MEDICAMENTO ANTIPSICTICO EN LA ESQUIZOFRENIA:

UNA REVISIN

Abstracto

Introduccin: Los medicamentos antipsicticos son pilares en el tratamiento de la esquizofrenia

y una serie de otros trastornos psicticos.

Fuentes de datos: En esta revisin se han incluido metaanlisis recientes de eficacia y

tolerabilidad antipsicticas, junto con artculos clave sobre el uso de antipsicticos en la
esquizofrenia y otras enfermedades psicticas.

reas de acuerdo: La heterogeneidad en trminos de respuesta de los individuos al tratamiento

antipsictico y la incapacidad actual para predecir la respuesta conduce a una estrategia de
ensayo y error con la eleccin del tratamiento. La clozapina es el nico medicamento eficaz para
la esquizofrenia resistente al tratamiento.

reas de controversia: Hay un nmero significativo de efectos secundarios asociados con el uso
de antipsicticos. Con una reduccin en la frecuencia de efectos secundarios extrapiramidales
con el uso de antipsicticos de segunda generacin, se ha producido un cambio significativo en
la carga de efectos secundarios, con un aumento en el riesgo de disfuncin cardiometablica.

Puntos de crecimiento: Existen pequeas y robustas diferencias de eficacia entre los

medicamentos (distintos de la clozapina), y la respuesta y la tolerabilidad a cada frmaco
antipsictico varan, sin que exista un frmaco antipsictico de primera lnea que sea adecuado
para todos los pacientes.

reas oportunas para desarrollar investigacin: Un enfoque en los diferentes dominios de

sntomas de la esquizofrenia puede conducir a la identificacin de marcadores endofenotpicos,
p.e Para los sntomas negativos y los dficit cognitivos (as como para los sntomas positivos)
que pueden promover el desarrollo de nuevos teraputicos, que racionalmente objetivos
blancos celulares y moleculares, en lugar de slo el receptor de la dopamina. Los desarrollos
futuros se enfocarn en procesos adicionales, incluyendo los objetivos de los receptores
glutamatrgicos, colinrgicos y de cannabinoides, y utilizarn tcnicas de medicina
personalizadas, tales como variantes farmacogenticas y biomarcadores que permitan un uso
ms adecuado y ms seguro de los antipsicticos.

Introduccin

Los medicamentos antipsicticos se indican principalmente para el tratamiento de la

esquizofrenia y otros trastornos psicticos [incluyendo trastorno esquizoafectivo, trastorno
delirante y trastorno afectivo bipolar (BPAD)]. Tradicionalmente han sido categorizados como
antipsicticos de primera generacin (antiguamente conocidos como "tpicos" o
"convencionales") antipsicticos (FGA) o antipsicticos de segunda generacin (SGA) (antes
antipsicticos "atpicos"). La carga de los efectos secundarios asociados con los FGA, en
particular debilitacin extrapiramidales como efectos secundarios (EPSEs), llev a la
introduccin de los medicamentos SGA en la dcada de 1990. Los SGAs tienen una menor
propensin a causar EPSEs (es decir, distonias agudas, acatisia, parkinsonismo y discinesia
tarda) en comparacin con los FGAs, y estas propiedades, alineadas con sus perfiles
diferenciadores de receptor, los llevaron a ser etiquetados como "atpicos". Los SGA que estn
actualmente autorizados para su uso en el Reino Unido (12 en total estn autorizados en Europa)
se modelaron en el perfil farmacolgico de la clozapina, debido a su baja propensin a causar
EPSEs y una eficacia superior en la esquizofrenia refractaria. Los SGA estn asociados con una
menor carga de EPSEs a dosis moderadas (aunque no son libres de inducir EPSEs, con algunos
como el aripiprazol con un riesgo de acatisia de ~ 10%), pero muchos estn asociados con un
mayor riesgo de anomalas cardiometablicas, Incluyendo aumento de peso, dislipidemia y
desregulacin de la glucosa.

Mecanismo de accin antipsictica

El antagonismo del receptor D2 en el cerebro es una propiedad farmacodinmica general de

todos los antipsicticos; Esto ha dado lugar a la hiptesis de que la esquizofrenia implica una
desregulacin de los circuitos dopaminrgicos con un exceso de actividad dopaminrgica en la
va mesolmbica (que conduce a sntomas positivos de psicosis) y la reduccin de la sealizacin
dopaminrgica en la va mesocortical. La evidencia de la hiptesis de la dopamina proviene no
slo de la eficacia de los antagonistas de los receptores D2 sino tambin de los efectos de los
agonistas D2 como la anfetamina en la precipitacin de la psicosis y los efectos de los frmacos
que agotan la dopamina como la reserpina en la reduccin de los sntomas psicticos. Se ha
demostrado consistentemente que la actividad antipsictica se produce cuando la ocupacin de
los receptores D2 del estriado es ms del 65%, pero los aumentos adicionales en el nivel del
bloqueo D2 no se asocian con una eficacia antipsictica mejorada; Ms bien, conduce a la
aparicin de efectos secundarios tales como EPSEs e hiperprolactinemia. Una dosis umbral para
EPSEs ocurre cuando ~ 80% de los receptores D2 estn ocupados y para hiperprolactinemia
cuando el bloqueo D2 excede el 72%. A pesar de la asociacin del bloqueo estriado de la
dopamina con el riesgo de EPSEs, es importante sealar que este no es el sitio crtico de accin
para el efecto teraputico, que ocurre ms prominentemente en el sistema cerebral
mesolmbico.

Clozapina: un caso especial

La clozapina es nica entre los medicamentos antipsicticos y puede ser vista como una tercera
clase de antipsicticos autnomos. Es el nico medicamento antipsictico que ha demostrado
eficacia en la esquizofrenia resistente al tratamiento (TRS). El mecanismo preciso de la eficacia
superior de la clozapina en TRS no se ha establecido, pero alrededor del 50-60% de los pacientes
con esquizofrenia refractaria a otros antipsicticos responder a la clozapina. La clozapina
produce un efecto antipsictico robusto a un umbral <65% del bloqueo del receptor estriado
D2, lo que sugiere que ms all del bloqueo del receptor D2 en el estriado, otros receptores o
mecanismos tambin contribuyen a su efecto teraputico. Clozapina y TRS se consideran con
mayor detalle en el siguiente texto.

Eficacia clnica de FGA versus SGA

Se pens que la introduccin de los SGA era una revolucin en el tratamiento de la esquizofrenia.
Inicialmente, se afirm que los SGA tenan una mejor eficacia para la sintomatologa positiva y
negativa y los dficit cognitivos, as como una tolerabilidad mejorada. Sin embargo, con el
tiempo, este entusiasmo inicial y el optimismo de las ventajas teraputicas para los SGA como
clase han disminuido. Los Ensayos Clnicos Antipsicticos de Eficacia Intervencionista (CATIE) y
la Utilidad de Costo del ltimo Estudio Antipsictico Medicamentoso en la Esquizofrenia
(CUtLASS), que compararon los AGP y AGS, no mostraron diferencias entre los AGP y AGS en las
tasas de interrupcin del tratamiento, Sntomas o calidad de vida. El CATIE tampoco demostr
que los SGAs eran ms eficaces en la reduccin de sntomas negativos o cognitivos que los APG.
Los resultados de CATIE y CUtLASS demostraron similitudes en la respuesta al tratamiento,
aunque con SGAs con un menor riesgo de discinesia tarda. Se proporcion evidencia adicional
de la posicin nica de la clozapina entre los antipsicticos, y se encontr que era superior a
otros SGAs en CATIE y CUtLASS.

En 2012, un meta-anlisis multi tratamiento evaluando la eficacia de la medicacin antipsictica

en ensayos controlados aleatorios (ECA) en pacientes con esquizofrenia demostr que todos los
medicamentos antipsicticos eran significativamente ms eficaces que el placebo. Esto mostr
que los antipsicticos tenan una tasa de recada de 28% en comparacin con una tasa de recada
de 64% para el placebo durante un perodo de seguimiento de 7-12 meses. El tamao del efecto
es comparable al observado en muchos tratamientos para trastornos no psiquitricos, como
hipertensin, hipercolesterolemia y diabetes tipo 2. Esto indica que los medicamentos
antipsicticos no son menos eficaces cuando se prescriben para sus condiciones objetivo, que
los utilizados por otras especialidades mdicas.

En un metanlisis ms reciente, la separacin de los medicamentos antipsicticos en grupos FGA

y SGA ha sido cuestionada, con una eficacia similar entre los grupos vistos. Los antipsicticos
ms eficaces en este metanlisis fueron los SGAs que se desarrollaron por primera vez, con
pequeas pero robustas diferencias en la eficacia de la amisulprida, la olanzapina y la risperidona
(y la clozapina, pero el efecto de la clozapina fue disminuido por la exclusin de los estudios con
TRS Pacientes).

Medicamentos antipsicticos y efectos adversos

En el metanlisis de Leuchts, la amisulprida demostr ser la mejor en trminos de tolerabilidad,

con menos interrupcin debido a los efectos secundarios en comparacin con el placebo.

El haloperidol fue el peor frmaco para las tasas de interrupcin en comparacin con el placebo.
El haloperidol fue identificado como el frmaco con mayor probabilidad de causar EPSEs,
mientras que el aumento de peso y la disfuncin metablica se identificaron ms notablemente
con el uso de olanzapina y clozapina (y en menor medida con risperidona y quetiapina) 10
hallazgos que se han repetido consistentemente en otros estudios.

Efectos adversos cardiometablicos

En la esquizofrenia se observan tasas ms elevadas de factores de riesgo cardiovascular

modificables, con un 33% de los pacientes con esquizofrenia que cumplen con los criterios del
sndrome metablico durante el curso de la enfermedad. El aumento del riesgo de factores de
riesgo cardiometablico es multifactorial con factores genticos, El efecto a largo plazo de
comportamientos deficientes de salud y la exposicin a largo plazo a frmacos antipsicticos se
postulan como causas.

Los SGAs estn asociados con mayores tasas de disfuncin metablica en comparacin con los
FGAs (aunque los FGAs como la clorpromazina estn asociados con un aumento del riesgo
cardiometablico y sigue siendo el riesgo cardiometablico asociado con los AGPs no ha sido
tan ampliamente estudiado como con los ASG).

La clozapina y la olanzapina poseen la mayor afinidad por los receptores 5-HT2C y Histamina (H)
1 y el mayor potencial de aumento de peso, que puede ocurrir temprano en el curso del
tratamiento, antes de la estabilizacin a medida que el tratamiento contina. El aumento de
peso ms dramtico se observa en pacientes no tratados con antipsicticos durante las primeras
6 semanas de tratamiento y en la mayora de los casos, los que perdieron peso inicialmente no
perdieron ese peso despus de cambiar a antipsicticos ms neutros en peso. Los SGA como el
aripiprazol, la lurasidona y la asenapina tienen un perfil de efectos secundarios metablicos ms
neutro.

Vigilancia de la salud fsica

Se recomienda que todos los pacientes tratados con antipsicticos sean controlados
regularmente por factores de riesgo cardiometablico. A pesar de esto, y los factores de riesgo
cardiometablico acumulados, el monitoreo de los parmetros de salud fsica en los pacientes
tratados con esquizofrenia contina siendo deficiente. Para un individuo que comienza un
antipsictico por primera vez (y para cualquier cambio antipsictico futuro), se recomienda
monitorear lo siguiente: peso, al inicio, luego semanalmente durante las primeras 6 semanas,
luego a las 12 semanas, al ao y Luego anualmente (trazado en un grfico) (ms frecuentemente
al comienzo del tratamiento, ya que el aumento rpido de peso temprano puede predecir un
aumento de peso severo a largo plazo14); Circunferencia de la cintura en la lnea de base y luego
anualmente (trazado en un grfico) (el tamao de la cintura o el IMC se han sugerido como una
simple prueba de deteccin del sndrome metablico en la esquizofrenia); Y la presin arterial,
la glucemia en ayunas, la HbA1c y los niveles de lpidos y de prolactina sricos en la lnea de
base, a las 12 semanas, al ao y luego por lo menos anualmente. Adems, las intervenciones
farmacolgicas y no farmacolgicas para la prdida de peso y la disfuncin cardiometablica
deben iniciarse cuando sea necesario.

Eleccin del antipsictico

En la actualidad, no hay biomarcadores especficos o pruebas farmacogenticas para guiar la

eleccin del tratamiento. Segn el Instituto Nacional de Salud y las directrices de excelencia de
atencin, una persona que se presenta con un primer episodio de esquizofrenia o un primer
episodio de psicosis (FEP) debe recibir un tratamiento con un antipsictico. El inicio de la
respuesta al tratamiento es muy variable, pero el metanlisis ha indicado que la mayor parte del
efecto de la medicacin antipsictica tiene lugar dentro de la primera semana (excluyendo el
uso de la clozapina), y posteriormente las mejoras son ms marginales. Si un paciente no tiene
una respuesta al tratamiento antipsictico a las 4-6 semanas, entonces la recomendacin es
cambiar a un medicamento antipsictico con un perfil de unin al receptor diferente. Es
importante asegurarse de que el paciente est adherido al tratamiento y que No es un caso de
intolerancia a la medicacin que ha conducido a una mala respuesta. Los medicamentos
antipsicticos deben ser titulados a una dosis teraputica (por ejemplo, olanzapina 5-10 mg
diarios o risperidona 2-4 mg diarios en el primer episodio de esquizofrenia) con el fin de evaluar
la respuesta al tratamiento. Es slo una pequea proporcin de pacientes con un FEP (~ 15-20%)
que no tendr un episodio adicional de psicosis, pero en esta etapa de la enfermedad, no es
posible predecir quin no recaer una vez que el tratamiento de mantenimiento es
interrumpido.

Cunto tiempo para continuar?

El tratamiento de mantenimiento se recomienda para todos, con el primer episodio de pacientes

tratados durante al menos 1 ao, mientras que los que tienen mltiples episodios deben recibir
tratamiento durante al menos 5 aos. Adems, la gravedad del episodio agudo, a saber, el grado
de sintomatologa que presenta alguien y el riesgo de violencia y suicidio, que puede estar
asociado con el episodio agudo, aumentar la probabilidad de recomendar un tratamiento de
mantenimiento a ms largo plazo. Se ha demostrado que la interrupcin de la medicacin
antipsictica se asocia con un riesgo cinco veces mayor de recada durante un perodo de
seguimiento de 5 aos en comparacin con la terapia de mantenimiento. Es una prctica
estndar para continuar la medicacin que fue eficaz en la fase aguda, siempre y cuando sea
bien tolerado.

Cambiar los antipsicticos

Existen diferentes mtodos para cambiar los medicamentos antipsicticos, si es necesario para
la ineficacia o intolerabilidad clnica. Esto puede implicar un crossover en el que una medicacin
es gradual mientras que el segundo medicamento se titula simultneamente a su dosis
completa. Otro enfoque es detener bruscamente el primer frmaco con la introduccin del
nuevo frmaco a una dosis teraputica (ms apropiadamente usado en casos de psicosis aguda
en un ambiente de hospitalizacin), o el medicamento original se descontina lentamente y slo
cuando se detiene Con cualquier cambio de medicacin antipsictica, el individuo est en alto
riesgo de un deterioro y una recada o exacerbacin psictica, lo que requiere un seguimiento
estrecho del estado mental de los individuos durante este proceso de conmutacin.

La esquizofrenia resistente al tratamiento (TRS) y la clozapina

Aproximadamente el 30% de los pacientes con esquizofrenia no responder al uso de FGA o

SGA. La falta de respuesta a dos antipsicticos diferentes, a dosis teraputicas y durante una
duracin suficiente (generalmente tomada de 6 a 8 semanas de terapia antipsictica) significa
que una persona cumple los criterios de resistencia al tratamiento. La nica medicacin con
eficacia probada en este subgrupo de pacientes con TRS es la clozapina.

En el Reino Unido, aproximadamente el 50-60% de los pacientes respondern a la clozapina, con

una tasa de respuesta del 30% alcanzada a las 6 semanas de tratamiento con clozapina y una
mayor tasa de respuesta lograda durante perodos de tratamiento ms largos con un 60-70% .
Este perodo prolongado de respuesta clnica continua durante el primer ao de tratamiento es
exclusivo de la clozapina entre las medicaciones antipsicticas.

Se ha demostrado que la clozapina no tiene una eficacia superior en comparacin con otros
antipsicticos en el tratamiento del primer episodio de psicosis, reforzando la hiptesis de que
la TRS constituye una poblacin de pacientes con esquizofrenia en subgrupos, con diferencias
en los procesos patolgicos. Sin embargo, el uso de clozapina vara ampliamente dependiendo
de la geografa, la prevalencia del uso de clozapina siendo menor en la mayora de los pases que
el ~ 30% de los pacientes que son susceptibles de beneficiarse de la clozapina, y existe evidencia
sustancial de que slo se utiliza despus de un retraso de varios aos. Esto se debe en parte a la
naturaleza y grado de los efectos secundarios que puede causar, incluida la agranulocitosis, que
afecta a alrededor del 0,8% de los pacientes prescritos clozapina y se asocia con una mortalidad
de 1 en 10 000 de los pacientes tratados con clozapina en el Reino Unido. En el Reino Unido, la
clozapina slo se prescribe junto con la medicin semanal del recuento de glbulos blancos
durante las primeras 18 semanas de tratamiento, seguida de una medicin quincenal del
recuento de glbulos blancos durante las siguientes 34 semanas y luego seguida de recuentos
mensuales de glbulos blancos Mientras el paciente se mantenga en clozapina. Es probable que
el temor a reacciones adversas de medicacin (tanto por los clnicos como por los pacientes) y
el inconveniente de la monitorizacin teraputica de los hemogramas tan temprano en el curso
del uso de clozapina sean factores que contribuyan a este retraso.

Clozapina es relativamente libre de EPSEs, aunque lleva una carga pesada de otras reacciones
adversas.

Adems de las reacciones adversas hematolgicas, tambin puede causar sedacin, aumento
de peso, estreimiento, hipersalivacin y rara vez miocarditis y cardiomiopata. Sin embargo, a
pesar de la alta tasa de efectos adversos asociados con la clozapina, existe evidencia de que est
asociada con una reduccin de la mortalidad en comparacin con otros antipsicticos, con esta
reduccin de la mortalidad no explicada por una reduccin del riesgo de suicidio.

No adherencia a la medicacin

La falta de adherencia a la medicacin es ms comn en cualquier enfermedad crnica, aunque

las tasas de falta de adherencia son ms altas en la esquizofrenia que otras enfermedades
crnicas.

La no adherencia al tratamiento antipsictico es alta, ya que hasta el 75% de los pacientes a los
2 aos despus del alta hospitalaria no son adherentes con la medicacin antipsictica. Puede
ocurrir debido a efectos secundarios intolerables, falta de perspicacia, persistencia de sntomas
psicticos residuales y alianza teraputica deficiente. La interrupcin de los antipsicticos se
asocia con un peor pronstico, con un aumento de las tasas de recada, rehospitalizacin y
suicidio. La adherencia parcial con los antipsicticos se asocia de forma similar con un mayor
riesgo de recidiva y rehospitalizacin, en comparacin con la adhesin completa a la medicacin.
Las estrategias para apoyar la adherencia individual con la medicacin son importantes para
asegurar que las lagunas de la medicacin son limitadas para mejorar el pronstico a largo plazo.
Estas intervenciones pueden ser particularmente importantes en las primeras etapas de la
enfermedad, donde la medicacin parcial o no adherente puede tener efectos devastadores en
el curso de la enfermedad a largo plazo. Las intervenciones incluyen la psicoeducacin, las
tcnicas de entrevistas motivacionales, la integracin de la importancia del uso de antipsicticos
en un modelo de prevencin y recuperacin de la recada y una intervencin basada en farmacia
que consiste en envases fciles de usar, recordatorios de recarga y educacin sobre
medicamentos.

Los medicamentos de inyeccin de larga duracin (depot) y la terapia de combinacin / dosis

alta

Se recomienda el uso de inyecciones antipsicticas de accin prolongada (LAI) (tambin

conocidas como depsitos) cuando un paciente expresa una preferencia por este tratamiento o
cuando hay evidencia de no adherencia con medicamentos orales. El uso de LAIs asegura que
los mdicos saben cundo un paciente ha tomado la medicacin o cuando la paran. Queda por
establecer claramente que los IAL son ms eficaces que los medicamentos antipsicticos orales,
aunque un metaanlisis reciente indic que los LAlS haban reducido las tasas de recada en
comparacin con los antipsicticos orales, con diseos especficos que tienden a apoyar de
forma ms consistente la efectividad de los LAlS. Un estudio naturalista finlands demostr que
el uso de LAlS llev a una triple reduccin de las tasas de rehospitalizacin en comparacin con
la formulacin oral del mismo antipsictico. Sin embargo, un reciente RCT grande no mostr
superioridad de la risperidona LAI frente a los medicamentos orales.
El palmitato de pipotiazina (Piportil) puede estar asociado con EPSE menos frecuentes, pero
est programado para ser retirado del mercado britnico y discontinuado en marzo de 2015
(debido a la escasez mundial de un ingrediente activo del compuesto).

Hay cuatro formulaciones LAI de SGAs, a saber risperidona, paliperidona, olanzapina embonate
y aripiprazole; Y cuatro frmacos de depsitos de FGA, a saber decanoato de haloperidol,
decanoato de flupentixol, decanoato de zuclopentixol y decanoato de flufenazina.

Polifarmacia antipsictica

La combinacin de tratamiento antipsictico (es decir, dos o ms antipsicticos diferentes), que

tambin se conoce como polifarmacia antipsictica, es una prctica frecuentemente utilizada.
La prevalencia reportada de polifarmacia antipsictica oscila entre el 7 y el 50%. A menudo existe
una falta de razn farmacolgica clara para combinar antipsicticos que proporcionan el mismo
bloqueo del receptor de dopamina D2 antipsictico putativo y poca informacin para saber cul
es el mecanismo de accin de mltiples antipsicticos en el cerebro. Adems, la combinacin de
antipsicticos puede conducir a una elevada dosis global ya una mayor carga de efectos
adversos, junto con un mayor riesgo de interacciones frmaco-frmacos, as como una
variabilidad en los niveles sricos y una mayor dificultad para los pacientes en permanecer
adheridos al rgimen de tratamiento. No hay evidencia clara para apoyar la combinacin de
antipsicticos, y lo mejor es reservar el uso de tratamientos combinados para aquellos que
tienen una documentada falta de respuesta a la monoterapia antipsictica y que pueden ser
intolerantes a la clozapina, restringiendo as su acceso a este medicamento. Si los mdicos
deciden usar antipsicticos combinados, deben guiarse por los perfiles farmacodinmicos de los
antipsicticos combinados, con el objetivo de usar antipsicticos con diferentes perfiles de
unin al receptor.

Uso antipsictico en dosis altas

La mayora de los efectos secundarios asociados con los tratamientos antipsicticos estn
relacionados con la dosis, y el uso de antipsicticos de alta dosis [es decir, Por encima de las
dosis mximas autorizadas por el National National Formulary (BNF)] se asocia con una mayor
tasa de efectos adversos (tales como sedacin, estreimiento, hipotensin postural, EPSEs,
prolongacin QTc y muerte cardaca sbita). El uso de un tratamiento antipsictico de dosis alta
slo debe utilizarse en circunstancias excepcionales, y debe tenerse cuidado si se utilizan
antipsicticos combinados, para asegurar que la equivalencia de dosis combinada no sea> 100%
de la dosis mxima autorizada por la BNF.

La terapia antipsictica en dosis altas es definida por el Colegio Real de Psiquiatras (RCPsych)
como una dosis diaria total de un solo antipsictico que excede el lmite superior indicado en la
BNF, o una dosis diaria total de dos o ms antipsicticos que excede el mximo de BNF Calculado
por porcentajes usando la dosis de antipsicticos listo reckoner [ejemplo de clculo: depsito
de flufenazina 100 mg mensuales (50%) y olanzapina 15 mg al da (75%) = 50% + 75% = 125% (>
100% )]. Para todos aquellos tratados con antipsicticos de dosis alta, es importante vigilar
regularmente las anomalas metablicas y las pruebas de cambios en el ECG, especialmente la
prolongacin del QTc.
Indicaciones clnicas de los antipsicticos

Los medicamentos antipsicticos son eficaces en una serie de trastornos distintos de la

esquizofrenia. Adems de sus efectos antipsicticos, los antipsicticos tambin pueden tener
efectos estabilizadores del nimo, antimaniacos, antidepresivos y ansiolticos.

DESORDEN AFECTIVO BIPOLAR (BPAD)

Guas internacionales mltiples recomiendan el uso de medicacin antipsictica en el

tratamiento de todos los estados del BPAD. En la mana aguda, los antipsicticos
(particularmente la olanzapina, la risperidona y la quetiapina), junto con los estabilizadores del
estado de nimo, son consistentemente identificados como opciones de tratamiento primario.
Un meta anlisis reciente identific que los antipsicticos son ms eficaces que los
estabilizadores del estado de nimo en el tratamiento de la mana aguda. La olanzapina y la
quetiapina son tratamientos de primera lnea recomendados para la depresin bipolar.

Tanto la quetiapina como la olanzapina se asocian con un rpido inicio de accin en la depresin
bipolar, con eficacia demostrada a partir de la primera semana de tratamiento. En la prctica
clnica, la quetiapina se considera ahora ms por sus propiedades estabilizadoras del estado de
nimo que por sus efectos antipsicticos. Del mismo modo, los antipsicticos que se indican
para la mana aguda se recomiendan generalmente para la terapia de mantenimiento en BPAD.

La clozapina tiene evidencia de efectividad en la mana refractaria y debe ser considerada para
esto.

Depresin unipolar

El uso de antipsicticos como opciones de tratamiento de aumento en la depresin unipolar y

trastornos de ansiedad es un uso fuera de la etiqueta, lo que significa que este uso no est
formalmente licenciado (pero con una base de evidencia creciente para indicar la eficacia de
ciertos antipsicticos). Para la depresin unipolar resistente al tratamiento (TRD), los
antipsicticos se usan como estrategias de aumento fuera de la etiqueta. Existen pruebas que
apoyan el uso de quetiapina, aripiprazol, olanzapina y risperidona como estrategias de aumento
de antidepresivos en TRD, con la mejor evidencia existente para el uso de quetiapina y
aripiprazol. Quetiapina (150-300 mg al da) tiene licencia en el Reino Unido como una estrategia
de aumento de antidepresivos. Los antipsicticos para el aumento de TRD se prescriben a dosis
ms bajas que las que se utilizaran en esquizofrenia o BPAD (por ejemplo, olanzapina 5-12,5 mg
/ da, quetiapina 150-300 mg / da). En la depresin psictica, la combinacin de un antipsictico
y un antidepresivo es ms eficaz que el uso de un antidepresivo solo, con la olanzapina
combinada con la fluoxetina probablemente la combinacin mejor evidenciada.

Desrdenes de ansiedad

Los medicamentos antipsicticos se han utilizado durante mucho tiempo como estrategias de
aumento de los trastornos de ansiedad, con la mejor evidencia para su uso como estrategias
selectivas de aumento de inhibidores de la recaptacin de serotonina en el trastorno obsesivo
compulsivo (OCD) y para el uso de quetiapina en el trastorno de ansiedad generalizada.
Actualizacin sobre los nuevos antipsicticos

En el Reino Unido, varios SGA estn ahora fuera de patente, incluyendo risperidona, olanzapina,
amisulpride y quetiapina (formulacin de liberacin instantnea). Sin embargo, dada la
respuesta heterognea del paciente y la tolerabilidad de los antipsicticos, sigue existiendo la
necesidad de mejorar la eficacia teraputica de los agentes disponibles y de ayudar a la eleccin
en la mejora de la tolerabilidad del tratamiento para los pacientes.

Los SGA ms recientes, asenapina y lurasidona, tienen menos impacto en el peso y en los
parmetros metablicos que los agentes ms antiguos como la olanzapina.

Paliperidona

La paliperidona es el metabolito activo de la risperidona y est disponible en formulaciones

orales y LAI, demostrando tanto la eficacia como la tolerabilidad y un retraso en el tiempo para
recaer en la esquizofrenia. No se metaboliza hepticamente, por lo que es seguro para su uso
en la insuficiencia heptica y con un riesgo limitado de interacciones medicamentosas
farmacocinticas. La paliperidona tiene licencia adicional para el tratamiento de los sntomas
psicticos y manacos del trastorno esquizoafectivo. Su perfil de efectos adversos es similar al
del compuesto original, la risperidona, con aumento de peso, hiperprolactinemia y EPSEs en
dosis ms altas, junto con informes de casos de discinesia tarda. A dosis de 9-12 mg de
paliperidona oral (equivalente a risperidona 4-6 mg diarios), el riesgo de EPSEs se incrementa.
El rango de dosis teraputica es 6-9 mg una vez al da (equivalente a risperidona 3-4 mg diarios).

El palmitato de paliperidona es la formulacin LAI, que alcanza niveles sricos activos dentro de
los das de iniciacin y permite el deltoides, en lugar de la administracin de msculo glteo.

Asenapina

La asenapina ha demostrado eficacia en las fases aguda y de mantenimiento del tratamiento de

la esquizofrenia y en el tratamiento de la mana aguda en el BPAD, pero slo est actualmente
autorizada para el tratamiento de la mana en el Reino Unido. La asenapina tiene alta afinidad
por mltiples receptores de serotonina, con antagonismo en el agonismo 5-HT2A, 5-HT2C y 5-
HT7 y 5 HT1A, junto con potentes antagonismos D2 y D3 y algn antagonismo de la histamina
(H) 1.

La asenapina est sujeta al metabolismo de primer paso y, por tanto, inactiva si se ingiere. Por
lo tanto, slo est disponible como una tableta de desintegracin oral, lo que significa que se
absorbe a travs de la mucosa oral. Esto contrasta con los otros comprimidos orodispersibles
antipsicticos de olanzapina, risperidona y aripiprazol, todos los cuales deben ser tragados para
ser eficaces. Esto significa que los pacientes deben ser informados de que la asenapina no puede
ser tragada y que los alimentos o bebidas deben evitarse durante al menos 10 minutos despus
de la administracin.

Asenapina no requiere titulacin de la dosis y se puede dosificar a 5 mg bd para la esquizofrenia

aguda con dosis de hasta 10 mg dos veces al da demostrado eficacia en la prevencin de
recadas en la esquizofrenia. La asenapina tiene una vida media de 24 h y, como tal,
tericamente podra prescribirse como una medicacin una vez al da, pero la eficacia de una
receta una vez al da sigue por estudiarse en los ensayos. Parece ser un antipsictico
metablicamente neutro con baja propensin a causar aumento de peso (aunque existe alguna
evidencia de una mayor propensin al aumento de peso en mana aguda) y tiene poco efecto
sobre los niveles de prolactina. Puede causar akathisia (aumento de la aparicin a 10 mg dos
veces al da de dosificacin en comparacin con 5 mg dos veces al da), sedacin y alteracin del
gusto.

Lurasidona

Lurasidone tiene licencia para el tratamiento de la esquizofrenia y ha demostrado eficacia como

tratamiento adyuvante para la depresin bipolar, y es una terapia con licencia para la depresin
bipolar en los Estados Unidos.

Lurasidona tiene antagonismo D2 completo y es un antagonista en los receptores 5HT2A y 5HT7,

con agonismo parcial en los receptores 5-HT1A, y con baja afinidad por los receptores 5HT2C,
H1 y muscarnicos.

Lurasidone es una receta una vez al da, simplificando su administracin. Se dosifica en adultos
a 37 mg una vez al da inicialmente y aumenta si es necesario a un mximo de 148 mg una vez
al da. Para la esquizofrenia, se recomienda un rango de dosis de 37-148 mg diarios, con un rango
de dosis ms bajo de 18,5-120 mg diarios, recomendado para la depresin bipolar (la lurasidona
en dosis ms bajas de 20-60 mg diarios ha demostrado ser clnicamente eficaz En la depresin
bipolar, como en el rango de dosis ms alta de 80-100 mg / da). Lurasidona es metabolizada por
enzimas CYP3A4, lo que significa que su dosis debe reducirse cuando se utiliza con inhibidores
concomitantes de CYP3A4 (por ejemplo, diltiazem, eritromicina).

La lurasidona es generalmente bien tolerada, con baja incidencia de aumento de peso y

disfuncin metablica. Se asocia con acatisia (aumento de la incidencia a dosis iguales o
superiores a 120 mg), sedacin y nuseas, pero de forma similar a la asenapina, a pesar de ser
un antagonista D2 completo, no se asocia con mayor incidencia de EPSE (excluyendo acatisia) e
hiperprolactinemia.

Conclusiones

Mantener el status Quo en el tratamiento antipsictico

Sigue siendo el caso que no ha habido innovacin fundamental en la psicofarmacologa para la

esquizofrenia desde el descubrimiento de la clozapina a finales de los aos cincuenta. Esto se
exacerba an ms por la reciente retirada de la industria farmacutica de la investigacin y el
desarrollo en trastornos psiquitricos.

Para todos los beneficios comprados por los antipsicticos y las ventajas inicialmente percibidas
de los SGAs, todava estamos trabajando con medicamentos que no son totalmente efectivos y
a menudo llevan cargas significativas de efectos adversos.

SGAs o FGAs?

A pesar de la ausencia de diferencias claras en la eficacia clnica entre los AGP y los APG (con la
excepcin de la clozapina), la introduccin de los ASG desde principios de los aos noventa
represent pasos significativos en el intento de mejorar la farmacoterapia para los pacientes
con esquizofrenia. Aun cuando estamos mejorando nuestro conocimiento de lo que los
diferentes tratamientos pueden y no pueden hacer 10, todava estamos lejos de ser capaces de
recomendar con precisin, tratamientos especficos para pacientes individuales, en trminos de
respuesta clnica y ausencia de eventos adversos. Tampoco hay evidencia longitudinal que apoye
los intentos de identificar a aquellos pacientes que lo harn y que no necesitarn medicacin
antipsictica a largo plazo con AGP o ASG.

Cambio en el enfoque para el desarrollo de medicamentos

Hay un creciente consenso en la psiquiatra acadmica, reconociendo que la esquizofrenia no es

una sola entidad de la enfermedad y que los sntomas positivos de la psicosis (delirios,
alucinaciones) que los antipsicticos funcionan mejor para tratar, son slo un aspecto de la
patologa del trastorno. Necesitamos enfocar el futuro desarrollo farmacutico en los dominios
de los sntomas de la esquizofrenia, con una particular necesidad de tratamientos para dirigir
los sntomas negativos y los deterioros cognitivos en la esquizofrenia.

Un enfoque ms concentrado en los diferentes dominios de los sntomas puede conducir a

identificar marcadores endofenotipicos para los sntomas negativos y los dficit cognitivos (as
como para los sntomas positivos) que pueden promover el descubrimiento de medicamentos
nuevos. Si se descubren medicamentos para los distintos dominios de sntomas de la
esquizofrenia, entonces podramos esperar desarrollar estrategias de medicacin concurrentes,
con antipsicticos usados en combinacin con medicamentos para sntomas negativos o junto
con aquellos que tienen efectos cognitivos.

Nuevas estrategias teraputicas

Nuestro nivel actual de conocimientos sobre la patognesis de la esquizofrenia sigue mejorando,

lo que lleva a la esperanza de que en el futuro nuevos productos teraputicos que racionalmente
objetivos celulares y moleculares objetivos, en lugar de slo el receptor D2, puede ser
desarrollado.

Todos los medicamentos antipsicticos que se han desarrollado durante las ltimas seis dcadas
se han basado en la orientacin de los receptores D2, y ms tarde en el antagonismo 5-HT2A
caracterstico de los SGA. Los desarrollos futuros se enfocarn en procesos adicionales,
incluyendo los objetivos de receptores glutamatrgicos, colinrgicos y canabinoides, y el campo
emergente de la farmacogentica tratar de adaptar los tratamientos a pacientes individuales
en trminos de eficacia y tolerabilidad.

Conclusin

La heterogeneidad en trminos de respuesta de los individuos al tratamiento antipsictico y la

incapacidad actual para predecir la respuesta conduce a una estrategia de ensayo y error con el
tratamiento. Sigue siendo el caso de que no estamos ms cerca de reflejar los efectos de la
clozapina en TRS, con su mecanismo de accin que resulta difcil de identificar y replicar en otras
terapias antipsicticas para la esquizofrenia.

Fondos

Tanto el Dr. Lally como el Dr. MacCabe reciben el apoyo del proyecto CRESTAR (proyecto
CRESTAR, http://www.crestarproject.eu/), nmero 279227 de subvencin UE-7PM; Dr MacCabe
cuenta con el apoyo de STRATA (MRC grant no.MR/L011794/) y por el Instituto Nacional de
Investigacin en Salud (NIHR), Centro de Investigacin Biomdica para la Salud Mental en el Sur
de Londres y Maudsley NHS Foundation Trust y el Instituto de Psiquiatra, Psicologa y
Neurociencia, Kings College de Londres. Las opiniones expresadas son las de los autores y no
necesariamente las del NHS, el NIHR o el Departamento de Salud.

Declaracion de conflicto de inters Ninguno declarado