Psykhe

Pontificia Universidad Catlica de Chile

psykhe@uc.cl
ISSN (Versin impresa): 0717-0297
ISSN (Versin en lnea): 0718-2228
CHILE

2006
Alberto M. Galaburda / Joseph LoTurco / Franck Ramus / R. Holly Fitch / Glenn D.
Rosen
LA DISLEXIA DEL DESARROLLO: GEN, CEREBRO Y COGNICIN
Psykhe, noviembre, ao/vol. 15, nmero 002
Pontificia Universidad Catlica de Chile
Santiago, Chile
pp. 3-11

Red de Revistas Cientficas de Amrica Latina y el Caribe, Espaa y Portugal

Universidad Autnoma del Estado de Mxico

http://redalyc.uaemex.mx
PSYKHE Copyright 2006 by Psykhe
2006,Vol.
15,N2,3-11 ISSN 0717-0297

La Dislexia del Desarrollo: Gen, Cerebro y Cognicin

Developmental Dyslexia: Gen, Brain, and Cognition

Al
berto M .Gal
aburda,Joseph LoTurco,Franck Ramus,R.Hol
ly Fitch y Gl
ennD.Rosen

Emil
y Fisher Landau
HarvardUniversity

La dislexia deldesarrollo es un trastorno que se caracteriza por dificultades en elaprendizaje de la lectura.

Recientemente se hapodido vincul ar l
adisl exiaacuatro distintos genes candidatos de riesgo:DYX1C1,KIAA0319,
DCDC2 y ROBO1.Estos cuatro genes participan en eldesarrollo cerebral,y anomalas de dicho desarrollo
constituyen los elementos conocidos delcuadro biolgico que subyace a la dislexia.En animales experimentales,
la induccin de anomalas deldesarrollo cerebralsimilares produce problemas en elprocesamiento de ciertos
sonidos.En humanos,problemas de procesamiento de sonidos semejantes se asocian a un trastorno de aprendizaje
de la lectura.Por consiguiente,es posible por primera vez,trazar una trayectoria tentativa entre una caracterstica
gentica,variaciones deldesarrollo delcerebro,y trastornos conductuales y cognitivos asociados a la dislexia.

Palabras Clave:dislexia, genes, cerebro.

Developmentaldyslexia is a disorder characterized by difficulties in reading acquisition.Recently,dyslexia has

been related to four different genes which are prone-risk candidates:DYX1C1,KIAA0319,DCDC2,and ROBO1.
These four genes participate in brain development,and anomalies in that development comprise the known
elements ofthe biologicalconstellation underlying dyslexia.The induction ofsimilar brain development anomalies
in experimentalanimal s produces problems in the processing ofcertain sounds.In humans,simil ar sound processing
problems are related to a reading acquisition disorder.Consequently,for the first time it is possible to delineate a
tentative path between a genetic characteristic,brain development variations,and behavioraland cognitive
disorders related to dyslexia.

Keywords:dyslexia, genes, brain.

Un objetivo importante de las neurociencias tarea.Enl adislexiadeldesarrol l

cognitivas es elestabl ecimiento de relaciones trans-
parentes entre genes y conducta,y entre variantes o
mutaciones genticas y trastornos conductual es.Esta
tareacomienzacon eldescubrimiento de genes de
susceptibil idado genes determinantes,y debe conti-
nuar conelduro trabaj o de demostrar todos l os pa-
sos ro abaj o,incl uyendo las secuencias deldesarro-
llo delcerebro y elestabl ecimiento de sistemas y cir-
cuitos que subyacen a los procesos sensoriales,
cognoscitivos y conductual es.Se requiere colabora-
cinmul tidisciplinariay esfuerzos integrados atra-
vs de ml tipl
es niveles de estudio paral ograr esta
Alberto M .Galaburda,Joseph LoTurco,Franck Ramus,
R.Holly Fitch y Glenn D.Rosen,Emily Fisher Landau,
Harvard M edicalSchool.
Nuestros trabajos son financiados por elInstituto Nacio-
nalde Salud (USA)atravs delproyecto HD20806.Agra-
decemos los comentarios sobre elmanuscrito de la Dra.
Susana Camposano,Departamento de Neuropediatra,
M assachusetts GeneralHospital,Harvard M edicalSchool,
U.S.A.,y de la Dra.rsula W yneken,Laboratorio de
Neurociencias,Universidad de los Andes,Santiago,Chile.
o,que es uno de los
trastornos delaprendizaj e ms frecuentes,paulatina-
mente se ha l ogrado este tipo de descubrimiento.
Actual mente podemos proponer unatrayectoria,aun-
que seaincompl eta,que rel acionaciertas variantes
genticas conuntrastorno conductualcompl ejoj un-
to aunaserie de anomal
as deldesarrollo delcerebro.
A partir delfin delsiglo XIX,despus de leer
reportes sobre pacientes condao cerebralque afec-
tabal os l
bulos occipital
,temporaly parietalizquier-
dos,quienes manifestaban trastornos de lalectura
adquiridos,investigadores interesados enl adislexia
deldesarrollo buscaron infructuosamente anoma-
las deldesarrollo de dichas regiones cerebrales
(Hinshel wood,1917).Final mente,afines de los aos
70 delsiglo recinpasado,se encontrlaevidencia
cuando Galaburda y colaboradores (Galaburda,
Sherman,Rosen,Aboitiz& Geschwind,1985)publ i-
caronlos resultados de varios estudios encerebros
dislxicos que indicabanl apresenciade sutiles ano-
malas delproceso de la migracin celular a la
neocorteza.Estas consistan en nidos de neuronas
mallocalizadas enlacapa1de lacortezacerebral,
4 GALABURDA, LOTURCO, RAMUS, FITCH Y ROSEN

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 DISLEXIA Y GENTICA 5

Figura 1. Dos modelos causales diferentes de la dislexia evolutiva. Las burbujas representan los rasgos

neuronales, cognitivos y conductuales. Las flechas indican relaciones causales entre los rasgos. A. Modelo

hipottico en el cual la debilidad auditiva es la causa subyacente del dficit fonolgico. B. Modelo hipottico en

el cual el dficit fonolgico aparece independientemente del problema auditivo. Los daos sensoriales-motores

se interpretan como rasgos opcionales (lneas interrumpidas), que aparecen solamente en ciertos individuos

dislxicos con predisposiciones genticas e influencias ambientales adicionales.

6 GALABURDA, LOTURCO, RAMUS, FITCH Y ROSEN

compartidos entre estos trastornos y que quizs tal 1999). Adems, exponer a las ratas hembras a hor-

similitud podra ser demostrada a travs de mtodos monas masculinas durante el perodo intrauterino

de imgenes cerebrales. De hecho, se ha dicho que induce cambios que las igualan a los machos en este

ciertas anomalas de la sustancia gris son similares aspecto, lo que significa que parte de la plasticidad

en el SLI y en la dislexia (Leonard et al., 2002). Tam- talmica es resultado de un efecto hormonal. As la

bin seran esperables factores genticos subyacen- plasticidad masculina parece ser contraproducente

tes comunes, pero hasta este momento no se han en comparacin a la de las hembras, quienes pare-

descubierto genes compartidos. cen tolerar la intervencin cortical con mayor venta-

Se han descrito correlatos neuroanatmicos ja (Rosen, Burstein & Galaburda, 2000). Los cambios

relacionados a cada uno de los dficits funciona- plsticos del tlamo masculino, adems, resultan ser

les conocidos en la dislexia evolutiva. Entre ellos, relevantes con respecto a las capacidades auditivas

encontramos hallazgos citoarquitectnicos y tam- de los machos.

bin algunos cambios ms gruesos que involucran El descubrimiento de que problemas fonolgicos

a la sustancia gris y blanca de la corteza en la dislexia suelen ser acompaados de trastornos

perisilviana izquierda, y que afectan a regiones bsicos del procesamiento auditivo abri paso a

que se ocupan de tareas fonolgicas, lo que da nuevas avenidas de investigacin que utilizan mo-

pie a pensar que corresponden a las bases anat- delos animales. Es as como una serie de trabajos

micas de los trastornos cognitivos (Eckert, 2004; ejecutados por Fitch y colaboradores en la ltima

Galaburda et al., 1985). Las anomalas adicionales dcada han reportado que las malformaciones focales

del tlamo y cerebelo podran corresponder a las de la neocorteza, semejantes a las de los cerebros

bases estructurales de los dficits sensoriales y dislxicos, tambin se asocian a trastornos del pro-

motores (Galaburda et al., 1994; Nicolson et al., cesamiento auditivo en los roedores (Fitch, Tallal,

2001). En el futuro, investigaciones sobre el Brown, Galaburda & Rosen, 1994; Peiffer, Rosen &

fenotipo cognitivo se enfocarn sin duda alguna Fitch, 2004). Ratas machos con microgirios induci-

sobre el tema de la comorbilidad versus la teora dos durante el perodo perinatal parecen incapaces

causal de los sntomas de la dislexia evolutiva y, de realizar una discriminacin de dos tonos cuando

mucho ms importante, en tratar de diferenciar los la duracin del intervalo sonoro es relativamente

distintos cuadros cognitivos sobre la base de las corta. Por el contrario, animales controles y hembras

caractersticas genticas y anatmicas subyacen- con las mismas intervenciones no demuestran nin-

tes. Estos esfuerzos indudablemente se vern re- gn trastorno (Fitch, Brown, Tallal & Rosen, 1997;

compensados si es posible desarrollar formas de Fitch, Tallal et al., 1994). Se obtuvo los mismos resul-

diagnosticar el riesgo de dislexia tempranamente tados en un experimento que us un mtodo de

a travs de pruebas genticas antes de que la plas- modificacin del reflejo de sobresalto (startle

ticidad cerebral del desarrollo, que es parcialmen- reduction). En dicho trabajo los machos con

te susceptible a influencias ambientales, logre microgirio no lograron discriminar dos tonos en el

cambiar el cuadro funcional y confunda la experimento tipo oddball cuando la duracin de

nosologa de la dislexia. los tonos fue inferior a los 64 milisegundos (Clark,

Rosen, Tallal & Fitch, 2000). La diferencia entre los

Modelos Anim ales sexos apareci tambin en este experimento, demos-

trando que las hembras podan detectar tonos de

Se han efectuado experimentos en animales con cualquier duracin con o sin malformaciones (Peiffer

el propsito de reproducir las anomalas anatmicas et al., 2004).

de los cerebros dislxicos (Galaburda et al., 1985). En todos los experimentos que usaron la percep-

Estos experimentos en su mayora han imitado los cin de sonidos los dficits fueron peores en anima-

microgirios focales y trastornos similares de la mi- les juveniles que en ratas adultas, y dficits compa-

gracin celular (ectopias) en ratones (vase la Figu- rables ocurrieron en un rango amplio de malforma-

ra 2). De este modo se ha observado que la induc- ciones en varias especies de roedores (Clark et al.,

cin de microgirios en la corteza cerebral de ratas 2000; Fitch, Tallal et al., 1994; Peiffer, Friedman, Rosen

machos, y no en ratas hembras, producen cambios & Fitch, 2004; Peiffer, Rosen & Fitch, 2004). Estu-

secundarios en el tlamo iguales a aquellos que se dios adicionales demostraron adems que el umbral

han demostrado en los cerebros dislxicos de deteccin depende de la dificultad cognitiva del

(Galaburda et al., 1994; Rosen, Herman & Galaburda, estmulo. Por ejemplo, animales jvenes con malfor-
 DISLEXIA Y GENTICA 7

Figura 2. Malformaciones neocorticales espontneas en cerebro humano y animal. A. Ectopia en la capa molecular

(flechas) de la neocorteza de un cerebro dislxico. Barra =100 m. B. Microgirio inducido en una rata. Esta malfor-

macin, producida tras el congelamiento focal del crneo de una rata recin nacida, se caracteriza generalmente por

la presencia de un microsurco (flecha) y una lmina dis

secans(puntas de flecha). Barra = 300 m. C. Ectopia

espontnea de la capa molecular en un ratn autoinmune (flechas). Barra =250 m. D. Ectopia de la capa molecular

(flechas) inducida en una rata tras electroporacin de RNAi dirigido contra el gen Dyx1c1. Barra =250 m.

maciones corticales demuestran trastornos en prue- las ratas (hallazgos no publicados). Basado en es-

bas simples de deteccin de intervalo de tiempo, tos hallazgos tras la manipulacin gentica, los es-

mientras que se necesitan pruebas ms difciles para tudios actuales se enfocan en trastornos del desa-

demostrar dficits en animales adultos (Clark et al., rrollo de la corteza y del tlamo con el fin de com-

2000; Peiffer, Rosen & Fitch, 2004). Es interesante prender mejor la trayectoria entre una disfuncin

agregar que las mismas observaciones existen para gentica, pasando por el desarrollo del cerebro, y

los trastornos del aprendizaje del lenguaje y la lectu- terminando con una conducta cognitiva. Lo que s

ra en humanos, donde los nios varones jvenes parece claro en estos momentos es que en el modelo

demuestran el mayor riesgo de fracaso (Ludlow, animal de microgirio inducido, anormalidades ana-

Cudahy, Bassich & Brown, 1983; Rutter et al., 2004). tmicas y conductuales varan de acuerdo a la edad

Ms recientemente, estudios animales han de- y el sexo del sujeto, y que los dficits auditivos se

mostrado que los mecanismos de dao perinatal correlacionan con cambios secundarios en el tlamo

pueden ser muy variados derivando en los mismos en vez de las anomalas corticales propiamente ta-

resultados funcionales. Por ejemplo, la manipulacin les. Ya que esta parece ser una caracterstica general

prenatal de funciones genticas relacionadas a genes de los trastornos del aprendizaje humanos, es razo-

de riesgo para la dislexia puede producir anomalas nable tener la expectativa que en una cantidad de

de la migracin celular que a la vez causan trastor- sujetos dislxicos se podrn demostrar trastornos

nos en el procesamiento de estmulos auditivos en fonolgicos y auditivos, mientras que en otros los
8 GALABURDA, LOTURCO, RAMUS, FITCH Y ROSEN

trastornos auditivos mejorarn con la edad sin dejar funcional, tanto con procesos implicados en la mi-

ms rasgo que dficits fonolgicos. Sera ms pru- gracin de neuronas como en la extensin de pro-

dente a estas alturas del conocimiento decir que los longaciones neuronales durante el establecimiento

diferentes dficits que existen en ciertos dislxicos de las conexiones. Procesos del desarrollo del SNC,

comparten una patogenia comn pero no tienen re- como lo son la migracin neuronal y la extensin de

lacin causal entre ellos. axones, comparten varias caractersticas y requeri-

Desde el descubrimiento de genes de riesgo para mientos, incluyendo la dependencia de cambios

la dislexia evolutiva, el enfoque en experimentos coordinados en la adhesin celular y en el re-

animales ha adquirido una nueva capacidad de avan- estructuramiento del citoesqueleto. El gen ROBO1

zar el conocimiento en este trastorno del aprendiza- cumple papeles claros en el crecimiento de los axones

je. Muchos de los hallazgos basados en estudios de y en la migracin neuronal, y las protenas de la fa-

malformaciones corticales producidas por lesiones milia llamada DCX, de la cual es miembro DCDC2,

perinatales cambios corticales y talmicos, cambios juegan roles importantes en la migracin neuronal a

de la conectividad axonal, trastornos del procesa- la neocorteza y pueden adems participar en el de-

miento auditivo, efectos de la edad y del sexo del sarrollo del cuerpo calloso. Adems, la protena del

animal tendrn que ser repetidos en modelos gen KIAA0319 comparte motivos (motifs)

genticos. En el futuro los experimentos genticos extracelulares con otras protenas asociadas a la

debern responder a preguntas que pueden no ser adhesin de neuronas durante la migracin celular.

importantes para explicar modelos de dao perinatal, El gen DCDC2, en el cromosoma 6p22, es miem-

pero que sin duda son importantes para comprender bro de un grupo de 11 genes que codifican para

modelos genticos. Por ejemplo, ser un desafo protenas que contienen dominios nicos o en tn-

mayor poder demostrar que trastornos o variantes dem del tipo dcx. El gen DCX fue el primero en ser

genticas que afectan procesos de migracin celu- caracterizado en esta familia, tras el descubrimiento

lar aparentemente generalizados son capaces de pro- de mutaciones en un gen que causa el sndrome de

ducir anomalas focales de la corteza, y por consi- la doble corteza o lisencefalia en humanos (Allen,

guiente trastornos especficos de la cognicin, como Gleeson, Shoup & Walsh, 1998; des Portes et al.,

es la dislexia. Sin embargo, los daos podran no ser 1998). El dominio dcx parece ser crtico para unir y

tan localizados al comienzo y la plasticidad cerebral estabilizar los microtbulos de las neuronas, y se

remodelar al cerebro de tal modo que slo queden regula a travs de la fosforilacin (Gleeson, Lin,

ciertas huellas focales. El descubrimiento de genes Flanagan & Walsh, 1999). Recientemente, se ha des-

de riesgo para la dislexia ofrece a la vez desafos y cubierto otro miembro de la familia DCX, el Dclk, que

oportunidades para un mejor entendimiento de las parece interactuar con Dcx en el ratn. Es necesario

bases fundamentales de la dislexia evolutiva. Cu- que existan dos copias funcionales de Dcx y Dclk

les son estos descubrimientos recientes? para el crecimiento de axones a travs del cuerpo

calloso y para la migracin de neuronas hacia la cor-

Mec anismos Celu lares y Molec u lares teza cerebral (Deuel et al., 2006; Koizumi, Tanaka &

Gleeson, 2006). An no se ha efectuado una prueba

La ocurrencia familiar y los hallazgos en mellizos directa de las funciones del gen Dcdc2 en el creci-

y gemelos han demostrado desde hace muchos aos miento de axones por el cuerpo calloso, pero, como

que la dislexia tiene una base gentica. Hace ms de es el caso con el Dclk y el Dcx, la prdida de funcin

veinte aos que han existido datos concretos que del Dcdc2 tras utilizar el mtodo de interferencia de

vinculan a la dislexia evolutiva con regiones sospe- ARN (RNAi) causa una interrupcin del proceso de

chosas en varios cromosomas (Cardon et al., 1994; migracin celular a la neocorteza del ratn (Figura 3)

Smith, Kimberling, Pennington & Lubs, 1983). En los (Meng et al., 2005). En un estudio reciente, se hizo

ltimos tres aos se ha publicado la existencia de una comparacin entre las funciones bioqumicas y

cuatro genes candidatos que predisponen a la celulares de las protenas en la familia Dcx y se en-

dislexia (GCPD): DYX1C1, KIAA0319, DCDC2 y contr que Dcdc2 manifiesta las mismas caracters-

ROBO1 (Cope et al., 2005; Fisher & Francks, en pren- ticas funcionales que las del Dclk y del Dcx (Coquelle

sa; Hannula-Jouppi et al., 2005; Meng et al., 2005; et al., 2006).

Paracchini et al., 2006; Taipale et al., 2003). Las pro- El gen KIAA0319 es el segundo de los dos GCPD

tenas codificadas por estos genes, aunque diver- que se encuentran en el cromosoma 6p (Cope et al.,

sas, pueden estar vinculadas unas con otras a nivel 2005; Paracchini, 2006). Este gen codifica para una
 DISLEXIA Y GENTICA 9

Figura 3. Resumen de los dominios y funciones posibles de los genes candidatos de riesgo para la dislexia

evolutiva. KIAA0319 y ROBO1 funcionan como molculas transmembranas de adhesin y como receptores que

guan los axones a sus blancos apropiados. DCDC2, y quizs tambin DYX1C1, actuaran en la modulacin

cambios del citoesqueleto que son necesarios para el movimiento de neuronas durante la migracin.

protena integral de la membrana que contiene un giere que falla la adhesin entre la neurona y la glia.

amplio dominio extracelular, un solo dominio Sin embargo, son necesarias pruebas ms definiti-

transmembrana, y un pequeo dominio intracelular vas y directas para identificar las interacciones

en el extemo carboxi-terminal. El dominio extracelular intercelulares en las cuales participara el gen

se caracteriza por un pptido de seal consenso para KIAA0319.

insertarse en la membrana, un dominio MANSEC, y Los genes ROBO1 y DYX1C1 fueron identifica-

dominios repetidos FN3 y PKD. Una protena, dos como genes candidatos que predisponen a la

policistina 1, con un dominio extracelular similar aun- dislexia, ya sea por estudios de translocaciones

que con diferentes dominios intracelulares, se ha cromosmicas en pequeos pedigrees o por estu-

catalogado como una molcula de adhesin celular dios de asociacin allica y desequilibrio de enca-

en clulas de rin. Mutaciones en los dominios denamiento (Hannula-Jouppi et al., 2005; Taipale et

extracelulares de la policistina 1 causan los riones al., 2003; Wigg et al., 2004). Los alelos funcionales

poliqusticos. Adems, la policistina 1 se asocia con del DYX1C1 que inicialmente fueron implicados en

las integrinas, y las integrinas son necesarias para la dislexia no se han correlacionado con trastornos

que haya adhesin entre neuronas migratorias y glias de la lectura en estudios subsiguientes (Chapman et

radiales en el cerebro en desarrollo (Schmid & Antn, al., 2004; Marino et al., 2005). El dominio estructural

2003). El KIAA0319, o su homlogo en roedores, no del DYX1C1 no lo vincula claramente a ninguna fun-

ha sido estudiado en cuanto a su rol en la adhesin cin en adhesin celular o en la dinmica del

celular. Sin embargo, el fenotipo que produce la inhi- citoesqueleto. Sin embargo, experimentos con RNAi

bicin de este gen a travs de RNAi parece deberse en vivo demuestran que esta molcula tiene efectos

a un efecto del gen en la migracin celular, quizs claros en la migracin celular (LoTurco, Wang &

por un mecanismo que cambia la interaccin entre Paramasivam, 2006). Luego despus de una

las neuronas migratorias y las glias radiales transfeccin del plsmido inhibitorio, neuronas afec-

(Paracchini et al., 2006). Este cambio de relacin su- tadas por el bloqueo detienen su migracin en la
10 GALABURDA, LOTURCO, RAMUS, FITCH Y ROSEN

regin intermedia, y en la edad adulta se demuestra a la dislexia (DYX1C1, KIAA0319, DCDC2, y ROBO1),

que algunas neuronas logran migrar, pero lo hacen a y seguramente varios ms que todava no han sido

lminas equivocadas. Tambin se observan ectopias descubiertos, puede ser responsables de trastornos

en los cerebros adultos tras RNAi, que son idnti- sutiles de la migracin celular y del crecimiento de

cas a las ectopias de los cerebros dislxicos (Figura axones, lo cual lleva a la creacin de circuitos anorma-

2; Bai et al., enviado a publicacin). les entre la corteza y el tlamo, que a la vez afectan

El rol en el desarrollo neuronal de los genes funciones sensorial-motoras, perceptuales y

homlogos al ROBO1 en vertebrados e invertebra- cognitivas que son crticas para la adquisicin y el

dos ha sido detalladamente estudiado y se conoce desempeo de la lectura. La plasticidad del cerebro,

bien. Este gen se descubri inicialmente en una que es amplia durante el desarrollo, gatillada por va-

bsqueda gentica en la mosca drosfila para iden- riaciones en funciones genticas, vara con respecto

tificar genes que modifican el patrn de crecimieno al sexo y la edad y produce diferencias en el fenotipo

axonal y que regularan el crecimiento de los axones conductual. Nuestros trabajos actuales se enfocan

a travs del cuerpo calloso y en la mdula espinal en los eventos moleculares iniciales que llevan a tras-

en vertebrados (Erskine et al., 2000; Yuan et al., tornos de la migracin y a la formacin de circuitos

1999). Los ligandos de las proteinas robo, llama- anmalos, adems de sus consecuencias cognitivas

dos slits, han sido implicados tanto en el creci- y conductuales.

miento de los axones como en la migracin celular.

Por ejemplo, se conoce que slit dirije la migracin Referencias

de neuronas a la neocorteza a travs de su accin
Allen, K. M., Gleeson, J. G., Shoup, S. M. & Walsh, C. A.
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rom DXS287 t
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y on chr
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ourr
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pacial y temporal de expresin, o cambios de nivel pr
eviously i
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n dyslexia:Conf
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mpai
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una disminucin de un 40% de su expresin en wi
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AA0319 on
nes similares en el cerebro. Un desafo importante
chro mo s o me 6p i
s a suscept
ibi
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y ge n e for
para estudios futuros, entonces, ser establecer de ve l o p me n t
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