %) ne sont pas sur le march. La plus haute
frquence pour les drogues commercialises est de lordre de 1 %, mais pour la majorit
des mdicaments le risque est beaucoup plus faible, de lordre de 1/10 000 ou mme de
1/100 000. Le nombre global de mdicaments susceptible dtre hpato-toxique excde
1 100. Pour ajouter la complexit, il y a les multiples mcanismes dhpato-toxicits,
certains mdicaments pouvant en possder plusieurs [10].
Deux principaux mcanismes sont reconnus, soit la toxicit dose-dpendante via des
mtabolites directement hpato-toxiques, soit la toxicit allergique dose-indpendante.
Le ou les mtabolites ont dans ce dernier cas suscit un no-antigne, une rponse im-
munitaire explosive peut tre rencontre loccasion de la rintroduction du mdicament
chez le patient du mdicament. Le rle globalement favorisant de la ranimation est li
lge lev des patients, la dpltion des stocks de glutathion hpatocytaire, la dnu-
trition, aux terrains alcooliques, aux nombreuses drogues administres. Les risques sont
alors linduction enzymatique avec augmentation de certains mtabolites toxiques ou au
contraire linhibition avec risque de surdosage pour certaines molcules ventuellement
hpato-toxiques. Le diagnostic diffrentiel avec dautres agressions hpatocytaires est
particulirement critique. Il existe malgr tout des circonstances permettant un diagnostic
ais. Ainsi, le paractamol peut induire dose thrapeutique et de faon exceptionnelle
une hpatite aigu. Des descriptions ont t faites chez le patient alcoolique et dnutri.
Les facteurs de risque sont ici linduction enzymatique et la dpltion en glutathion.
Une autre circonstance est celle o le rle challenge pour une molcule risque peut
tre formellement dmontr surtout sil y a manifestation allergique (lsions cutanes,
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hyper-osynophilie). Dans bien des cas, le diagnostic est seulement compatible, toutes
les autres causes de lsions hpatiques ayant t raisonnablement exclues. Il existe une
chronologie suggestive entre ladministration dun mdicament appartenant une famille
risque (anti-infectieux, AINS) et lhpatotoxicit.
Larrt de la ou des molcules doit entraner une rgression rapide en 8 30 jours de
la cytolyse. Les formes cholestatiques sont de rgression plus lente, la relation claire-
ment tablie dans le temps entre prise mdicamenteuse et atteinte hpatique, est parfois
beaucoup plus difficile tablir. Ainsi lassociation amoxicilline-acide clavulanique peut
tre responsable dune hpatite aigu quatre semaines aprs larrt du traitement.
2.5. CIRCONSTANCES SPCIFIQUES
Il existe en ranimation des circonstances hautement favorisantes dun ictre avec
cholestase. En fait, diffrents degrs isolment ou en association, tous les systmes
de transport hpatocytaire des acides et sels biliaires et de la bilirubine conjugue vont
pouvoir tre perturbs. La survenue de lictre est toutefois inconstante, pour partie
gntiquement dtermine, mais aussi favorise par une augmentation de production de
la bilirubine, par une altration pr-existante hpatique, exemple cirrhose ou rsection
hpatique. Linsuffisance rnale amplifie lhyperbilirubinmie conjugue. Deux grands
mcanismes sont reconnus :
Latteinte hypoxique hpatocytaire. Elle est le plus souvent lie un tat de choc.
Lexpression maximale en est lhpatite ischmique avec lvation prcoce importante
des transaminases et des LDH. Llvation de la bilirubine conjugue survient quelques
jours plus tard. Elle est accompagne dune hausse modre des principaux marqueurs
de cholestase. Les tats circulatoires prcaires constituent des tableaux moins typi-
ques car non accompagns de grands mouvements cytolytiques, mais lidentique ils
peuvent entraner une dfaillance de la membrane canaliculaire. Lexpression ictrique
est videmment favorise par laccumulation dautres facteurs de risque.
Lendotoxinmie. Elle affecte gravement le cycle entro-hpatique des acides et sels
biliaires, bloquant le recaptage au ple basal de lhpatocyte et lexcrtion canalicu-
laire. Endotoxine et cytokines pro-inflammatoires ont le mme effet et agissent de
faon synergique. Lhyperbilirubinmie conjugue est ici associe une forte hausse
de tous les marqueurs de cholestase, le tableau biologique peut tre celui des choles-
tases extra-hpatiques ou encore des hpatites cholestatiques mdicamenteuses. Une
cytolyse peut tre associe [5].
2.6. ALIMENTATION PARENTRALE
Elle a longtemps t crdite dune forte toxicit hpato-biliaire. Une gestion plus
stricte des indications, des apports caloriques et des diffrentes formules nutritionnelles,
a abouti chez ladulte la quasi disparition de cette complication. Lexcs de calories
glucidiques, ventuellement associ une altration de lexcrtion hpatique des trigly-
crides, peut conduire une statose. Cette dernire est rarement symptomatique et est
exceptionnellement responsable dun ictre. La cholestase intra-hpatique est le fait des
nutritions parentrales exclusives, particulirement lorsquelles sont conduites dans le
contexte de graves souffrances intestinales ou de dfects de grle. Linteraction de deux
mcanismes favorisants se met alors en place soit la majoration de lendotoxinmie
portale dune part, linefficacit progressive du cycle entro-hpatique des acides et sels
biliaires dautre part [6]. Il en rsulte terme, facilite par labsence de pristaltisme
biliaire, une rduction du flux de bile endo-intestinale. Labsence de bile dsquilibre
la flore intestinale et majore de ce fait lendotoxinmie. Des vidences indirectes de
ces deux mcanismes apparaissent dans lamlioration dans certaines circonstances du
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Les effets systmiques des cytokines induiront le tableau bien connu de SIRS et
laugmentation de morbidit et de mortalit postopratoire des ictres par rtention est
mettre au compte de cet tat pro-inflammatoire exacerb ds la moindre agression. En
effet, il est dmontr que les globules blancs polynuclaires subissent dans cette situation
un vritable priming . Lendotoxine, les cytokines et les acides biliaires exercent sur
le polynuclaire neutrophile, un effet synergique qui conduit, ds la moindre stimulation
une excessive production denzymes protolytiques et de radicaux oxygns [17].
Une intervention chirurgicale, un tat de choc, une agression infectieuse vont donc
demble placer le sujet dans le risque dune dfaillance polyviscrale. Une mme
sensibilisation des macrophages a t retrouve et, exprimentalement, la production
de TNF, stimule par de faibles doses dendotoxine est majore chez lanimal porteur
dune ligature de la voie biliaire comparativement un animal contrle [18]. La suscep-
tibilit des patients aux infections viendrait donc dun tat inflammatoire exacerb car,
concernant les autres composantes de limmunit, il y a moins dvidence et les rsultats
de la littrature sont beaucoup plus discordants.
3.2. RETENTISSEMENT HMODYNAMIQUE ET RNAL
Lictre par rtention multiplie par 50 60 le risque de complications rnales post-
opratoires. La chirurgie gnre chez le patient ictrique par rtention, 10 % dinsuffisance
rnale aigu. Ces donnes sont issues de sries cliniques dj anciennes, tout comme sont
anciennes les constatations hmodynamiques qui font tat de progressives hypotension
artrielle et bradycardie avec extrme susceptibilit aux agressions pri-opratoires.
Ainsi lictre, par rtention, facilite linstallation dun tat de choc lors dune spoliation
sanguine, et ceci a t parfaitement dmontr chez lanimal [19]. Les effets rnaux seraient
pour une part importante la consquence dune condition hmodynamique altre avec
baisse des rsistances vasculaires systmiques, diminution de la sensibilit aux agents
vasopresseurs et rduction de la performance myocardique pour partie masque par la
baisse des rsistances vasculaires [20].
Si un effet lectif des acides biliaires sur les -adrnorcepteurs a t dmontr chez
lanimal, lhypothse qui prvaut est celle de lendotoxinmie et du niveau lev de
cytokines qui en rsulte. La plupart des effets hmodynamiques seraient ainsi expliqus.
Des similitudes avec ltat hmodynamique du cirrhotique sont dailleurs retrouves.
Lhmodynamique rnale est aussi celle rencontre dans lendotoxinmie ou encore
dans la cirrhose avant la survenue dun syndrome hpatornal. Le trait dominant est
la diminution du flux sanguin rnal et plus particulirement de la perfusion corticale
do le risque en cas dtat de choc dinsuffisance rnale aigu [21]. La production des
mdiateurs de la vasoconstriction rnale est importante (thromboxane et endothline)
mais une contre rgulation vasodilatatrice par les prostaglandines demeure. Comme chez
le patient cirrhotique, ladministration danti-inflammatoires non strodiens prcipite
linsuffisance rnale [21].
Quelques particularits sparent pourtant le rein de lictre de celui de la cirrhose.
Elles rsultent dune action spcifique des acides biliaires. Ainsi, il a t dmontr chez
lanimal une action dltre synergique des acides biliaires et de lischmie rnale, lin-
suffisance rnale aigu apparaissant uniquement lorsque les deux facteurs sont runis.
Un autre effet des acides et sels biliaires est linduction dune natriurse exacerbe.
Ainsi les pathologies svrement obstructives telles que ralises par les cholangiocarci-
nomes saccompagnent dune excrtion urinaire leve de Na ; une scrtion inapproprie
de peptide atrial natriurtique a t dmontre chez lanimal [22]. De ce fait, les pa-
tients ne retiennent pas leur sodium dans les situations de restriction sode ; ils ont une
rponse natriurtique exacerbe lexpansion volmique, qui les distingue des patients
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cirrhotiques. A lhypovolmie relative due la baisse des rsistances, sajoute donc une
hypovolmie absolue que la priode pri-opratoire pourra en toute occasion majorer. La
rtention sode, dans le cadre des ictres, ne surviendra que trs tardivement au stade de
cirrhose biliaire alors quelle est demble prsente dans la cirrhose alcoolique.
CONCLUSION
Les facteurs de cholestase sont nombreux en ranimation. Lictre pose par lui-mme
peu de problmes, mais il traduit souvent une altration globale du flux biliaire susceptible
si les facteurs de risque ne sont pas corrigs dauto-aggravation et de morbidit.
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