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FARMACUTICA PARA
INSTALACIONES NUEVAS
Y RENOVADAS
VOLUMEN 4
SISTEMAS DE AGUA
Y VAPOR DE AGUA
1.1 CONTEXTO
d) Opciones de diseo
Una vez que los requerimientos de agua y/o vapor sean determinados, se deben
tratar las opciones del diseo del sistema. Esta Gua presenta bloques de
construccin alternativa baseline de sistemas de agua y vapor y ventajas y
desventajas asociadas para cada uno. Estos bloques de lnea base de
construccin son calificados en relacin a aspectos como costos capitales;
qumica de agua de alimentacin; calidad de agua producto; manejo de qumicos;
consumo de agua; costos de servicio externo; requerimientos de mantenimiento; y
desempeo en eliminacin de qumicos, microbios y endotoxinas.
b) Parmetros crticos de proceso
Los parmetros crticos son definidos como aqullos parmetros que afectan
directamente la calidad del producto. Por ejemplo, ya que la calidad microbiana no
puede ser monitoreada directamente en tiempo real, los parmetros relacionados
con el control del crecimiento de microbios son usualmente considerados
parmetros crticos. Entre estos se pueden incluir temperatura; intensidad UV;
concentracin de ozono; sistemas circulando bajo presin positiva; etc. Con
respecto a la pureza qumica, los atributos de calidad por s mismos (propiedades
del agua producida), pueden ser monitoreados en cada paso o despus de cada
paso, y el desempeo correcto de esa operacin puede se confirmado
directamente. Para un sistema que produce agua compendial, las propiedades
decretadas en la monografa oficial obviamente constituyen parmetros crticos.
Los instrumentos crticos son aqullos instrumentos que miden los atributos de
calidad crtica. Este concepto es discutido en el Captulo 2 y es usado como una
base para discusiones en captulos posteriores.
La GEP reconoce que todos los sistemas de una instalacin, ya sean sistemas de
agua, sistemas de vapor, reactores, vlvulas de seguridad, o sanitarios, requieren
alguna forma de puesta en marcha y/o calificacin. Casi todos los sistemas
requieren documentacin, inspeccin, y pruebas de campo. Las Buenas Prcticas
de Ingeniera capitalizan sta prctica sugiriendo que los fabricantes contraten a
todos los involucrados (ingenieros, operadores, aseguradores de calidad, y otros)
muy tempranamente en las fases de planeacin, diseo, construccin, puesta en
marcha/calificacin para asegurar que los sistemas sean documentados solo una
vez.
d) Opciones de diseo
La Gua hace nfasis en que un sistema de agua puede ser diseado en muchas
maneras diferentes, mientras que cumpla todos los requerimientos del sistema.
Fomenta una propuesta planificada, para el diseo con entrada de muchas reas
de la organizacin incluyendo Aseguramiento de Calidad.
1.5 GUIA ESTRUCTURAL
La estructura de la Gua es mostrada en la Figura 1-1 de abajo. Los captulos han sido
organizados para asistir en un proceso lgico de decisin para determinar el tipo de
agua requerida y el diseo del sistema necesario para proveerla.
Captulo 4
Opciones de Captulo 8
Pretratamiento Sistemas
Almacenamiento
Captulo 5 y Distribuin
Tratamiento
Final Opciones: Captulo 9
Agua Purificada Instrumentacin
Compendial y y Control
Captulo 2 Captulo 3 No-compendial
Captulo 1
Filosofas Clave Opciones de Agua y
Introduccin
de Diseo Planeacin Sistema
Captulo 6 Captulo 10
Tratamiento Puesta en
Final Opciones Marcha y
Agua WFI Calificacin
Captulo 7 Captulo 11
Vapor Apndice
Farmacutico
FILOSOFAS CLAVE DE DISEO
2. FILOSOFAS CLAVES DE DISEO
2.1 INTRODUCCIN
Se debe comprobar que todas las aguas farmacuticas (no compendiales y aguas
compendiales de la Farmacopea de Estados Unidos (USP)) pueden ser producidas
consistentemente con la especificacin. El establecimiento del nivel de control
microbiano necesario en un sistema de agua purificada usado en la manufactura de
productos no estriles requiere la comprensin del uso del producto y los procesos de
manufactura.
La USP cubre dos calidades de agua compendiales (Agua Purificada USP y Agua
USP para inyectables). Esta Gua respalda tanto a estas calidades en agua como
aguas no-compendiales adicionales incluyendo Agua para Beber. Una prctica
comn es nombrar aguas no compendiales (exclusivas de Agua para Beber) usadas
en la fabricacin de productos farmacuticos por el paso final del tratamiento (p.ej.
agua de smosis inversa, agua deionizada, etc).
Los requerimientos de las monografas oficiales para Agua Purificada requieren que
el Agua Purificada:
Sea obtenida de agua que cumple con las U.S Environmental Protection
Agency National Primary Drinking Water Regulations o regulaciones
comparables de la Unin Europea o Japn, y sern referidas como Agua para
Beber
Los tamaos mnimos de las muestras son 1 mL para Agua Purificada USP y
100 mL para WFI. (La FDA recomienda 100 mL para Agua Purificada y 250 mL
para WFI).
Localizacin de medidores En lnea Deben reflejar la calidad del agua usada. Tpicamente, la locacin
ptima en un loop de agua distribuida es siguiendo la ltima
vlvula de "punto de uso", y antes de la conexin de regreso al
tanque de almacenamiento.
Existe un nmero aceptable de mtodos para medir el TOC en agua de alta pureza.
Todos comparten la misma metodologa bsica, la oxidacin completa de orgnicos a
CO2 y la medicin de este CO2.
Instrumentos de laboratorio
Instrumentos en lnea
Cuando la USP acept la bien probada tecnologa para medir TOC, ellos aplicaron
procedimientos de control de calidad de calidad de laboratorio para su aplicacin.
Mientras estas tcnicas son comunes en un laboratorio para establecer un equipo de
amplio rango para medir sobre un rango especfico, ellos ponen limitaciones inusuales
en aplicaciones en-lnea de TOC. Los instrumentos de TOC deben ser:
Estandarizados
Las lecturas fuera de rango pueden ser experimentadas como resultado directo de los
tipos de contaminaciones orgnicas de arriba. Tambin pueden ocurrir picos como
resultado de interferencia elctrica etc. Todos los picos deben de ser identificados y
explicados formalmente.
Deben de haber disponibles procedimientos para manejar picos fuera de rango. Estos
procedimientos deben dirigir picos de corta duracin, que ocurren despus de lecturas
aceptaciones continuas y son seguidos por lecturas similares aceptables,
especialmente en aplicaciones en-lnea. Los procedimientos deben enlistar las fuentes
potenciales y permitir la aceptacin de tal pico sin investigacin posterior si el pico
spike es precedido y sucedido por un nmero de lecturas aceptables.
Los picos inexplicables pueden ser minimizados usando sistemas de muestreo Batch
en lnea por medio de la extensin de periodos de anlisis de muestra de 30 a 60
minutos en lugar de usar periodos ms cortos de anlisis. Esta tcnica mide ms
muestras en un periodo ms largo, permitiendo que el resultado registrado est
basado en anlisis estadstico sobre un periodo extenso de tiempo.
Tabla 2-1 Monitoreo de TOC en lnea comparado con monitoreo fuera de lnea
Las monografas para Agua Purificada USP y aguas compendiales farmacuticas WFI
estipulan los requerimientos para agua usada en la produccin, procesamiento, o
formulacin de actividades farmacuticas.
La calidad final del agua farmacutica y vapor est determinada por el proceso de
manufactura y producto final, calidad de agua de alimentacin, subsistemas de
pretratamiento y tratamiento final, diseo del sistema de almacenamiento y distribucin
y procedimientos de operador/mantenimiento.
Los parmetros crticos son definidos como aqullos parmetros, que afectan
directamente la calidad del agua en, o despus de, un paso de tratamiento. Por
ejemplo, la temperatura del agua durante un ciclo de sanitizacin por calor tiene efecto
directo en la calidad del agua.
Con respecto a la pureza qumica, los atributos de calidad pueden ser monitoreados
en o despus de cada paso crtico del proceso, y el rendimiento propio de la operacin
confirmado directamente. Desde que la calidad microbiolgica no puede ser
monitoreada directamente en tiempo real, los parmetros para controlar el
crecimiento microbiano son normalmente (dependiendo del sistema) considerados
crticos, como temperatura, intensidad UV, concentracin de ozono, tasa de
circulacin, procedimientos de sanitizacin, presin positiva, etc.
Rango Normal de Operacin: un rango que puede ser seleccionado por el fabricante
como los valores aceptables deseados para un parmetro (p.ej, conductividad) durante
las operaciones normales. Este rango debe estar dentro de los Rangos de Operacin
Permisibles.
a) Mientras que un sistema de agua o vapor debe cumplir todas las Condiciones
de Diseo fijadas, la aceptabilidad del sistema para la operacin de un punto
cGMP depende en la operacin dentro del Rango de Operacin Permisible.
Rango
Diseo
3.1 INTRODUCCIN
Este captulo resume los criterios bsicos de diseo del sistema y, junto con captulos
subsecuentes, tiene como intencin proveer un mejor entendimiento del agua
farmacutica, cmo es usada, y cmo puede ser provista. La principal meta de ste
captulo es proveer al usuario un mtodo para:
Este captulo tambin esboza una planeacin de sistemas de agua farmacutica. Esta
planeacin empieza con la seleccin de la calidad del agua basada en los
requerimientos del producto, operaciones de proceso, y uso final. Se incluye un mapa
conceptual para asistir en la seleccin de aguas-compendiales y no-compendiales
para produccin, limpieza, y soporte. Posteriormente el programa provee una serie de
pasos para guiar al usuario a travs del anlisis del sistema y punto de uso, para
establecer la estrategia de distribucin de agua del sistema. Finalmente, se proveen
puntos de evaluacin para la seleccin de las configuraciones primarias del sistema.
Aunque los requerimientos de calidad de agua usada son especficos del producto, es
imprctico producir viablemente agua especial que sea especfica para cada situacin.
Las operaciones de manufactura tpicamente generan y distribuyen solo una pequea,
o quiz solo una, calidad de agua. Por esto, los productos y operaciones que requieren
calidades similares de agua son agrupados comnmente. La segmentacin ms
comn es la definida en la USP.
Agua para beber: que cumple con las regulaciones de agua para beber de la
EPA. En la Figura 3-1 el agua para beber es incluida en la categora Adecuada
No-Compendial.
La Figura 3-1 provee la estructura de un diagrama que puede ser desarrollado por el
fabricante para mostrar los requerimientos para el agua usada en los procesos de
manufactura farmacutica. Este diagrama debe estar acompaado por documentacin
que soporte las opciones elegidas, con revisin y aprobacin del Aseguramiento de
Calidad. Las opciones elegidas deben de estar basadas en los requerimientos
especficos del producto y proceso. Finalmente, el agua suministrada a cualquier
proceso debe cumplir o exceder los requerimientos, definidos por el fabricante, para la
seguridad y fabricacin fehaciente del producto.
La Figura 3-1 provee un sumario global de los requerimientos del agua para un
fabricante soportados por la justificacin necesaria para productos, procesos y reas
especficos. Es casi imposible proveer un rbol genrico de decisin debido a la
diversidad que tendra que cubrir.
Agua usada
para
No-cGMP cGMP
motivos de interpretaciones
Esta lnea fue borrada de
una revisin previa, por
WFI
Ver nota 1
Purificada USP
errneas
Ver nota 2
Adecuada
No-Compendial
(ver nota 3)
Notas:
Una vez que las necesidades de agua sean determinadas en base al uso, la Tabla
identifica opciones comunes de diseo para varios tipos de agua farmacutica en la
industria. El orden de los componentes y del equipo instalado vara ampliamente a
travs de toda la industria. Los criterios primarios en la evaluacin de opciones son:
Tener especificaciones adecuadas para los criterios de agua (p.ej. , deben ser
adecuados para el proceso y producto)
Producir agua consistente en composicin y calidad
Monitorear los indicadores clave de rendimiento para asegurar que las
especificaciones sean cumplidas.
Tabla 3-1 Tipos de Procesos de Agua Farmacutica Representativos
TIPO DE AGUA
FARMACUTICA OPERACIN UNITARIA DEL PROCESO
Intercambio
Tipos de Intercambio
Filtracin RO RO Inico
Procesos de Filtracin Suaviza- Inico
Descripcin con Carbn (1er (2 (Lecho Destilacin EDI Ultrafiltracin
Agua Primaria miento (Catin/Anion
Activado paso) paso) mixto - 2
Representativos - 1 Etapa)
etapa)
Agua RO de Sistema RO de
X X x x x
doble paso producto en etapas
Sistema de
Intercambio Inico de
Lecho Mixto ya sea
Agua DI X x x x
Convencional o
Regenerado Fuera
de Sitio
Variaciones de RO
de un solo paso o
Agua RO/DI paso doble seguido X X x x x
de un Sistema de DI
de Lecho Mixto
RO de un solo paso
Agua RO/EDI & Sistema de X X x x x
Electrodeionizacin
Lecho Mixto
Agua DI/UF Regenerable/Sistema X X x x x
de Ultrafiltracin
RO de un solo paso/
Lecho Mixto No-
Regenerable (o
Agua RO/DI/UF X X x x x x
regenerable fuera de
sitio)/Sistema de
Ultrafiltracin
Ultrafiltracin a
Agua UF menudo con algn X X x x
pretratamiento
Varias
configuraciones de
Varias configuraciones de pretratamiento,
Agua Destilada Destiladores a x
principalmente para prolongar la vida del destilador
menudo con algn
pretratamiento
3.2.1 Implicaciones de Costo
El agua de alta pureza y vapor son los ms ampliamente usados, y a menudo las ms
caras materias primas o servicios en una instalacin farmacutica. Un
dimensionamiento inapropiado o seleccin de un vapor o sistema de agua puede
limitar o incluso parar la produccin si es subdimensionado; o comprometer la
reproducibilidad e incrementar el costo capital si es sobredimensionado. Sin embargo,
el dimensionamiento del sistema no es el punto de arranque en el diseo. Una
definicin adecuada de los requerimientos de calidad de agua pueden ahorrar costos
de construccin as como operacionales.
La Figura 3-2 muestra una representacin grfica de los lmites del sistema.
Limitaciones, y restricciones que el diseador encara cuando planea un sistema de
agua farmacutica. La planeacin inicial del sistema revela las fronteras principales
que establecen la piedra angular para los criterios de diseo. Estas fronteras
principales del sistema son Calidad del Agua, Criterios de Punto de Uso, y Criterios del
Sistema.
Durante la planeacin inicial, se necesitan establecer los lmites de cada frontera. Las
flechas que circulan cada frontera representan limitaciones que establecen estrategias
de operacin ms especficas. Cuando se documentan estos lmites, el diseador
debe siempre indicar rangos de aceptabilidad, en lugar de un valor especfico o
posicin. Esto permite mayor flexibilidad en la planeacin final y decisiones de
detalladas de diseo.
Una vez que la seleccin inicial de la calidad del agua ha sido establecida, los criterios
operacionales deben de ser caracterizados para cada punto de uso. Se debe
desarrollar una matriz para esbozar los criterios principales requeridos para el diseo
del sistema.
Cada uso de punto debe ser registrado con los valores adecuados para presin, flujo,
y el intervalo de temperatura del agua entrando a la operacin unitaria, o punto del
proceso del sistema de suministro de agua. Establecer un intervalo, en lugar de un
valor fijo, incrementa las oportunidades de optimizacin del sistema al permitir una
aproximacin ms flexible para el diseo final.
Estos datos pueden ser organizados en diversas maneras, pero una hoja de clculo
bien planeada puede simplificar el proceso de planeacin y proveer caminos claros de
decisin para actividades futuras de diseo. La Tabla 3-1 muestra un ejemplo de una
hoja de clculo usada para caracterizar el caudal del punto de uso y la demanda del
sistema. El caudal es principalmente utilizado para dimensionar las lneas, mientras
que el Uso Diario conduce a decisiones de almacenamiento y generacin. El Factor
de Diversidad es una manera de nivelar el uso anticipado, asumiendo que no todas las
cargas pasan diario o al mismo tiempo. Este cuadro indica que hay un Sistema de
Limpieza en el Lugar (CIP por sus siglas en Ingls) y stopper-washer que son ambos
probables para ser usados en el mismo da, pero nunca al mismo tiempo. Por tanto,
nicamente el caudal ms elevado es relevante para el dimensionamiento del circuito
como se muestra en la columna de Caudal de Diseo. Los caudales de demanda son
eventualmente utilizados para el dimensionamiento de las lneas de derivacin.
Tabla 3-2 Criterios de Puntos de Uso
Nombre
Demanda Diversidad Diseo Demanda Diversidad Diseo COMENTARIOS
del Equipo
Asumir un ciclo de
Ciclo CIP recirculacin en 4
40.0 1 40.0 1200 1 1200
de lavado pasos para u total de 23
minutos
Asumir un ciclo de
limpieza de lavado por
da, 100 litros/enjuague,
Stopper
20.0 0 0.0 460 1 460 3 enjuagues/ciclo, 1
Washer
enjuague de
sobreflujo/ciclo, @ 2
LPM por 80 mins.
12000
10000
8000
Litros
6000
4000
2000
MD
MN
10
10
0
8
Tiempo del Da
3.3.3 Establecer los Criterios del Sistema
El anlisis del histograma es benfico para determinar la demanda(s) pico global del
sistema, demanda promedio, y las relaciones entre los perodos de tiempo de
demanda pico y sus flujos volumtricos. La Figura 3-4 de abajo muestra un perfil
hipottico de tanque de almacenamiento utilizando el perfil de demanda de 24 horas
de la Figura 3-3.
No existe una regla de dedo para un nivel mnimo de agua, o el nivel ptimo de agua
para arrancar un evaporador. Sin embargo, estas grficas proveen las herramientas
para crear varios escenarios para simular tiempos de recuperacin a partir de una
falla, expansin futura o reduccin de capacidades y analizar otros factores para
permitir el diseo de un sistema generacin de agua, almacenamiento y distribucin
adecuados.
25,000
20,000
15,000
Litros
10,000
5,000
-
1 6 11 16 21
MD
MN
10
10
8
8
Tiempo del Da
WFI en Almacenamiento
Una vez que las reas de soporte, requerimientos de respaldo, crecimiento futuro, o
posibilidades de expansin han sido establecidas, se puede iniciar el diseo detallado
del sistema. Las locaciones del usuario determinan como se puede distribuir el
sistema (p.ej. almacenamiento central, loops/derivaciones mltiples, etc.). Uno o varios
de los puntos de uso pueden necesitar ya sea diferentes cualidades u otras
propiedades. En este caso se consideran alternativas para los criterios del sistema de
agua, tales como usar un ambiente o distribucin en fro vs un sistema caliente.
Tambin se debe considerar un cambio en los horas de operacin de la planta ya que
puede haber una inhabilidad para llevar a cabo las sanitizaciones con calor habituales
en sistemas fros, por ejemplo.
Las fronteras, limitaciones, y restricciones que fueron identificadas en las etapas
iniciales de planeacin deben ser ahora integradas dentro del diseo. Las
consideraciones posteriores pueden incluir el rea fsica, las necesidades de soporte
del sistema, un rea de produccin, un edificio, o mltiples edificios en un lugar. Esto
puede determinar el tamao del sistema y si est hecho de mltiples tanques,
mltiples sistema de almacenamiento y distribucin. Por ejemplo, los sistemas
centrales son ms elevados en el capital inicial, pero ms bajos en operacin y
mantenimiento y posiblemente ms bajos en el costo total por unidad base. El capital
es ms alto principalmente debido al mayor tamao de generacin, de
almacenamiento, y distribucin del sistema o equipo. Alternativamente, los sistemas
mltiples de generacin pueden requerir menos inicialmente para un sistema ms
pequeo pero ms costo en trminos de capital y operacin y mantenimiento para la
misma capacidad total.
Todos los sistemas tienen una capacidad fija y eventualmente tendrn una falla. Por
esto, si una pieza del equipo falla debe existir un plan para liderar con el tiempo
muerto. Se debe considerar tener equipo de generacin de respaldo para los
componentes crticos como un destilador o un equipo de deionizacin. El equipo de
respaldo puede ser usado en una operacin tipo lead-lag y/o cumplir una duracin
especfica de una demanda pico.
4.1 Introduccin
El pretratamiento son todos los pasos u operaciones unitarias previas al paso final de
tratamiento de agua. El pretratamiento es una serie de operaciones unitarias para
modificar la calidad del agua de alimentacin de manera que esta tenga la calidad
adecuada para ser alimentada a un paso final de tratamiento. Este paso final puede
ser smosis Inversa, Ultrafiltracin, Deionizacin de Lecho Mixto o Mltiple o
Destilacin. Estos pasos finales son discutidos en los Captulos 5 y 6.
Las secciones iniciales de este captulo discuten el diseo del proceso (temas de
programacin) para el diseo del pretratamiento incluyendo calidad de agua de
alimentacin y calidad de agua de salida del pretratamiento. El captulo luego discute
la seleccin de opciones de tratamiento (p.ej. operaciones unitarias) para cuatro
grupos de impurezas:
a) Calidad y Cantidad requerida del agua del proceso final del tratamiento.
b) Restricciones de temperatura en el agua usada en un proceso farmacutico y
el tratado de control microbiano.
c) La opcin final de tratamiento elegida, ya que sta define la calidad del agua
requerida que sale del pretratamiento.
d) Calidad del agua de alimentacin que es la entrada al sistema de
pretratamiento (calidad del agua validable sobre un periodo de un ao)
e) La diferencia entre la calidad del agua de entrada y la calidad del agua de
salida deseada. La diferencia determina las impurezas que deben ser
removidas por el sistema de pretratamiento. La diferencia es determinada por
medio de un balance de materia. Se debe de poner atencin a las impurezas y
a los componentes pequeos.
f) Las opciones de pretratamiento para proveer la eliminacin deseada de
impurezas que consideran otros factores como capacidades de la fuerza
laboral, aspectos econmicos, desecho de agua, consideraciones ambientales,
validacin, y el espacio disponible y utilidades.
Adems para definir las opciones para remover impurezas, la aproximacin tomada
para el control microbiano es una parte integral del diseo del proceso del sistema de
pretratamiento. Se incluyen las siguientes consideraciones:
Se espera que los sistemas de agua farmacutica generen agua que cumpla con las
normas de agua farmacutica producto. El sistema debe ser diseado para controlar
impurezas del agua entrante, o cambios estacionales en el perfil de impurezas. Un
diseo robusto del sistema de pretratamiento se ocupa de las impurezas perjudiciales
para el tratamiento final.
No existe una sola respuesta correcta para el proceso del diseo del sistema de
pretratamiento. El proceso de diseo del sistema de pretratamiento es una serie de
elecciones y opciones, cada una con ventajas y desventajas.
Recomendaciones de Pruebas:
Los fines del pretratamiento son proveer una calidad de agua que minimice los
problemas de operacin y mantenimiento en el equipo final de tratamiento y permitir
que el paso final de tratamiento para producir agua cumpla con las especificaciones
deseadas para el tratamiento final.
Las impurezas que deben ser removidas del proceso de pretratamiento para permitir
una operacin confiable del paso final de tratamiento seleccionado y la tolerancia del
paso final de tratamiento para las impurezas. Si el pretratamiento es inadecuado, los
problemas resultantes se pueden volver muy grandes en magnitud, como se observa
en la Tabla 4-1 de abajo:
Tabla 4-1
* Dependiente de la membrana
PARA MEMBRANAS
PARA DESTILACIN
Para caudales grandes (>50 gpm o 0.18 m3/min) y alta dureza (>50 ppm) la
degasificacin (despus de la acidificacin) puede ser el proceso a elegir. Este
proceso de degasificacin es usado a menudo entre las dos etapas de una smosis
inversa e involucra el manejo de cidos y bases para ajustes de pH:
La inyeccin qumica es un mtodo alterno para controlar los iones o compuestos que
contribuyen al incrustamiento. Este proceso inyecta un compuesto (usualmente un
compuesto orgnico patentado) al agua de alimentacin del tratamiento final. Estos
compuestos son llamados secuestrantes y actan para ligarse a los iones o
compuestos inconvenientes para formar un complejo, o compuesto, que es ms
soluble y no precipitar en el proceso del tratamiento final. Los secuestrantes son casi
siempre compuestos patentados, que requieren pruebas para verificar la aplicabilidad
y dosis para un agua de alimentacin particular, y anlisis para verificar la eliminacin
en el proceso del tratamiento final.
Una eleccin clave en el diseo del proceso del sistema de pretratamiento es el lugar
del suavizador. Las dos opciones son ya sea antes o despus de la eliminacin del
agente de control microbiano (a menudo cloro) que est presente en el agua de
alimentacin.
Ozono
Intercambio inico de base fuerte
Filtracin de barrera (microfiltracin, ultrafiltracin u smosis Inversa)
Polmero Floculante
Carbn
El intercambio inico de base fuerte remueve los orgnicos pero resulta en una
corriente de purga que contiene altas concentraciones de salmuera y orgnicos,
debido a la regeneracin de la resina.
La luz ultravioleta (UV) es efectiva en la inhibicin del crecimiento microbiano pero solo
es efectiva mientras la luz est presente. La luz ultravioleta es a menudo usada antes
de una operacin unitaria para minimizar el crecimiento microbiano en la operacin
unitaria controlando los niveles microbianos en el agua de alimentacin. Los lugares
ms comunes para la luz ultravioleta son antes de las unidades de smosis Inversa y
algunos filtros.
En algn punto del pretratamiento, los agentes de control microbiano deben ser
removidos debido a su efecto de detrimento del equipo de tratamiento final y
rendimiento. El cloro causa el deterioro de las membranas de smosis inversa y es
corrosivo en la destilacin. Las cloraminas pueden pasar a travs del pretratamiento y
descomponerse en el proceso de destilacin con un efecto adverso en la calidad del
agua.
Los mtodos para remover cloro y cloraminas son similares y estn detallados en el
Captulo 11.
La reduccin con sulfito para las cloraminas resulta en iones amonio y cloruro. Estos
pueden ser removidos por la smosis Inversa. El ion amonio se descompone
parcialmente a amoniaco en el proceso de mayor temperatura de destilacin,
resultando en arrastre y afectando la calidad del agua.
Deionizacin
Degasificacin
Filtracin de cama de carbono para remocin de cloro y cloramina
Reduccin para remover cloro y cloramina
Filtracin de barrera (nanofiltracin, ultrafiltracin y smosis Inversa)
Las resinas de intercambio inico estn diseadas para remover tanto cationes como
aniones. Una resina de intercambio inico que es diseada para remover aniones
(resina aninica) intercambiar tpicamente aniones (cloruro, sulfato, nitrato, y
carbonato; y bicarbonato si en el pH es apropiado) por el ion hidroxilo. El intercambio
inico puede ser de un solo lecho, lechos mixtos, o lechos gemelos y afectar la
composicin aninica si est presente una resina aninica. El intercambio inico como
un proceso de deionizacin para remover especialmente aniones es discutido en el
Captulo 5.
El lixiviado de algunos plsticos tales como PVC y CPVC hace a estos materiales
indeseables para el usuario. Los tanques pueden ser de fibra de vidrio, acero al
carbn, o acero inoxidable.
La tubera u equipo en una porcin del sistema de pretratamiento puede encontrar alta
temperatura (sanitizacin peridica por calor) o alta presin (RO ms degasificacin).
En estas porciones, la tubera es tpicamente de acero inoxidable o de un plstico que
pueda ser sanitizado por medio de calor, tal como PVDF. El equipo diseado para alta
presin puede ser de acero al carbn, acero al carbn, o acero inoxidable. El acabado
metlico pulido es satisfactorio para estos materiales; es innecesario el pulido
electroltico.
Estos pasos son importantes debido a su efecto intermediario en la calidad del agua
del tratamiento final o su efecto a largo plazo en el rendimiento del equipo de
tratamiento final y por tanto, su efecto directo en la calidad del agua del tratamiento
final.
El pretratamiento, como otras partes del sistema de tratamiento de agua, debe ser
materia de Buenas Prcticas de Ingeniera. La validacin del pretratamiento, como un
componente del sistema de tratamiento de agua, es requerida como una parte de la
validacin del sistema de tratamiento agua y debe incluir monitoreo microbiolgico.
DIAGRAMA DE PRE-TRATAMIENTO
Remocin de Inhibidor de
Remocin Control
Slidos incrustamiento de
de Cloro microbiano
Suspendidos membranas
5.1 INTRODUCCIN
Este captulo discute las tecnologas de tratamiento final y las configuraciones bsicas
del sistema relacionadas con el proceso de manufactura del Agua Purificada USP y
agua no-compendial.
El Agua Purificada USP y agua no-compendial puede ser producida por una
combinacin casi ilimitada de procesos unitarios en varias configuraciones. Las
tecnologas ms comunes de pretratamiento y tratamiento final utilizadas en la
produccin de agua purificada se muestran en la Figura 5-1, Figura 5-2, y Tabla 5-4 al
final del captulo. Este captulo discute el proceso unitario de tratamiento final utilizado
actualmente, incluyendo intercambio inico, smosis inversa, electrodeionizacin,
ultrafiltracin, microfiltracin, y luz ultravioleta. Estas tecnologas as como destilacin
(ver Captulo 6) son utilizadas en miles de sistemas para la produccin exitosa de
agua purificada y no-compendial.
Los sistemas basados en el intercambio inico fueron los sistemas dominantes por
dcadas en la produccin de agua purificada y son todava utilizados exitosamente
hoy en da en las instalaciones. La ltima dcada ha visto el crecimiento de las
membranas de los sistemas basados en smosis inversa incrementados a un punto
donde el 90% de los sistemas nuevos emplean smosis inversa primaria, con
pulimento final por electrodeionizacin, intercambio inico, o una segunda etapa de
smosis inversa. Los sistemas basados en membrana han incrementado debido a la
reduccin del consumo de qumicos, rechazo de contaminantes (slidos ionizados,
orgnicos, coloides, microbios, endotoxinas, y slidos suspendidos), mantenimiento
reducido, operacin consistente, y un costo efectivo de ciclo de vida.
La construccin del equipo se discute para cada seccin de proceso unitario para
promover una seleccin adecuada de materiales, acabados de superficies, y otros
factores de diseo. El capital total del sistema est influenciado ms por detalles de
diseo del equipo que por la seleccin del proceso. Muchos aspectos del equipo
pueden ser sobrediseados y por tanto, hacerse innecesariamente costosos. Debe
hacerse un anlisis apropiado de las funciones de los componentes individuales,
localizacin, rendimiento microbiano requerido, sanitizacin, y otros factores, para
optimizar el diseo. No es necesario construir cada componente del sistema con el
mismo nivel de acabado final y detalle como en el sistema de distribucin para una
exitosa operacin.
Muchas selecciones de materiales son hechas errneamente para cumplir con los
requerimientos cGMP que realmente no dictan los detalles de construccin para la
mayora de los componentes de los tratamientos finales. Se deben emplear Buenas
Prcticas de Ingeniera para optimizar el sistema para una operacin consistente con
las especificaciones y optimizacin de costo de ciclo de vida. Parte de la consideracin
es la necesidad de reemplazar los componentes del sistema (p.ej. filtros, membranas
de smosis inversa) con una frecuencia que cumpla con la GMP.
5.2.1 Descripcin
Los sistemas de intercambio inico de lecho mixto son generalmente usados con un
sistema secundario o de pulimento. Las unidades de DI de lecho mixto consisten de
un solo tanque con una mezcla de resinas aninicas y catinicas. Un lecho catinico
puede tambin ser usado como un paso de una DI de pulimento, en lugar de un
lecho mixto de DI.
5.2.2 Aplicacin
La mayora de los ahorros en costos para estos sistemas giran en torno de las
elecciones correctas de los materiales de construccin, opciones de pretratamiento,
instrumentacin, y dimensionamiento del sistema de DI. Los materiales aceptables de
construccin pueden variar de PVC a acero inoxidable 316. Un sistema diseado
correctamente minimizar el tamao del equipo y maximizar la cantidad de tiempo
entre las regeneraciones, considerando el control microbiano y mantenimiento.
Existen tambin oportunidades de ahorro de costos que tendrn que ser hechas con
respecto a los cargos capitales y costos on going de operacin. Estas elecciones lo
conducirn a usted hacia bottles de DI regenerables fuera de sitio, tanques de DI
regenerables en sitio (con controles automticos o manuales) u otra operacin unitaria
de tratamiento de agua.
Ventajas:
Desventajas:
Altos costos de operacin en los slidos totales disueltos (TDS) del agua de
alimentacin
Requiere manejo de qumicos para DI regenerable en sitio (aspectos de
seguridad y ambientales)
Un sistema regenerable en sitio completo puede tomar significativamente ms
espacio de suelo que los tanques primarios, almacenamiento qumico, y
sistema de neutralizacin
Los sistemas de DI regenerables fuera de sitio requerirn servicio externo y
costos significativos para los servicios de regeneracin
La regeneracin fuera de sitio involucra prdida consecuente de control sobre
el uso, manejo, y cuidado de los tanques de DI
Los tanques de DI son excelentes lugares para que el crecimiento microbiano
ocurra entre las regeneraciones
5.2.6 Sanitizacin
Todas las resinas de intercambio inico pueden ser sanitizadas qumicamente con
varios agentes. El grado de desgaste de la resina es funcin del tipo de resina y el
agente qumico. Los limpiadores qumicos incluyen cido peractico, hipoclorito de
sodio, y otros. Algunas resinas se pueden sanitizar con agua caliente a temperaturas
entre 65 y 85 C. Las resinas de intercambio inico adecuadas para sanitizacin
trmica incluyen: resina catinica de cido fuerte, y de poliestireno entrecruzada con
divinilbenceno resina base fuerte Tipo 1.
Requerimientos de
mantenimiento Mnimo Medio
Calidad de Alimentacin:
Conductividad
Regeneracin y Eficiencia Se puede lograr conductividad debajo de
Qumica 1.0 microsiemens/cm dependiendo del
sistema de pretramiento y programa de
regeneracin
TOC de alimentacin La capacidad para evitar fouling varia con
el tipo de resina
TOC de producto Puede aumentar o disminuir los niveles
entrantes de TOC dependiendo del tipo
de resina y agua de alimentacin - difcil
de predecir
5.3.1 Descripcin
El agua que es purificada en las unidades de CEDI pasa nicamente a travs del
medio de intercambio inico cargado elctricamente, y no a travs de las membranas
de intercambio inico. Las membranas de intercambio inico son permeables a
especies ionizadas o ionizables, pero no son permeables al agua.
5.3.2 Aplicacin
5.3.3 Limitaciones
Las unidades de CEDI pueden no remover todos los contaminantes del agua. El
mecanismo principal de remocin es para especies ionizadas o ionizables. Las
unidades de CEDI no pueden purificar el 100% de la corriente de agua de
alimentacin, como una corriente concentrada siempre se requiere remover los
contaminantes del sistema. La CEDI tiene limitaciones de temperatura para una
operacin prctica. La mayora de las unidades de CEDI son operadas entre 10 40
C (50-104F).
5.3.5. Rendimiento
Ventajas:
Desventajas:
Puede requerir luz UV, filtracin sub-micra, u smosis inversa para reduccin
bacteriana posterior.
5.3.8 Sanitizacin
5.4.1. Descripcin
Acetato de
celulosa Poliamida/TFC
pH 4-7 2-11
5.4.3 Limitaciones
La smosis inversa no puede remover el 100% de los contaminantes del agua y tiene
muy poca o ninguna capacidad de remocin para algunos orgnicos disueltos de peso
molecular demasiado pequeo. La smosis inversa, sin embargo, reducen
cuantitativamente las bacterias, endotoxinas, coloides y orgnicos de alto peso
molecular del agua.
5.4.5 Rendimiento
Una nica etapa de smosis inversa tpicamente reduce el nivel de sales crudas del
agua, coloides, orgnicos, bacterias y endotoxinas del 90 al 99%. El agua producto de
la smosis inversa de una sola etapa normalmente no cumple los requerimientos de la
USP sin pasos posteriores de purificacin. Algunas unidades de doble paso (dos sets
de membranas de RO en serie) producen agua que puede pasar los requerimientos de
conductividad de la USP 24 Etapa 1, permitiendo pruebas en lnea. Aqullas unidades
que no cumplen con los requerimientos de Etapa 1 normalmente cumplen con los de
Etapa 2 o 3. La seleccin de la membrana debe estar basada en los requerimientos de
pretratamiento, caractersticas de funcionamiento, opciones de sanitizacin, garantas,
costos capitales y de operacin, y la red de agua de alimentacin.
Ventajas:
Flujo
Presin
Temperatura
Conductividad
5.4.9 Sanitizacion
Todas las membranas de RO pueden ser sanitizadas con algunos agentes qumicos
que varan como una funcin de la seleccin de la membrana. Existen membranas
construidas especialmente para sanitizacin con agua caliente de 60 a 80C.
5.5 COMPONENTES DE PULIMENTO REDUCCIN DE
CONTAMINANTES NO-INICOS
5.5.1 Ultrafiltracin
5.5.1.1 Descripcin
5.5.1.2 Aplicacin
5.5.1.3 Limitaciones
5.5.1.5. Rendimiento
Ventajas
Desventajas
Los costos capitales pueden ser influenciados por el dimensionamiento ptimo del
rea de la membrana y seleccin de la membrana. El material de las tuberas y el
acabo impactan significativamente el costo capital. Algunos sistemas incorporan varios
materiales plsticos de tuberas mientras que otros utilizan acero inoxidable 316
sanitario. El mtodo de sanitizacin seleccionado es un factor importante en la
seleccin del material. Los costos de los instrumentos pueden ser minimizados por
una seleccin apropiada de parmetros crticos y no crticos de operacin
5.5.2 Microfiltracin
5.5.2.1 Descripcin
Los microfiltros son generalmente empleados en los sistemas de agua purificada para
la retencin de microbios debajo de los componentes donde pueda existir algo de
crecimiento de microorganismos. Los microfiltros pueden ser muy efectivos en esta
area, pero los procedimientos de operacin deben encontrarse correctamente para
asegurar la integridad del filtro durante la instalacin y remplazamiento de la
membrana para asegurar un funcionamiento adecuado. Los microfiltros son ms
apropiadamente apropiados en la produccin central de agua purificada y sus uso es
desanimado en los sistemas de distribucin. Los filtros no deben ser la nica
operacin unitaria de control microbiano en el sistema. Estos necesitan ser una parte
de un plan completo de control microbiano. Minimizando el nmero de locaciones de
microfiltracin hace el ms fcil el mantenimiento adecuado. (Ver Captulo 8).
Ventajas
Desventajas
Puede ser nicamente usado como una red de seguridad para el control
microbiano
No incluye remocin de iones o endotoxinas
Vida ms corta debido a un diseo de cabezal fijo de un torno, as que se
requiere remplazamiento
No recomendado para uso en tuberas de distribucin
5.5.3.1 Descripcin
Los rayos de luz ultravioleta daan los microorganismos (bacterias, virus, yeso, moho,
o algas) y rompen la membrana externa para modificar el DNA. La modificacin del
cdigo del DNA conlleva la destruccin del organismo. La radiacin ultravioleta es un
punto de uso de aplicacin sin caractersticas de radiacin residual. Una prefiltracin
adecuada debe ser implementada para retener a las partculas con las que se puedan
proteger los microorganismos.
5.5.3.2 Ventajas y Desventajas
Ventajas:
Desventajas
Solo puede ser usada como una red de seguridad para la produccin
microbiana
No hay remocin de iones o toxinas
No hay residuos de desinfeccin
Las partculas pueden proteger a los microorganismos de la luz UV.
5.5.3.3 Rendimiento
La luz UV es usada como un paso de tratamiento final para dirigir el control microbiano
y la reduccin de TOC (donde sea necesario), despus del proceso de deionizacin.
RO CEDI
Intercambio
- inico
Figura 5-2
Intercambio
Intercambio Almacenamiento/
Agua - -inico
Inico Distribucin de
para Pretratamiento Utrafiltracin
Agua
Microfiltracin
Beber Farmacutica
Ver Figura 1. UV
En Cap. 4
Pretratamiento Tratamiento Final
Agua #4
Superficial Remocin de iones o
Pulimento
Destilacin, VC
Destilacin, SE
Destilacin, ME
COSTO CAPITAL L M M M M M H
CONSUMO ENERGA L M L M M M H
COSTOS SERVICIO
H M L L L L L
EXTERNO
MANTENIMIENTO
L M M M M M L
OPERACIONAL
CONDUCTIVIDAD 2.5
1.0 0.06 1.0 0.06 1.0 0.06 1.0 0.06 1.0 0.07 1.0 1.0
PRODUCTO S/cm 25 C 0.5
TOC PRODUCTO, PPB (4) <500 (4) <500 <500 <500 <500
RENDIMIENTO
L M L M M H H
MICROBIANO
1) Alto consumo de agua a menos que el agua residual sea reusada agua de torre de enfriamiento, etc.
2) Requerimiento qumico total dependiente del pretratamiento seleccionado
3) Consumo total de agua dependiente del pretratamiento seleccionado
4) El requerimiento de la USP de TOC es cumplido en la mayora de los casos pero puedo no serlo si el agua
de alimentacin tiene un TOC alto (>2 ppm).
5) Un alto rendimiento microbiano se refiere a un conteo bajo de microorganismos en trminos relativos.
OPCIONES DE TRATAMIENTO FINAL:
AGUA PARA INYECTABLES (WFI)
6. OPCIONES FINALES DE TRATAMIENTO: AGUA PARA INYECTABLES
6.1 INTRODUCCIN
Este captulo dirige los mtodos de tratamiento final aprobados por la USP para la
produccin de WFI (agua para inyectables) compendial. WFI es el grado ms puro de
agua monografiado por la USP y se esperara que fuera utilizada para la manufactura
de parenterales, algunos productos oftlmicos y productos de inhalacin, y para pasos
finales de ingredientes farmacuticos de grado parenteral activo (APIs).
La Farmacopea de Estados Unidos (USP) permite que el agua WFI sea purificada por
destilacin o por RO. Este estatuto no implica que el paso regulado del proceso es el
nico paso del proceso, pero la seccin de asesoramiento USP no implica que es el
paso final en el proceso.
nicamente la destilacin puede ser usada para producir WFI bajo las regulaciones
actuales Europeas.
Los intercambiadores de calor, diferentes a los del tipo tubo doble concntrico
o tubo de hoja doble, deben emplear un diferencial de presin y un medio de
monitorear ese diferencial
Todos los destiladores y tanques que contienen lquido que requiere control
microbiano deben tener ventilas de aire con filtros esterilizables capaces de
prevenir la contaminacin microbiana de los contenidos
El pretratamiento base para ME debe proveer agua de alimentacin de TDS muy bajo,
preferentemente menor a 10 mg/l, y menos de 1 mg/l slice. Algunos fabricantes
ofrecen destiladores ME para operar con agua suavizada. Otros permiten niveles ms
elevados de slice, arriba de 5 mg/l. El pretratamiento debe remover cloro y voltiles
objetables, tales como amoniaco, si est presente.
Fig. 6-1 Un sistema base para alcanzar muy bajos niveles de SDT puede ser DI o
RO
Remocin de cloro
DI
Fuente ME
RO
Suavizamiento
Remocin de Ca, Mg
Fuente VC
Remocin de Cloro
6.5.5.4 Aspectos econmicos
b) Aspectos econmicos del Destilador Multiefecto: A pesar de que todos los sistemas
ME comercialmente disponibles son configurados similarmente y suministrados con los
componentes bsicos, existen oportunidades de ahorro de costos en las reas de
construccin de materiales, acabados de superficie, e instrumentacin. Los costos de
operacin de sistemas ME estn asociados principalmente con vapor de planta y fluido
de enfriamiento. Las tasas de consumo de utilidades varan entre los diferentes
fabricantes.
Los materiales mostrados en la Tabla 6-2 estn basados en diseos disponibles de los
fabricantes lderes. Sin embargo, se pueden utilizar otros materiales en la aplicacin
tcnica.
Bomba alimentacin NO SI NO
Generacin calor
Vapor o elctrico Vapor WFI Ambiente: Vapor
o elctrica
WFI Caliente: Vapor
Los sistemas de RO son usados como pretratamiento del agua USP para Inyectables
para el proceso de destilacin, o como un tratamiento final para sistemas de Agua
Purificada USP. La RO tambin es un medio aceptado para producir WFI, y puede
proveer un bajo costo capital y operacional alternativo a la destilacin.
Las membranas que son sanitizables con agua caliente a 80C estn ahora
disponibles para el pretratamiento y tratamiento final, eliminando as la necesidad de
sanitizacin qumica y simplificando el proceso de validacin. Estas membranas aun
requieren limpieza qumica peridica.
Las membranas, que pueden permitir operacin continua a 80C, estn bajo
desarrollo. Esto puede tener un efecto significativo en el uso de RO como un medio de
producir Agua USP para Inyectables, desde que la operacin del sistema a 80C
puede casis eliminar las preocupaciones biolgicas. Una falla de la membrana
resultara en una contaminacin de permeado. Estos problemas pueden ser
controlados por:
6.6.2 Descripcin
La smosis inversa, como el paso final del proceso, puede requerir pretratamiento
usando intercambio inico, deionizacin, y/o ultrafiltracin para mejorar la operabilidad
y atributos de calidad.
Los desinfectantes, tales como cloro y cloramina, deben ser mantenidos, cuando sea
tolerable, a niveles apropiados a travs de la cadena de pretratamiento. El agua
estancada resultado de tanques o dead legs debe ser evitada mediante el diseo, o
por la inclusin de sistemas de recirculacin, que deberan incluir dispositivos de
control microbiano en lnea, tales como esterilizadores UV.
La seleccin del material de construccin para los sistemas de RO est dada por:
EL paso mltiple, en la mayora de los casos, produce agua de calidad consistente con
los requerimientos mnimos de Agua para Inyectables USP. En casos que la calidad
del agua de alimentacin es tal que no es posible, el uso del algn tipo de deionizacin
(p.ej. RO adicional, UF, intercambio inico, o electrodeionizacin) como puede ser
requerido en un pretratamiento. Esto es para permitir que el punto final de la
purificacin permanezca RO y que el sistema genere agua consistente con las
especificaciones de Agua USP para Inyectables.
Los sistemas de smosis inversa proveen un mtodo para producir agua de acuerdo a
los requerimientos de WFI USP. Esto no solamente reduce los requerimientos de
utilidad, pero tambin puede reducir los costos de instalacin, ya que el aislamiento
trmico puede no ser requerido para almacenamiento y distribucin.
RO DESTILACIN
OPERACIN UNITARIA RO dos pasos SE ME VC
Costo Capital M M H H
Consumo Qumico L N/A N/A N/A
Consumo de energa M H H H
Consumo de agua M(3) H M M
Costos externos de servicio L L L L
Mantenimiento Operacional L L L L
1) Todos los indicadores son relativos el uno al otro dentro de la categora especfica
2) Se asumen diseo ptimo y condiciones de operacin
3) El consumo total del agua es dependiente del pretratamiento seleccionado
4) La smosis inversa puede no cumplir con los niveles de TOC de la USP si el agua de
alimentacin tiene un TOC alto (>3 ppm)
VAPOR FARMACUTICO
7. Vapor Farmacutico
7.1 Introduccin
No existe un estndar mnimo de la FDA o USP para vapor limpio. Sin embargo, las
cGMPs para parenterales de volumen grande (LVPs) publicado en 1976 indicaba que
el agua de alimentacin para calderas que suministran vapor que contactan
componentes, frmacos, y las superficies en contacto con los frmacos no deben
contener aditivos voltiles tales como aminas e hidracinas.
7.2.1.1 Calidad
7.2.1.2 Pureza
A pesar de que los requerimientos de pureza del vapor son especficos del producto,
puede ser imprctico producir confiablemente vapor especial para cada situacin. Las
operaciones de manufactura tpicamente generan y distribuyen solo uno o dos grados
de pureza, comnmente agrupados.
El vapor de servicio puede ser filtrado para remover partculas, pero la filtracin no
remueve substancias disueltas y voltiles como aminas.
Ningn aditivo
Ningn sobrecalentamiento generado excepto cuando la presin generada es
significativamente ms alta que la presin de uso del vapor (Ver Seccin 7.3.1).
pH relativamente bajo
Cuando el vapor es usado para humidificacin indirecta, tal como inyeccin dentro de
las corrientes de aire HVAC previo a la filtracin final de aire, el vapor no necesita ser
ms puro que el aire con el que est siendo mezclado. Sin embargo, cuando las reas
de los procesos de humidificacin, el nivel de impurezas, incluyendo aminas e
hidrazinas deben ser evaluadas en orden de asegurar el impacto en el frmaco
producto final. Esto es particularmente importante en reas donde toma lugar el
procesamiento abierto, tales como lugares aspticos de llenado y reas de
formulacin. Si el vapor diluido con agua es encontrado contribuir significativamente a
la contaminacin de la droga, un grado ms puro de vapor debe ser seleccionado.
Proceso de humidificacin para aplicacin de Las SCSGs son comnmente usadas y son la
forma farmacutica donde el vapor est en aplicacin Baseline
contacto directo, donde toma lugar el
procesamiento abierto y donde los niveles
potenciales de aminas, hidracinas, etc. en el
condensado han sido determinados de tener
un efecto detrimental en el frmaco producto.
Humidificacin de sistemas no-crticos HVAC Las SCSGs son comnmente usadas pero el
ales como cuartos y reas donde el frmaco vapor de servicio puede ser totalmente
no est directamente expuesto a la atmsfera aceptable
del cuarto.
Humidificacin de Proceso & Cuartos Donde tiene lugar el procesamiento abierto y
limpios Crticos cuando los niveles potenciales de aminas,
hidracinas etc. en el condensado ha sido
determinado tener un efecto detrimental en el
frmaco producto la baselina y prctica
comn es el uso de una SCSG. Sin embargo,
ha sido determinado que las impurezas tienen
un efecto insignificante en el frmaco
producto, una fuente de vapor de servicio
calificara como la baseline approach.
Fuente de energa para intercambiadores de Es una prctica comn usar una SCSG como
calor no-crticos & cGMP la fuente de energa. La gua de referencia
sera usar una fuente de vapor de servicio
acoplado con un diseo cGMP de
intercambiador de calor
Esterilizacin de tanques de fermentacin Es una prctica comn as como el tratado
base para usar vapor de servicio
Calidad
Vapor Farmacutico
REQUERIMIENTOS
Paso API crtico Paso API No-crtico
DEL VAPOR
7.5 PLANEACIN DE SISTEMAS
Las flechas que circundan cada frontera representan limitaciones que establecen
estrategias de operacin ms especficas. Cuando se documentan estos lmites, el
diseador debe siempre indicar rangos de aceptabilidad, en lugar de un valor
especfico o posicin.
Consideraciones de seguridad
Calidad
Pureza
Nota: Desde que la calidad del vapor declinar, debido a prdidas de calor, con el
tiempo, la eficiencia del aislamiento y la longitud del sistema de distribucin.
7.5.5 Re-evaluacin de las fronteras y restricciones del sistema
Si Si
Producto Tiene
expuesto a contacto con
aire? el producto?
No No
No Los Inhibidores
Vapor de servicio de corrosin o
Vapor de servicio
Filtrado Apropiadamente Pirgenos
comprometen al
producto?
Si
VAPOR LIMPIO
La figura de arriba provee requerimientos Baseline para la mayora de las aplicaciones farmacuticas de vapor.
Los requerimientos de pureza para vapor usado en la manufactura farmacutica y desarrollo de productos estn
controlados por las caractersticas del producto, procesos de manufactura y el uso deseado del producto. Las
caractersticas especficas del producto y del proceso pueden dictar que son apropiados criterios ms o menos
exigentes.
Ventajas:
Desventajas:
Puede no producir vapor cuando el destilador est produciendo WFI. En un ME, el vapor
generado en el primer efecto se vuelve el vapor motor (energa) para el segundo efecto,
que en su turno produce vapor motor para el tercer efecto, etc. Por tanto, el impacto del
vapor desviado es multiplicado por el nmero de efectos, y la produccin de WFI es
significativamente reducida.
Estos pueden ser del tipo vertical u horizontal, dependiendo del fabricante y el espacio
superior disponible.
La construccin sanitaria incluye soldadura orbital de Tungsteno Gas Inerte donde sea
posible o soldadura mecnica con la superficie central pulida despus de soldar. Todas
las conexiones removibles usan accesorios sanitarios En-Lnea. Las conexiones tratadas
y bridas no son consideradas sanitarias.
La mayora de los generadores de Vapor Limpio, excepto aqullos con entrada muy
pequea, estn ajustados con calentadores de agua de alimentacin. Adems, es usado
un enfriador de purga para evitar descarga de agua.
Puede ser requerida una bomba de alimentacin si la presin del suministro de agua de
alimentacin es inadecuada. Dependiendo del diseo del sistema y el fabricante, una
bomba de aproximadamente 8-10 psig arriba de la presin mxima de vapor esperada es
requerida. Esto permite cada de presin en tuberas y vlvulas.
a) Operacin
b) Suministro de vapor
La presin de Vapor Limpio es seleccionada por el usuario. Las unidades tpicas son
diseadas para aplicaciones farmacuticas a 40 60 psig (3.75 5.1 bars).
d) Separador
Los separadores por arrastre son normalmente diseados para funcionar sobre un rango
ptimo de velocidad de vapor, si el volumen de vapor incrementa sustancialmente, puede
llevarse a cabo el acarreo de endotoxinas. Esta condicin puede existir si el diferencial de
presin de vapor excede significativamente las condiciones de diseo. Bajo estas
condiciones, la velocidad de vapor a travs del separador puede ser excesiva. El
fabricante debe ser consultado con respecto a la salida del generador al diferencial de
presin ms elevado posible. Se recomienda una alarma y paro del equipo y puede ser
incorporada en los controles para su proteccin contra tales condiciones.
No pulimiento
Controles mnimos
Cuando sea requerido por el proceso, la pureza de vapor debe ser monitoreada a travs
de tcnicas aceptables de muestreo. Una corriente de vapor puede ser pasada a travs
de un condesador/enfriador de muestras, adaptado con una vlvula de muestreo.
El muestreo de la calidad del vapor puede ser empleado para determinar el nivel de
saturacin y gases no condensables. Esto puede ser determinado aplicando un
calormetro de vapor y medir el nivel de saturacin o sequedad. Un calormetro de vapor
mide el porcentaje en peso de vapor en una mezcla de vapor y agua arrastrada.
Basado en los niveles de partculas en el vapor y la pureza requerida del vapor, se puede
utilizar ms de una etapa de filtracin.
Los materiales aceptables deben ser relativamente inertes e incluir acero inoxidable o
cobre recubierto de estao.
Las temperaturas de operacin de estos sistemas son ms que suficientes para inhibir el
crecimiento microbiolgico. Por tanto, el pulimento mecnico es defendido para
acabado final de soldaduras mecnicas, con acabados de fbrica y pasivacin final para
optimizar la formacin de la barrera de xido de cromo resistente a la corrosin. El
electropulimento tambin optimizar la barrera de xido de cromo, y deber ser
considerado si la pasivacin no es una opcin.
7.8.5 Pretratamiento para Generadores de Vapor Limpio (Sanitarios y Simples)
1) Formacin de escala
2) Corrosin
3) Voltiles que son arrastradas con el vapor y pueden afectar la pureza de vapor
7.8.5.1 Escala
Debido a que los inhibidores de escala no son usados, y debido a las temperaturas de
operacin relativamente altas del generador de Vapor Limpio, los slidos totales disueltos
del agua de alimentacin deben ser muy bajos. La slice es de inters particular. La
mayora de los manufactureros estipulan un nivel de menos de 1 ppm (parte por milln);
algunos tan alto como 5 ppm. Adems de tener un nivel bajo de slidos totales disueltos,
el agua de alimentacin debe no tener dureza medible. Es por tanto comn usar
deionizacin u smosis inversa como pretratamiento para el generador de Vapor Limpio.
Todos los generadores de vapor limpio experimentarn invariablemente algo de
formacin de escala y por tanto deben incluir inspecciones visuales de rutina, adems de
limpieza del generador durante perodos muertos cuando sea apropiado.
Algunos fabricantes ofrecen generadores para que operen con agua suavizada.
Usualmente, la velocidad de purga es incrementada en orden de mantener la baja
concentracin.
Nota: si el TDS del agua suave es relativamente alto, se puede formar escala suave (tal
como escala de sodio y lodos).
7.8.5.2 Corrosin
El cloro y los cloruros, a cualquier nivel detectable, son muy perjudiciales para el acero
inoxidable. Entre ms alta sea la temperatura y el nivel de cloro, ms severo es el ataque.
Se sabe que el cloro migra y se concentra en celdas localizadas donde el nivel puede
alcanzar decenas, o cientos de ppm, mientras que la concentracin en al corriente
principal es una fraccin de una ppm.
El cloro puede ser removido del agua de alimentacin por inyeccin qumica de algn
agente reductor como bisulfato de sodio, o pasando el agua clorada a travs de filtros de
carbn.
7.8.5.3 Voltiles
Los gases disueltos y sustancias que son voltiles a la temperatura de operacin del
generador de vapor limpio sern arrastradas junto con el vapor. Si tales sustancias son
indeseables o potencialmente pueden comprometer la calidad del producto, deben ser
removidas en la etapa de pretratamiento. El amoniaco y el dixido de carbono son
ejemplos de gases voltiles que tendrn un efecto en la conductividad, tal que una
muestra de condensado podr no cumplir con los requerimientos USP para Agua
Purificada WFI.
El agua puede ser generada y arrastrada por vapor dentro de los sistemas de distribucin
en dos maneras:
7.11 DISTRIBUCIN
Los sistemas de distribucin para vapor limpio siguen las mismas buenas prcticas de
ingeniera comnmente usadas para vapor de servicio, con la excepcin que los
materiales de contacto deben ser inertes a la naturaleza agresiva del vapor limpio.
Tuberas de acero inoxidable grado 304 resistente a la corrosin, 316, o 316 L son
comnmente usadas. El acabado de superficie no es crtico debido a la naturaleza auto-
sanitizante del vapor limpio. El acabado de fbrica o tubera pulida mecnicamente con
180-grit es suficiente. Se consideran apropiadas para esta aplicacin soldadura orbital
TIG y pasivacin post-instalacin. La tubera debe estar diseada para permitir la
expansin trmica y para drenar el condensado.
El vapor puede ser secado de la humedad reduciendo la presin generada justo antes al
punto de uso para coincidir con la temperatura de saturacin a la presin reducida.
Las trampas de vapor son instaladas en todos los puntos donde se puede reunir el
condensado de la lnea (p.ej., al menos cada 100 pie (30 metros) de lnea, arriba de las
vlvulas de control, en el fondo de columnas ascendentes, etc.). Las trampas de vapor
usadas para vapor limpio de servicio deben ser de diseo sanitario y auto-drenables.
Si el distribuidor principal est arriba de los puntos de uso, las ramas a los usuarios
deben encaminarse desde la parte de arriba del distribuidor para evitar cargas excesivas
de condensado en la rama. Cada rama debe tener una trampa para evitar la acumulacin
de condensado.
Una alternativa es operar el distribuidor principal debajo de los puntos de uso. Luego las
ramas pueden drenar de regreso al distribuidor principal, evitando la necesidad de
trampas adicionales.
El requerimiento de poner una trampa a cada rama puede ceder para pequeas gotas de
los distribuidores principales a los tanques u otro equipo que estn en frecuente uso
donde la esterilizacin y golpe de ariete no sea impactado por el condensado colectado.
Un ejemplo es una cada de un distribuidor principal un medio de un tanque de
almacenamiento, el cul es esterilizado diario. La acumulacin de condensado en la lnea
de cada vertical tiene solo un tiempo limitado para enfriar y es rpidamente eliminada por
la trampa en el fondo del tanque cuando la vlvula de bloqueo es abierta. La cada
vertical es esterilizada diariamente con el tanque, as que existe una pequea
oportunidad para el crecimiento de bacterias.
El aire y otros gases no condensables deben ser minimizados en los sistemas de vapor
farmacutico. Desde que el aire acta como un aislante, puede ocurrir la esterilizacin
incompleta en el proceso. El aire en un sistema ofrece una barrera muy efectiva para el
transporte de calor que conducir a una temperatura reducida en la superficie de un tubo,
componente del sistema o equipo de un proceso.
El aire puede ser descargado utilizando trampas de vapor, sin embargo los niveles
excesivos pueden alentar la descargad de condensado. El condensado subenfriado
puede luego conducir a temperaturas de esterilizacin insuficientes debido al exceso de
agua.
7.11.5 Sobrecalentamiento
Mientras que vapor de alta presin se puede usar para compensar para el
sobrecalentamiento, el calor latente, o poder del vapor potencialmente sobrecalentado es
reducido a presiones ms altas, conduciendo a ciclos incrementados de esterilizacin.