Deficiencia de Vitamina B 12

Presentacin de un caso

Una mujer de 57 aos se queja de parestesias dolorosas en ambas piernas

desde los ltimos 18 meses. El examen fsico muestra alteracin de la
sensibilidad posicional y vibratoria. El nivel de vitamina B12 es 205 pg/ml, cifra
que est por encima del valor inferior normal del rango de referencia del
laboratorio. El hematocrito es 42%, con un volumen corpuscular medio de 96 fl. El
nivel del cido metilmalnico es 3.600 nmol/l (normal, <400), y el nivel de
homocistena srica es 49,1 mol/l (normal, <14). Cmo se debe evaluar y
tratar a esta paciente?

Problema clnico

El reconocimiento y el tratamiento de la deficiencia de vitamina B12 son muy

importantes dado que es una causa reversible de insuficiencia de la mdula sea
y de enfermedad desmielinizante del sistema nervioso. La vitamina B12
(cobalamina) es sintetizada por microorganismos y detectada en mnimas
cantidades principalmente en los alimentos de origen animal.

La absorcin gastrointestinal depende del factor intrnseco, el cual es sintetizado

por las clulas parietales gstricas y en el receptor cubam del leon distal. La
causa ms frecuente de deficiencia grave de vitamina B12 es la prdida del factor
intrnseco secundaria a la gastritis atrfica autoinmune, conocida como anemia
perniciosa, aunque muchos pacientes presentan principalmente manifestaciones
neurolgicas.

Fisiopatologa de la deficiencia de vitamina B12

La vitamina B12 es un cofactor para solo 2 enzimas: la metionina sintetasa y la L-

metilmalonilcoenzima A mutasa. La anemia megaloblstica que se observa en
ambas deficiencias se debe a la interaccin entre el folato y la vitamina B12. La
alteracin de la sincrona entre la maduracin del citoplasma y el ncleo conduce
a la macrocitosis, ncleos inmaduros e hipersegmentacin de los granulocitos en
la sangre perifrica. La hipercelularidad y la displasia de la mdula sea pueden
inducir al diagnstico equivocado de leucemia aguda. La eritropoyesis inefectiva
provoca hemlisis intramedular y la liberacin de deshidrogenasa lctica, cuadros
que son similares a los de la anemia hemoltica microangioptica.

La vitamina B12 es necesaria para el desarrollo y la mielinizacin inicial del

sistema nervioso central como as para el mantenimiento de su funcin normal. En
la deficiencia de vitamina B12 se produce la desmielinizacin de los haces
laterales cervical y traco dorsal de la mdula espinal, la desmielinizacin
ocasional de los nervios craneanos y perifricos y la desmielinizacin de la
sustancia blanca cerebral (por ej., la enfermedad combinada de los sistemas o,
la degeneracin combinada subaguda).

El anlisis fisiopatolgico revela una degeneracin esponjosa producida por la

prdida y la tumefaccin de las capas de mielina; esta degeneracin es visible en
las imgenes por resonancia magntica. Por razones desconocidas, la gravedad
de la anemia megaloblstica est inversamente relacionada con el grado de
disfuncin neurolgica.

Otras afecciones menos comunes asociadas a la deficiencia de la vitamina B12

son la glositis, la malabsorcin, la infertilidad y la trombosis (incluyendo la
trombosis de sitios inusuales como los senos venosos cerebrales). La trombosis
ha sido atribuida a la marcada hiperhomocisteinemia observada en los casos
graves de deficiencia de vitamina B12. En algunas ocasiones, los pacientes tienen
hiperpigmentacin, la cual se aclara con el tratamiento.

El espectro de enfermedades asociadas a la deficiencia de la vitamina B12 es

amplio, desde la ausencia de sntomas hasta la pancitopenia o la mielopata que
ponen en peligro la vida. Un aumento del tamao medio de los eritrocitos o de la
amplitud de la distribucin o un volumen medio superior al esperado para la edad
del paciente, o al estado del hierro esperado (ya sean niveles elevados o bajos) y
la presencia de talasemia son determinantes importantes de macrocitosis, ms
que un valor absoluto por encima del rango de referencia. Los sntomas cerebrales
suelen ir acompaados de paretesias y signos de mielopata o neuropata.

Causas de deficiencia de vitamina B12

Anemia perniciosa
La anemia perniciosa est provocada por la gastritis autoinmune, en la que se
destruyen las clulas gstricas parietales, lo que se asocia a la falta del factor
intrnseco que se une a la vitamina B12 ingerida. La respuesta inmune est
dirigida contra la H/KATPasa gstrica responsable de la aclorhidria asociada.
Existen otras enfermedades autoinmunes relacionadas con la anemia perniciosa,
comnmente la enfermedad tiroidea, la diabetes mellitus tipo 1 y el vitligo.

Aun no est claro si el patgeno Helicobacter pylori representa algn papel en

esta anemia. La gastritis autoinmune puede causar malabsorcin del hierro, con
manifestaciones clnicas de ferropenia que aparecen tempranamente en la vida;
con el tiempo se llega a la malabsorcin de la vitamina B12. La prevalencia de la
anemia perniciosa es de 50 a 4.000 casos/100.000 personas, dependiendo de los
criterios diagnsticos. Pueden estar afectados todos los grupos etarios, pero la
media de la edad en las series importantes es 70-80 aos.
La anemia perniciosa es ms comn en las personas descendientes de africanos
o europeos (prevalencia en adultos mayores, 4,3% y 4,0% respectivamente) que
en los descendientes de asiticos. Hasta el 20% de los adultos mayores puede
estar afectado por las formas ms leves de la gastritis atrfica, con hipoclorhidria e
incapacidad para recuperar la vitamina B12 de la dieta.

Deficiencia en la dieta durante la infancia y la niez

El hijo de una madre con deficiencia de vitamina B12 puede haber nacido con
deficiencia de B12 o dicha deficiencia puede ocurrir cuando solo recibe lactancia
materna, usualmente entre los 4 y los 6 meses de edad. Las manifestaciones
tpicas de la deficiencia de vitamina B12 en los nios son: mal desarrollo cerebral y
mal crecimiento y desarrollo general, regresin del desarrollo, hipotona, dificultad
en la alimentacin, letargo, temblores, hiperirritabilidad y coma. Las imgenes
cerebrales pueden mostrar atrofia y retardo de la mielinizacin. Puede haber
anemia.

El aporte de vitamina B12 mejora rpidamente la capacidad de respuesta y

muchos nios se recuperan por completo. Sin embargo, cuanto ms prolongado
es el perodo de deficiencia ms probabilidad hay de que las discapacidades sean
permanentes. Las madres de los nios con deficiencia de vitamina B12 suelen
tener anemia perniciosa no diagnosticada, pero pueden tener el antecedente de
una ciruga de bypass gstrico, sndrome del intestino corto o seguir una dieta
vegetariana o vegana.

La espectrometra de masa en tndem, utilizada en todo EE. UU. para los

programas de cribado neonatal, puede detectar la deficiencia nutricional de la
vitamina B12, por el aumento de la propionil carnitina, pero mayor sensibilidad
posee la medicin directa del cido metilmalnio. Otras causas de deficiencia de
vitamina B12 en los nios son las resecciones ileales, el sndrome de Imerslund
Grsbeck, la enfermedad intestinal inflamatoria y la anemia perniciosa.

Estrategias y evidencias

Evaluacin
Es difcil hacer el diagnstico clnico de la deficiencia de vitamina B12 o
confirmarla por medio de anlisis clnicos. La historia clnica puede incluir los
sntomas de la anemia, los trastornos subyacentes que causan la malabsorcin y
los sntomas neurolgicos. Los sntomas neurolgicos ms comunes son las
parestesias o insensibilidad simtricas o los trastornos de la marcha. El examen
fsico puede revelar palidez, edema, alteraciones de la pigmentacin cutnea,
ictericia o defectos neurolgicos como la alteracin de la sensibilidad vibratoria,
posicional y tctil, la ataxia y la debilidad.

Para el diagnstico de anemia megaloblstica no son necesarias la biopsia ni la

aspiracin de la mdula sea, y sus resultados pueden ser engaosos cuando hay
pancitopenia grave con hipercelularidad, eritroblastosis aumentada o
anormalidades citogenticas, ya que el cuadro sanguneo puede confundirse con
el de la leucemia aguda.

En los pacientes con deficiencia de vitamina B12 ya diagnosticada no estn

indicadas las imgenes de la mdula espinal pero en los casos de mielopata
grave que al comienzo no es identificada como resultante de la deficiencia se
puede observar una hiperintensidad caracterstica en las imgenes ponderadas
T2, descrita como un patrn en forma de V invertida en la mdula espinal cervical
y torcica.

Anlisis de la vitamina B12

La primera prueba realizada para confirmar el diagnstico de deficiencia de

vitamina B12 es la determinacin de su nivel srico. Aunque un nivel
extremadamente bajo (<100 pg/ml) comnmente se asocia con manifestaciones
clnicas, su observacin es poco frecuente. Si como puntos de corte para el
diagnstico de deficiencia de vitamina B12 se utilizan los valores de referencia
ms bajos dados por el laboratorio es comn hallar valores negativos y positivos
falsos (hasta en el 50% de los anlisis).

La elevada tasa de resultados negativos y positivos falsos puede deberse al

hecho de que solo el 20% de la vitamina total medida es liberada de la protena
celular, la transcobalamina; el resto se une a la haptocorrina, una protena de
funcin desconocida.

En la actualidad, la mayora de los laboratorios realiza anlisis automatizados de

la vitamina B12 sobre plataformas usadas para muchos otros anlisis. A menudo
hay poca coincidencia cuando las muestras son analizadas por diferentes
laboratorios o si se usan diferentes mtodos. Dado que la protena de unin
requerida para el anlisis es el factor intrnseco, los anticuerpos antifactor
intrnseco (comunes en la anemia perniciosa) deben ser eliminados qumicamente
de la muestra, lo que resulta muy difcil de hacer en los anlisis automatizados.

Estudios recientes comprobaron que en muchos pacientes con anemia perniciosa

se obtienen valores normales o falsamente elevados de vitamina B12. Los nuevos
anlisis que miden la holotranscobalamina (miden la saturacin de vitamina B12
de la transcobalamina) brindan un poco ms de especificidad que la que se
obtiene con los anlisis de vitamina B12 srica total, pero no estn validados para
la clnica y todava no estn disponibles comercialmente en EE. UU.

Para descartar el diagnstico de deficiencia de vitamina B12 en los pacientes con

anormalidades clnicas compatibles y dadas las limitaciones que poseen los
anlisis disponibles, los mdicos NO deben usar los lmites inferiores del rango
normal referido por los laboratorios. Tambin deben tener en cuenta que los
valores de vitamina B12 suelen ser bajos en los pacientes sin otra evidencia
clnica de deficiencia de dicha vitamina (por ej., anemia megaloblstica o
mielopata).

Medicin del cido metilmalnico srico y la homocistena total

Estas mediciones son tiles para hacer el diagnstico de deficiencia de vitamina

B12 en los pacientes que no han recibido tratamiento. Los niveles del cido
metilmalnico srico y de la homocistena total estn muy elevados en la gran
mayora (>98%) de los pacientes con deficiencia clnica de vitamina B12,
incluyendo aquellos que solo tienen las manifestaciones neurolgicas (por ej., sin
anemia).

Los niveles elevados de cido metilmalnico srico y de homocistena total

disminuyen inmediatamente despus del tratamiento y pueden ser medidos para
documentar que el reemplazo de la vitamina B12 es adecuado. Los niveles de
estos metabolitos son normales hasta en el 50% de los pacientes con niveles
bajos de vitamina B12 que no muestran respuesta hematolgica o neurolgica a la
terapia de reemplazo, lo que indica que los valores bajos son resultados positivos
falsos.

En los pacientes con signos clnicos compatibles o en quienes se desea hacer un

tratamiento emprico utilizando puntos finales definidos para documentar la
respuesta clnica y debido a las limitaciones de los anlisis de vitamina B12 para
confirmar el diagnstico de deficiencia, puede ser adecuado medir el cido
metilmalnico srico, la homocistena total o ambos. Un nivel elevado de cido
metilmalnico srico es bastante especfico de deficiencia de vitamina B12 a la
vez que siempre disminuye con el tratamiento con vitamina B12.

En la insuficiencia renal se observa un ligero aumento (300 a 700 nmol/l). Sin

embargo, casi todos los pacientes con anemia megaloblstica o mielopata tienen
niveles de cido metilmalnico >500 nmol/l, y el 86% tiene niveles >1.000 nmol/l.
El nivel de homocistena srica es menos especfico, dado que tambin se eleva
en la deficiencia de folato, la homocisteinuria clsica y la insuficiencia renal.

Pruebas para determinar la causa de la deficiencia de vitamina B12

Si el paciente consume suficiente cantidad de vitamina B12 y la deficiencia est

confirmada, entonces existe malabsorcin. Un anlisis positivo de anticuerpos
antifactor intrnseco o anticlulas parietales indica anemia perniciosa y es
razonable buscar la enfermedad tiroidea autoinmune. Si se halla un nivel elevado
de gastrina srica en ayunas y un nivel bajo de pepsingeno I srico se puede
hacer el diagnstico de gastritis atrfica crnica. Algunos especialistas
recomiendan hacer una endoscopia para confirmar la gastritis y descartar el tumor
carcinoide gstrico y otros cnceres del estmago, dado que los pacientes con
anemia perniciosa tienen mayor riesgo de desarrollar esas neoplasias.
El test de absorcin de Schilling de la vitamina B12 marcada con radioactividad ya
no est disponible. En su reemplazo se est investigando la utilidad de otro test de
absorcin en el que se mide el aumento de la saturacin de la vitamina B12
integrante de la holotranscobalamina, medida luego de varios das de una carga
oral de vitamina B12.

Tratamiento de la deficiencia de vitamina B12

Se ha establecido que el requerimiento diario de vitamina B12 es 2,4 g/da, pero

las cantidades mayores 4 a 7 g/dalas cuales son comunes en las personas
que comen carne o toman un multivitamnico diario, se asocian con valores ms
bajos de cido metilmalnico. El Food and Nutrition Board recomienda que los
adultos mayores sanos reciban un suplemento de vitamina B12 cristalina. Sin
embargo, la mayora de los pacientes con deficiencia de vitamina B12 tiene
malabsorcin y requerirn el reemplazo parenteral u oral en altas dosis. La
adecuada suplementacin resuelve la anemia megaloblstica, y resuelve o mejora
la mielopata.

Vitamina B12 inyectable

Existen muchos regmenes recomendados para inyectar la vitamina B12

(denominada cianocobalamina en EE. UU. e hidroxicobalamina en Europa). Se
retiene casi el 10% de las dosis inyectadas (100 de 1.000 g). Los pacientes con
anormalidades graves deben recibir inyecciones de 1.000 g, por lo menos varias
veces por semana durante 1-2 semanas, y luego semanalmente hasta obtener
una mejora evidente, para seguir con inyecciones mensuales. La respuesta
hematolgica es rpida, con un aumento a la semana del recuento de reticulocitos
y la correccin de la anemia megaloblstica a las 6 a 8 semanas.

Los pacientes con anemia grave y sntomas cardacos deben ser tratados con
transfusiones y diurticos, monitoreando los electrolitos. Los sntomas
neurolgicos pueden empeorar transitoriamente y luego disminuir en semanas o
meses. La gravedad y la duracin de las anormalidades neurolgicas antes del
tratamiento influyen en el grado de recuperacin. El tratamiento de la anemia
perniciosa es para toda la vida. Cuando despus de la recuperacin clnica se
interrumpe la suplementacin con vitamina B12, los sntomas neurolgicos
recurren dentro de un corto perodo (unos 6 meses), y la anemia megaloblstica lo
hace en varios aos.

Tratamiento oral en altas dosis

El tratamiento oral en altas dosis es efectivo y cada vez ms difundido. Un estudio

realizado 45 aos atrs mostr que el 0,5 al 4% de la vitamina B12 marcada con
radioactividad puede ser absorbida por difusin pasiva tanto por los controles
normales como por los pacientes con anemia perniciosa. Por lo tanto, la dosis oral
de 1.000 g libera de 5 a 40 g, aun si es ingerida con alimentos.

Un estudio aleatorizado que compar una dosis oral de 2.000 g diarios con el
tratamiento parenteral (7 inyecciones de 1.000 g de cianocobalamina durante un
perodo de 1 mes, seguido de inyecciones mensuales) en pacientes con anemia
perniciosa, gastritis atrfica o antecedente de reseccin ileal, mostr reducciones
similares del volumen corpuscular medio y un aumento del hematocrito a los 4
meses, en ambos grupos.

Despus del tratamiento, todos los pacientes (4 en cada grupo) con parestesias,
ataxia o prdida de memoria experimentaron la resolucin sintomtica o la
mejora. Sin embargo, los niveles de cido metilmalnico despus del tratamiento
fueron significativamente inferiores con el tratamiento oral diario (169 nmol/l, vs.
265 nmol/l con tratamiento parenteral) y los niveles de vitamina B12 fueron
significativamente superiores (1.005 pg/l vs. 325 pg/ml [741,5 vs. 239.8 pmol/l]).
Un trabajo ms reciente con un diseo similar y una preparacin de vitamina B12
oral apropiada tambin mostr niveles significativamente inferiores de cido
metilmalnico en el grupo con tratamiento oral, a los 3 meses del seguimiento.

En un trabajo aleatorizado que compar los resultados del tratamiento con

vitamina B12 oral (1.000 g/da, 10 das, seguido de tratamiento semanal durante
4 semanas y luego mensual) con los resultados del tratamiento intramuscular,
comprob que los 2 grupos tuvieron mejoras similares de las alteraciones
hematolgicas y de los niveles de vitamina B12 a los 90 das.

Las series de casos de pacientes tratados con vitamina B12 oral mostraron
resultados variables; casi la mitad de los pacientes con malabsorcin tratados con
1.000 g de vitamina B12, 2 veces/semana, tuvo niveles elevados de cido
metilmalnico mientras que los pacientes gastrectomizados tratados luego de la
operacin con 1.500 g/da de vitamina B12 mostraron niveles normales de
homocistena.

Faltan datos de estudios a largo plazo para evaluar si el tratamiento oral es

efectivo cuando las dosis se administran a intervalos mayores a 1 da. Los
estudios en adultos mayores, muchos de los cuales tenan gastritis atrfica
crnica, mostraron que para corregir los niveles elevados de cido metilmalnico
el 60% requiri dosis orales elevadas de vitamina (>500 g/da).

Los profesionales que prefieren el tratamiento parenteral sostienen que el

cumplimiento y el monitoreo de los pacientes es mejor debido a su frecuente
contacto con los prestadores de la salud, mientras que los que prefieren la terapia
oral afirman que el cumplimiento es mejor porque los pacientes consideran que
dicho tratamiento es ms conveniente, ms cmodo y ms barato. En EE. UU. los
comprimidos con dosis elevadas de vitamina B12 (500 a 1.500 g) se venden sin
receta.
La autoadministracin de inyecciones tambin es fcil de ensear, es econmica y
la autora la considera efectiva. Los pacientes deben recibir informacin acerca de
los pro y los contra del tratamiento oral vs. el tratamiento parenteral e,
independientemente del tipo de tratamiento que se elija, aquellos con anemia
perniciosa o malabsorcin deben recordar que el reemplazo vitamnico es para
toda la vida.

reas de incertidumbre

En los pases con alimentos fortificados con folato como EE. UU. y Canad, la
causa principal de hiperhomocisteinemia es la deficiencia de vitamina B12. Los
estudios epidemiolgicos muestran asociaciones importantes entre los niveles
elevados de homocistena y la enfermedad vascular y la trombosis. Sin embargo,
grandes estudios aleatorizados de altas dosis de vitamina B12 combinada en
pacientes con enfermedad vascular no han demostrado una reduccin de los
eventos vasculares. En los pacientes con hiperhomocisteinemia antes de iniciar el
tratamiento con cido flico es necesario evaluar el estado de la vitamina B12.

El papel potencial de la deficiencia leve de vitamina B12 en el deterioro cognitivo

del envejecimiento sigue siendo incierto. Los estudios epidemiolgicos indican la
existencia de una asociacin inversa entre la suplementacin de la vitamina B12 y
la enfermedad neurodegenerativa, pero los resultados de estudios aleatorizados
han sido negativos. Adems de los comprimidos orales, la vitamina B (sic) est
disponible en preparaciones sublinguales, aerosoles orarles, geles o aerosoles
nasales y parches transdrmicos, pero faltan datos sobre su absorcin y eficacia.

Guas

El Food and Nutrition Board ha publicado guas nutricionales para la ingesta de

vitamina B12 mientras que la American Dietetic Association ha publicado guas
para vegetarianos. No hay recomendaciones de la American Society of
Hematology para el diagnstico y tratamiento de la deficiencia de vitamina B12. En
los pacientes con polineuropata simtrica, la American Academy of Neurology
recomienda la medicin de la vitamina B12, el cido metilmalnico y la
homocistena. Para el diagnstico de anemia perniciosa, la American Society for
Gastrointestinal Endoscopy recomienda la evaluacin endoscpica.

Conclusiones y recomendaciones
La paciente aqu presentada tiene las anormalidades neurolgicas que se
observan en la deficiencia de la vitamina B12. Como el nivel de vitamina B12
puede estar por encima del nivel inferior de los lmites de referencia del
laboratorio, para documentar la deficiencia de vitamina B12 aun en los pacientes
con manifestaciones clnicas antes de iniciar el tratamiento se pueden medir el
cido metilmalnico, la homocistena, o ambos; en esta paciente los niveles
elevados confirman el diagnstico.

En ausencia de restriccin dietaria o una causa conocida de malabsorcin, se

requiere proseguir con las investigacionesen particular, las pruebas para anemia
perniciosa (anticuerpos antifactor intrnseco). Tanto el tratamiento con vitamina
B12 parenteral (8 a 10 inyecciones de 1.000 g, seguidas de inyecciones de 1.000
g mensuales) o el tratamiento oral con altas dosis (1.000-2.000 g/da) son
efectivos.

La autora manifiesta que deseara intentar ambas opciones en la paciente

(incluyendo la posibilidad de la autoadministracin de la inyeccin en el hogar). El
reemplazo efectivo de la vitamina permitir la correccin del hemograma en 2
meses y la mejora de los sntomas neurolgicos en dentro de los 6 meses.