Quim. Nova, Vol. 29, No.

2, 318-325, 2006

ASPECTOS TERAPUTICOS DE COMPOSTOS DA PLANTA Cannabis sativa

Divulgao

Kthia Maria Honrio

Instituto de Fsica de So Carlos, Universidade de So Paulo, CP 369, 13560-570 So Carlos - SP
Agnaldo Arroio e Albrico Borges Ferreira da Silva*
Departamento de Qumica e Fsica Molecular, Instituto de Qumica de So Carlos, Universidade de So Paulo, CP 780,
13560-590 So Carlos - SP

Recebido em 26/10/04; aceito em 6/6/05; publicado na web em 8/12/05

THERAPEUTICAL ASPECTS OF COMPOUNDS OF THE PLANT Cannabis sativa. Several cannabinoid compounds present
therapeutic properties, but also have psychotropic effects, limiting their use as medicine. Nowadays, many important discoveries
on the compounds extracted from the plant Cannabis sativa (cannabinoids) have contributed to understand the therapeutic properties
of these compounds. The main discoveries in the last years on the cannabinoid compounds were: the cannabinoid receptors CB1
and CB2, the endogenous cannabinoids and the possible mechanisms of action involved in the interaction between cannabinoid
compounds and the biological receptors. So, from the therapeutical aspects presented in this work, we intended to show the evolution
of the Cannabis sativa research and the possible medicinal use of cannabinoid compounds.

Keywords: Cannabis sativa; cannabinoids; therapeutic properties.

INTRODUO bhang, ganja e sinsemila. Hashish (haxixe) e charas so os nomes

Uma planta que apresenta grande potencial teraputico, apesar
de suas propriedades psicotrpicas, a Cannabis sativa L. (Figura
1). Esta planta vem sendo utilizada, h sculos, pela humanidade
para diversos fins, tais como, alimentao, rituais religiosos e pr-
ticas medicinais1. O primeiro relato medicinal da planta Cannabis
foi atribudo aos chineses, que descreveram os potenciais tera-
puticos desta planta no Pen-Tsao Ching (considerada a primeira
farmacopia conhecida do mundo) h 2000 anos atrs. Os assrios,
cerca de 300 anos atrs, consideravam a Cannabis como o princi-
pal medicamento de sua farmacopia e a chamavam de acordo com
seu uso: qunnabu, quando a planta era utilizada em rituais religio-
sos; azallu, um termo medicinal assim como hemp; gan-zi-gun-
nu, o qual significava a droga que extrai a mente2.
Planta Principal substncia bioativa
Cannabis sativa 9-THC
Figura 1. A planta Cannabis sativa e a principal substncia bioativa extrada
(9-THC)
A Cannabis sativa um arbusto da famlia Moraceae, conheci-
do pelo nome de cnhamo da ndia, que cresce livremente em
vrias partes do mundo, principalmente nas regies tropicais e tem-
peradas. uma planta diica, pois tem espcimes masculinas e
femininas. A planta masculina geralmente morre aps polinizar a
planta feminina. Alm de Cannabis sativa, outros nomes atribu-
dos aos produtos da Cannabis so marijuana, hashish, charas,
*e-mail: alberico@iqsc.usp.br
dados resina seca extrada das flores de plantas fmeas, que apre-
senta a maior porcentagem de compostos psicoativos (de 10 a 20%).
Os termos ganja e sinsemila so utilizados para definir o material
seco encontrado no topo das plantas fmeas, contendo cerca de 5 a
8% de compostos psicoativos. Bhang e marijuana so preparaes
com menor contedo (2 a 5%) de substncias psicoativas extradas
do restante da planta3. O termo maconha utilizado no Brasil para
os preparados da Cannabis sativa.
A concentrao de compostos psicoativos (canabinides) na
Cannabis uma funo de fatores genticos e ambientais, mas
outros fatores que causam variaes no contedo psicoativo da plan-
ta devem ser considerados, tais como, o tempo de cultivo (maturao
da planta) e tratamento da amostra (secagem, estocagem, extrao
e condies de anlise)4. Nas ltimas dcadas, muitas descobertas
importantes sobre a Cannabis foram realizadas, mas muitos mitos
e incertezas ainda persistem. Uma parte bem arraigada do folclore
sobre a Cannabis que somente a planta fmea fornece a resina
ativa, mas as plantas (macho e fmea) produzem, aproximadamen-
te, as mesmas quantidades de canabinides e possuem o mesmo
grau de atividade4. A convico de que somente plantas fmeas
contm a resina ativa foi atribuda, provavelmente, devido prti-
ca agrcola de eliminar plantas-macho das plantaes de Cannabis,
a fim de prevenir a fertilizao.
O uso medicinal da Cannabis hoje permitido em alguns esta-
dos americanos e em pases como Holanda e Blgica, para aliviar
sintomas relacionados ao tratamento de cncer, AIDS, esclerose
mltipla e sndrome de Tourette (que causa movimentos invo-
luntrios)5-7. Muitos oncologistas e pacientes defendem o uso da
Cannabis, ou do 9-THC (seu principal componente
psicoativo), como agente antiemtico mas, quando comparada com
outros agen- tes teraputicos, a Cannabis tem um efeito menor
do que os frmacos j existentes5-7. Contudo, seus efeitos podem
ser aumen- tados quando associados com outros antiemticos.
Desta maneira, o uso da Cannabis na quimioterapia pode ser
eficiente em pacien-
tes apresentando nuseas e vmitos, sintomas que no so contro-
lados com outros medicamentos8.
Vol. 29, No. 2 Aspectos Teraputicos de Compostos da Planta Cannabis sativa 319

A alta presso intra-ocular um dos fatores de risco para de- simplesmente 9-THC, foi reportado, em 1964, por Gaoni
senvolvimento de glaucoma e a planta Cannabis pode agir diminu- e Mechoulam1. Devido ao grande interesse nos efeitos causados
indo esta presso, mas este efeito de curta durao e s conse- pe- los compostos extrados da Cannabis, vrios estudos tm sido
guido com altas doses da planta9. Apesar do glaucoma ser uma das rea- lizados com o objetivo de identificar possveis relaes
indicaes mais citadas para o uso da Cannabis, a droga s utili- entre es- trutura qumica e atividade biolgica apresentada por
zada em casos mais graves10,11. estes com-
Os efeitos adversos da Cannabis podem ser divididos em duas
categorias: os efeitos do hbito de fumar a planta e os causados (a)
pelas principais substncias isoladas (canabinides). O fumo cr-
nico da maconha provoca alteraes das clulas do trato respirat-
rio e aumenta a incidncia de cncer de pulmo entre os usurios10.
Um dos efeitos associados ao longo tempo de exposio aos
canabinides a dependncia dos efeitos psicoativos com a cessa-
o do uso. Os sintomas da dependncia dos efeitos psicotrpicos
da planta incluem agitao, insnia, irritabilidade, nusea e
cimbras5. Pesquisas tambm mostram que a Cannabis no causa
dependncia fsica (como cocana, herona, cafena e nicotina) e
que a suspenso do uso no causa sndrome de abstinncia (como o
lcool e a herona). Seu uso prolongado em certas circunstncias
causa dependncia psicolgica, e pode levar ao consumo de outras (b)
drogas. Por ser uma poderosa droga psicotrpica e alucinognica,
seu uso indiscriminado perigoso12.
A potencialidade medicinal da Cannabis est ligada ao grande
nmero de substncias qumicas que j foi encontrado em amos-
tras desta planta, como ilustra a Tabela 1, sendo a principal classe
a dos canabinides. O termo canabinides foi atribudo ao grupo
de compostos com 21 tomos de carbono presentes na Cannabis
sativa, alm dos respectivos cidos carboxlicos, anlogos e poss-
veis produtos de transformao. Os compostos canabinides po-
dem ser classificados como terpenofenis e no foram isolados de (c)
qualquer outra espcie vegetal ou animal1. A estrutura tpica de um
canabinide est representada na Figura 2, indicando os principais
sistemas de numerao encontrados na literatura.

CANABINIDES

O primeiro caso comprovado de isolamento, em forma pura,

de um princpio ativo da Cannabis, o 9-tetraidrocanabinol Figura 2. (a) Estrutura 3D de um canabinide, (b) e (c) dois sistemas de
ou numerao utilizados para os compostos canabinides

Tabela 1. Classes de compostos encontrados na planta Cannabis sativa

Classe Nmero de compostos Classe Nmero de compostos

encontrados na planta encontrados na planta
Canabinides 61 Cetonas simples 13
Canabigerol (CBG) 6 cidos simples 20
Canabicromeno (CBC) 4 cidos graxos 12
Canabidiol (CBD) 7 steres e lactonas simples 13
1(9)-THC 9 Esterides 11
2(8)-THC 2 Acares e anlogos 34
Canabiciclol (CBL) 3 Monossacardeos 13
Canabielsoin (CBE) 3 Dissacardeos 2
Canabinol (CBN) 6 Polissacardeos 5
Canabinodiol (CBND) 2 Ciclitis 12
Canabitriol (CBT) 6 Amino-acares 2
Outros canabinides 13 Terpenos 103
Compostos Nitrogenados 20 Monoterpenos 58
Bases quartenrias 5 Sesquiterpenos 38
Amidas 1 Diterpenos 1
Aminas 12 Triterpenos 2
Alcalides espermidinas 2 Mistura de terpenide 4
Aminocidos 18 Fenis no-canabinides 16
Protenas, glicoprotenas e enzimas 9 Glicosdeos Flavonide 19
Hidrocarbonetos 50 Vitaminas 1
lcoois simples 7 Pigmentos 2
Aldedos simples 12 Total 421
320
postos. Na dcada de 70, muitos compostos canabinides foram
isolados e sintetizados e as principais rotas de sntese e biossntese
foram elucidadas1.
A obteno sinttica de compostos canabinides uma rea de
grande interesse. Algumas indstrias e laboratrios acadmicos
desenvolveram frmacos baseados nas estruturas de compostos
canabinides, mas uma das dificuldades encontradas foi o isola-
mento dos efeitos psicotrpicos, o que impossibilitou o uso medi-
cinal destes compostos6. Uma exceo foi o Nabilone (Figura 3),
uma potente substncia do tipo canabinide, que apresentou suces-
so em sua utilizao como agente antiemtico no Reino Unido e
em outros pases13.
Figura 3. Estrutura qumica do Nabilone
Os compostos canabinides que apresentam atividade biolgi-
ca reconhecida so: o 9-THC, utilizado como antiemtico e
como estimulante do apetite; o 8-THC, considerado menos caro
que o 9-THC para obteno e, segundo estudos de
propriedades antiemticas, to ativo quanto o 9-THC, mas no
comercializado por razes puramente comerciais13. Apesar das
aplicaes citadas acima, os canabinides apresentam um largo
espectro de aplicao medicinal5.
Em relao ao metabolismo, os canabinides e seus metablitos
so distribudos por todo o organismo e j foram encontrados em
fezes, plasma, urina e alguns rgos. Atualmente, foram alcana-
dos grandes progressos na compreenso do mecanismo de distri-
buio, armazenagem e eliminao dos canabinides e seus meta-
blitos1. Estas informaes contribuem para melhor compreenso
dos efeitos causados pela utilizao da maconha, uma das prepara-
es da Cannabis sativa mais utilizada no mundo ocidental.
Potenciais teraputicos dos canabinides
A aplicao teraputica dos canabinides um tema muito
controverso pois, apesar das propriedades teraputicas, estes com-
postos apresentam tambm efeitos psicotrpicos, considerados os
principais viles no uso medicinal desta classe de compostos. Dois
exemplos de frmacos desenvolvidos com base em compostos
canabinides so o Marinol (Dronabinol, (-)-9-THC),
desenvol- vido pelo laboratrio Roxane (Columbus - EUA) e o
Cesamet (Nabilone), desenvolvido pelo laboratrio Eli Lilly
(Indianpolis - EUA) e agora liberado para uso teraputico no
Reino Unido14,15. As estruturas dos compostos canabinides
presentes nestes frmacos podem ser visualizadas na Figura 4.
Estes medicamentos so comercializados para controle de
nuseas produzidas durante tra- tamentos de quimioterapia e
como estimulantes do apetite, duran- te processos de anorexia
desenvolvidos em pacientes com sndrome da imunodeficincia
adquirida (AIDS)16.
Embora os canabinides exeram efeitos diretos sobre um de-
terminado nmero de rgos, incluindo os sistemas imunolgico e
reprodutivo, os principais efeitos farmacolgicos observados esto
relacionados ao sistema nervoso central7. Alguns exemplos das
aplicaes teraputicas dos canabinides so efeito analgsico17-19,
controle de espasmos em pacientes portadores de esclerose mlti-
Honrio et al. Quim. Nova
Marinol (9-THC)
Cesamet (Nabilone)
Figura 4. Compostos canabinides presentes nos frmacos Marinol e
Cesamet
pla20, tratamento de glaucoma21, efeito broncodilatador22, efeito
anticonvulsivo23,24, etc.. Alguns efeitos colaterais podem acompa-
nhar os efeitos teraputicos citados acima, tais como, alteraes
na cognio e memria, euforia, depresso, efeito sedativo e ou-
tros25.
Informaes sobre o uso clnico dos canabinides podem ser
obtidas a partir do mecanismo de ao destes compostos no cre-
bro, especialmente quando no existem dados experimentais que
avaliem, adequadamente, o valor medicinal dos canabinides26. A
seguir, so discutidos alguns fatores relacionados ao mecanismo
de ao dos canabinides.
Atividade analgsica dos canabinides
Uma atividade biolgica apresentada pelos compostos cana-
binides e muito estudada a analgsica. Os analgsicos perten-
cem a uma das classes de frmacos mais vendidas no mundo, res-
ponsvel por cifras da ordem de centenas de bilhes de dlares27.
Na histria, diversos compostos alucingenos, como o pio, foram
relacionados atividade analgsica. Em relatos cientficos, a mor-
fina aparece em 1803 e tem sua estrutura definida em 192528. Este
foi o ponto de partida para modificaes estruturais nas molculas
de canabinides, visando aumentar a atividade analgsica e dimi-
nuir a dependncia causada pela droga 29. Alguns compostos
canabinides modificados chegaram a apresentar um potencial anal-
gsico cerca de 6000 vezes superior ao da morfina30.
Na Antiguidade, e at recentemente, a Cannabis foi emprega-
da para tratar uma variedade de doenas humanas. Uma importan-
te rea de pesquisa o estudo do efeito analgsico dos compostos
canabinides. Alguns estudos laboratoriais relatam que alguns com-
postos canabinides possuem eficcia e potncia similares mor-
fina, inclusive alguns com potncia 200 vezes maior que a morfi-
na, supostamente mediadas pela inibio da neurotransmiso nas
vias nociceptivas31. Porm, a utilizao destes canabinides como
analgsicos no proliferada devido ao efeito psicotrpico apre-
sentado por eles e, tambm, s questes ainda no compreendidas
sobre o mecanismo de ao destes compostos32.
Mecanismo de ao dos canabinides
Como citado anteriormente, o estudo sistemtico da Cannabis
sativa e de seus principais componentes (canabinides) iniciou-se
na dcada de 60, principalmente como resultado das srias impli-
Vol. 29, No. 2 Aspectos Teraputicos de Compostos da Planta Cannabis sativa 321

caes sociais relacionadas esta planta. O isolamento, a elucidao Tabela 2. Regies do crebro onde os receptores canabinides so
das estruturas, a estereoqumica, a sntese, o metabolismo, a far- abundantes ou moderadamente concentrados e as funes associadas
macologia e os efeitos fisiolgicos dos canabinides estenderam- a estas reas
se durante os anos 80 e 90, realizando-se a identificao e clonagem
dos receptores canabinides especficos (CBRs), localizados no sis- Regies do crebro nas quais os receptores canabinides so
tema nervoso central (CB ) e no sistema perifrico (CB ), alm da abundantes
1 2
identificao dos ligantes canabinides endgenos3. Assim, a par- Regio do crebro Funes associadas regio
tir destas descobertas, foi possvel entender alguns aspectos im-
Gnglios basais Controle de movimentos
portantes relacionados ao mecanismo de ao dos canabinides.
Cerebelo Coordenao dos movimentos do corpo
Hipocampo Aprendizagem, memria, stress
Receptores canabinides
Crtex cerebral Funes cognitivas
Durante a dcada de 80 formulou-se a hiptese de que os com- Regies do crebro nas quais os receptores canabinides esto
postos canabinides atuariam via um conjunto farmacologicamente moderadamente concentrados
distinto de receptores33. At o momento, dois subtipos de receptores Regio do crebro Funes associadas regio
canabinides foram identificados: CB 1e CB 332 . Em 1986, Howlett e
colaboradores 34 demonstraram que o 9-THC inibia a Hipotlamo Funes de manuteno do corpo (regulao
enzima intracelular adenilato ciclase e que tal inibio s ocorria da temperatura, balano de sal e gua, fun-
na presen- a de um complexo de protenas-G, ou seja, na presena o reprodutiva)
de um re- ceptor canabinide, o qual um membro tpico da Amgdala Resposta emocional, medo
maior famlia conhecida de receptores: receptores acoplados s Espinha dorsal Sensao perifrica, incluindo dor
protenas-G. Acre-
dita-se que os dois receptores canabinides, CB 1 e CB 2, so os res- Tronco cerebral Sono, regulao da temperatura, controle
ponsveis por muitos efeitos bioqumicos e farmacolgicos produ- motor
zidos pela maioria dos compostos canabinides33. Porm, ainda no
so conhecidas as diferenas funcionais entre os dois tipos de recep-
tores, mas as diferenas estruturais aumentam esta possibilidade26.
Os receptores canabinides CB 1 e CB 2 so, particularmente, abun-
dantes em algumas reas do crebro26, como ilustra a Figura 5.

Figura 5. Algumas regies do crebro onde os canabinides atuam. Adaptado

da ref. 26
A biologia e o comportamento associados s reas do crebro
ilustradas na Figura 5 so consistentes com os efeitos comporta-
mentais produzidos pelos canabinides (Tabela 2). A maior densi-
dade de receptores encontrada em clulas dos gnglios basais,
envolvidas nos movimentos de coordenao do corpo26. Os recep-
tores CB 1 tambm so abundantes no cerebelo, regio responsvel
pela coordenao dos movimentos do corpo; no hipocampo, res-
ponsvel pela aprendizagem, memria e resposta ao stress e, no
crtex cerebral, responsvel pelas funes cognitivas26.
As clulas do organismo respondem de diversas formas quan-
do um ligante interage com o receptor canabinide. Na Figura 6
esto representados alguns processos desencadeados quando um
ligante interage com um receptor canabinide. O primeiro passo
a ativao das protenas-G, as primeiras componentes no processo
de transduo de sinais, e isto leva a mudanas em vrias compo-
nentes intercelulares, por ex.: abertura ou bloqueio dos canais de
clcio e potssio, o que ocasiona mudanas nas funes celula-
res26. Os receptores canabinides esto inseridos na membrana ce-
lular, onde esto acoplados s protenas-G e enzima adenilato
Figura 6. Reaes intracelulares que ocorrem quando agonistas interagem
com os receptores canabinides CB1 e CB2. Adaptado da ref. 26
ciclase (AC). Os receptores so ativados quando interagem com
ligantes, tais como anandamida ou 9-THC, e a partir desta
interao, uma sria de reaes ocorre, incluindo inibio da AC, o
que diminui a produo de cAMP (as atividades celulares depen-
dem da enzima adenosina monofosfato cclica - cAMP); abertura
dos canais de potssio (K+), diminuindo a transmisso de sinais e
fechamento dos canais de clcio (Ca+2), levando a um decrscimo
na liberao de neurotransmissores. Estes canais podem influenci-
ar na comunicao celular26.
O resultado final da interao com o receptor canabinide de-
pende do tipo de clula, ligante e de outras molculas que podem
competir pelos stios de ligao deste receptor. Existem vrios ti-
pos de agonistas para os receptores canabinides, e estes podem
ser classificados de acordo com dois fatores: a potncia de interao
com o receptor canabinide (esta potncia determina a dose efeti-
va do frmaco) e, a eficcia, que determina a extenso mxima do
sinal que estes frmacos transmitem s clulas. A potncia e a efi-
ccia do 9-THC so relativamente menores quando
comparadas
322
s de alguns canabinides sintticos. Na verdade, compostos sint-
ticos so, geralmente, mais potentes e eficazes que os agonistas
endgenos26.
Como citado anteriormente, os receptores canabinides CB e1
CB2 so bastante similares, mas no to similares quanto outros
membros de muitas famlias de receptores. As diferenas entre CB1
e CB 2 indicam que deveriam existir substncias teraputicas que
atuariam somente sobre um ou outro receptor e, assim, ativariam ou
bloqueariam o receptor canabinide apropriado35. Apesar das dife-
renas entre os receptores canabinides CB 1e CB , 2a maioria dos
compostos canabinides interage de forma similar na presena de
ambos receptores36. A busca por compostos que se liguem a apenas
um ou outro receptor canabinide uma forma utilizada h vrios
anos para obter compostos com efeitos medicinais especficos36.
Canabinides endgenos
Para cada receptor biolgico (neste caso, um receptor cere-
bral), provavelmente existe um agonista endgeno, isto , um com-
posto produzido naturalmente pelo organismo e que interage com
o receptor. Duas questes importantes sobre estes ligantes
endgenos esto relacionadas ao local no organismo onde eles so
produzidos e qual seria a funo natural deles. Alguns compostos
endgenos que se ligam seletivamente aos receptores canabinides
tm sido estudados e os que chamam mais ateno, apesar de suas
propriedades fisiolgicas no serem bem entendidas 8, so a
anandamida e o glicerol araquidonil (2-AG), cujas estruturas qu-
micas esto representadas na Figura 7.
Figura 7. Estrutura qumica da anandamida e do 2-glicerol araquidonil
(2-AG)
Inicialmente, a busca por um canabinide endgeno foi basea-
da no fato de que sua estrutura qumica seria similar estrutura do
9-THC37. Isto era razovel, pois o alvo desta busca seria uma ou-
tra chave que se encaixaria ao receptor canabinide (conhecida
como interao chave-fechadura)38, ativando o sistema de men-
sagem celular. Assim sendo, muitos estudos foram realizados e
uma das importantes descobertas na biologia dos canabinides est
relacionada diferena estrutural entre o 9-THC e a
anandamida39. Uma busca similar por opiides endgenos
(endorfinas) tambm revelou que suas estruturas qumicas eram
muito diferentes dos opiides derivados de plantas, ou seja, pio
e morfina26.
Vrios compostos com estruturas qumicas bastante diferentes
Honrio et al. Quim. Nova
e que ativam os receptores canabinides vm sendo estudados22,
mas os mecanismos de interao entre estes compostos e os recep-
tores canabinides ainda no so completamente conhecidos. Uma
rea de pesquisa considerada promissora, segundo a literatura, se-
ria o planejamento de ligantes que ativariam os receptores canabi-
nides (CB1 e CB 2)40. A seguir, sero discutidos alguns aspectos de
um dos canabinides endgenos mais estudados (anandamida).
Anandamida
O primeiro canabinide endgeno descoberto foi o araqui-
doniletanolamina, conhecido como anandamida, palavra derivada
do snscrito ananda, que significa felicidade. Comparada com o
9-THC, a anandamida apresenta afinidade moderada pelo recep-
tor CB1 e rapidamente metabolizada pelas amidases (enzimas
que removem grupos amida)40. Apesar de seu curto perodo de ao,
a anandamida apresenta a maioria dos efeitos farmacolgicos do
9-THC41.
A anandamida formada a partir do cido araquidnico e
etanolamina. O cido araquidnico um precursor comum de um
grupo de molculas biologicamente ativas incluindo as prosta-
glandinas. Embora a anandamida possa ser sintetizada de vrias
formas, a obteno fisiologicamente relevante parece ser a clivagem
enzimtica do N-araquidonil-fosfatidil-etanolamina (NAPE), que
produz a anandamida e o cido fosfatdico42. A anandamida foi
encontrada em vrias regies do crebro humano (hipocampo,
estriado e cerebelo) onde os receptores CB 1 so abundantes. Isto
implica em um papel fisiolgico dos canabinides endgenos nas
funes cerebrais controladas por estas reas, mas concentraes
substanciais de anandamida tambm so encontradas no tlamo
(uma rea do crebro que apresenta poucos receptores CB1 )43. Um
fato interessante que a anandamida tambm foi encontrada em
outras regies do corpo, tais como bao, que apresenta altas con-
centraes de receptores CB 2e corao, onde pequenas quantida-
des de anandamida foram detectadas44-47.
Em geral, a afinidade da anandamida por receptores canabinides
somente a da afinidade apresentada pelo 9-THC48. Estas di-
ferenas dependem das clulas ou tecidos que so utilizados para
testes e das condies experimentais48. Alm da anandamida, outros
agonistas e antagonistas dos receptores canabinides so bastante
estudados16 e alguns exemplos so apresentados na Tabela 3.
A molcula de anandamida possui efeitos centrais (no crebro)
e perifricos (no restante do corpo)49. A regio cerebral onde a
anandamida produzida e as enzimas que a sintetizam ainda no
so conhecidas26. Conhecendo-se esta informao, seria possvel
fornecer indcios importantes para o papel natural da anandamida
e para o entendimento dos circuitos cerebrais nos quais ela atua
como um neurotransmissor. A importncia do conhecimento dos
circuitos cerebrais que envolvem a anandamida (e outros ligantes
canabinides endgenos) est no fato de que estes circuitos so os
elementos essenciais que regulam funes especficas do crebro,
tais como humor, memria e cognio50.
Estudos da relao estrutura-atividade (SAR) de compostos
canabinides
Devido ao grande interesse pelos efeitos causados pelos com-
postos presentes na Cannabis, vrios trabalhos vm sendo desen-
volvidos com intuito de compreender melhor as relaes entre es-
trutura qumica dos canabinides e atividade biolgica apresenta-
da por esses compostos1,2,31,51-77. Algumas relaes importantes en-
tre propriedades estruturais/eletrnicas e atividade biolgica de
compostos canabinides foram observadas em trabalhos anterio-
Vol. 29, No. 2 Aspectos Teraputicos de Compostos da Planta Cannabis sativa 323

Tabela 3. Agonistas e antagonistas dos receptores canabinides

Composto Propriedade Composto Propriedade

Agonistas (ativam os receptores) Agonistas (ativam os receptores)
Compostos derivados da planta Anlogos ao THC

Principal canabinide Canabinide sinttico

psicoativo encontrado na
Cannabis sativa
9-THC

CP 55940

Menos potente que o 9-THC

e muito menos abundante na
planta
8-THC
Levonantradol

Composto bioativo, formado

aps degradao do 9- 100-800 mais potente que o
THC THC
9
11-OH- -THC
HU-210
Canabinides encontrados em animais Estrutura qumica diferente do THC ou anandamida

Encontrada em animais (desde

moluscos at mamferos). Es- Estrutura qumica diferente
trutura diferente dos canabi- dos canabinides conhecidos,
nides, est relacionada s mas liga-se em ambos
anandamida prostaglandinas receptores canabinides

Agonista endgeno, estrutural- WIN-55212

mente semelhante anandami-
Antagonistas (bloqueiam os receptores)
da. Mais abundante, mas menos
potente que a anandamida
2-glicerol araquidonil (2-AG)

Anlogos ao THC
Antagonista sinttico do CB ,
1
THC sinttico. Comerciali- desenvolvido em 1994
zado nos EUA com o nome
Marinol, para nuseas
associadas quimioterapia e
para pacientes com AIDS SR 141716A
Dronabinol (9-THC
sinttico)
Antagonista sinttico do CB ,2
Comercializado no Reino desenvolvido em 1997
Unido com o nome Cesamet,
para as mesmas indicaes
que o dronabinol.
SR 144528
Nabilone

res e devem ser consideradas em estudos sobre compostos cana-
binides1,2,31:
a presena do sistema benzopirano (ver estrutura na Figura 8)
uma condio importante, mas somente a presena deste siste-
ma no confere atividade ao composto. O oxignio presente no
sistema benzopirano pode ser substitudo por nitrognio sem
perda de atividade;
a adio de um anel no-planar (anel A, Figura 8) ao sistema
benzopirano nas posies 3 e 4 importante para a atividade.
Entretanto, a adio de um anel planar reduz a atividade;
a adio de um substituinte volumoso na posio 4 do sistema
benzopirano (Figura 8) tambm confere atividade molcula;
324 Honrio et al.
uma variedade de substituintes pode ser introduzida ao anel A
(Figura 8) sem perda de atividade. Sendo assim, o grupo metila
na posio 9 no composto 9-THC no essencial e pode ser
substitudo por uma hidroxila, uma hidroximetila ou uma
cetona, sem perda de atividade. Mesmo a presena de dois
substituintes diferentes no anel A (Figura 8), tais como um grupo
metila na posio 9 e uma dupla ligao no anel A, ou
uma hidroxila na posio 8, mantm a atividade. Nos ismeros
que contm a dupla ligao no anel A, a posio desta dupla
liga- o no tomo C9 favorece a presena de atividade (9>
8> 6-THCs);
a adio de um outro anel ao sistema benzopirano (Figura 8)
pode ser substituda por um anel heterocclico (por ex., tetraidro-
piridina) sem perda de atividade;
esterificao de grupos fenlicos no anel C (Figura 8) mantm
a atividade e,
o comprimento da cadeia lateral ligada ao anel C pode ser
modificado sem perda de atividade, mas uma cadeia de trs
carbonos parece condio mnima para a atividade; ramifica-
es nesta cadeia aumentam a potncia. A adio de cadeias
laterais ao anel C tambm pode ser realizada via um tomo de
oxignio (formando um ter) sem perda de atividade.
Sistema benzopirano
Sistema THC
Figura 8. Comparao das estruturas contendo os sistemas benzopirano e
THC
CONSIDERAES FINAIS
Sabe-se que diversos compostos do tipo canabinodes produ-
zem algum tipo de propriedade teraputica, mas tambm apresen-
tam como efeito colateral propriedades psicotrpicas, limitando
seu uso como medicamento. No entanto, estudos da relao entre
estrutura qumica e atividade biolgica tm sido realizados no sen-
tido de modificar a estrutura qumica destes compostos a fim de
suprimir sua psicoatividade. O estudo das relaes estrutura-ativi-
dade (SAR) visa estabelecer relaes entre descritores moleculares
e atividade biolgica em questo, colaborando na elucidao do
mecanismo de ao dos compostos canabinides.
Apesar de apresentar atividades teraputicas comprovadas por
pesquisas, o efeito colateral, isto , a psicoatividade, ainda funciona
como um obstculo quanto utilizao da planta Cannabis com fina-
lidade teraputica. Como foi apresentado neste trabalho, grande o
Quim. Nova
interesse da comunidade cientfica sobre os compostos canabinides,
em virtude de apresentarem um grande espectro de atividades biolgi-
cas. Em parte, este interesse se deve ao fato da qumica da Cannabis
ser extremamente complexa e ainda no estar perfeitamente compre-
endida, alm das controvrsias relacionadas ao efeito colateral. Com
o intuito de colaborar nesta discusso, este trabalho busca contribuir
para o conhecimento dos possveis processos envolvidos no uso
teraputico da Cannabis, visando o suporte para reas de pesquisa
sobre planejamento de novos compostos canabinides que apresen-
tem atividade teraputica e ausncia de atividade psicotrpica.
AGRADECIMENTOS
Ao CNPq e FAPESP pelo auxlio financeiro.
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