Desarrollo Del Sistema Nervioso

Pontificia Universidad Catlica de Valparaso
Facultad de Ciencias Instituto de Biologa

Laboratorio de Antropologa Fsica y Anatoma Humana
Laboratorio de Tcnicas Anatmicas
Prof. Dr. Pablo Lizana Arce - Prof. Atilio Aldo Almagi Flores
PRINCIPIOS DE NEUROANATOMA
Unidad 2:
Desarrollo del Sistema Nervioso

Texto gua del Curso Anatoma Humana II para Kinesiologa
Edicin Segundo Semestre 2012
La mayora de la imageneologa utilizada en las guas y mdulos, estn tomados y modificados de los textos recomendados para la
asignatura y solamente tienen un objetivo docente y bajo ninguna circunstancia lucrativo
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1.- Algunas Nociones de la Biologa del Desarrollo
Estimado estudiante, a continuacin estudiaremos breves aspectos de desarrollo

embrionario centrndonos en sistema nervioso. Esta parte cobra mucha importancia
porque podrs conocer varios fundamentos de la estructuracin de este sistema en el
adulto y en aventurar ciertas patologas si se diera un mal desarrollo.
La fecundacin del ovocito II por parte del espermatozoide tiene como resultado: a)
el restablecimiento del nmero diploide de cromosomas; b) determinacin del sexo del
nuevo individuo; y c) el inicio del proceso de segmentacin.
La segmentacin es un proceso que consta de una serie de divisiones mitticas

responsables de un aumento en el nmero de clulas, llamadas blastmeras, y una
disminucin en su tamao. Despus de la tercera divisin las blastmeras entran a un
proceso de compactacin, con una capa celular interna y otra externa. Luego se dividen y
forman la mrula de 32 clulas. Cuando esta mrula penetra en la cavidad uterina, 3 4
das despus de la fecundacin, el embrin recibe el nombre de blastocisto. En esta etapa,
lquido secretado por las clulas comienza a llenar las cavidades de los espacios
intersticiales que luego confluyen formando una cavidad con el nombre de blastocele; las
clulas de la masa celular interna se sitan en un polo y la masa celular externa o
trofoblasto se aplana y forma la pared epitelial del blastocisto.
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La implantacin ocurre al trmino de la primera semana. Las clulas trofoblsticas

invaden el epitelio y el estroma endometrial subyacente con la ayuda de enzimas
proteolticas. Al comienzo de la segunda semana el blastocisto est parcialmente incluido
en el estroma endometrial. El trofoblasto se diferencia en dos capas: a) una masa celular
interna de proliferacin activa, el citotrofoblasto y b) una capa externa, el
sincitiotrofoblasto, que ocasiona la erosin de los tejidos maternos. Mientras tanto, la masa
celular interna tambin se diferencia formando a) el epiblasto, cuyas clulas se relacionan
con la cavidad amnitica y b) el hipoblasto, que se relaciona con el saco vitelino primitivo.
El hecho que caracteriza a la tercera semana del desarrollo embrionario es la

gastrulacin, proceso mediante el cual se forman las tres capas germinativas del embrin.
En esta tercera semana aparece la lnea o estra primitiva que corresponde a una zona
proliferativa del epiblasto en la que las clulas se separan del epitelio y migran bajo el
epiblasto. En un principio la lnea est poco definida, pero en un embrin de 15 a 16 das se
advierte claramente en forma de surco angosto limitado hacia los lados por zonas algo
salientes. El extremo ms rostral de la estra primitiva es el ndulo primitivo
o de Hensen. Las clulas que ingresan por esta arista pasan a la fosa primitiva (la porcin
ms rostral del surco primitivo) y, a continuacin, emigran en direccin rostral bajo el
epiblasto. El ndulo primitivo produce las poblaciones celulares axiales, la lmina
precordal, la notocorda, el endodermo embrionario y las mitades internas de los somitos. La
extirpacin del ndulo puede dar lugar a una ausencia completa de notocorda y a la prdida
del control de la neurulacin.
En un corte transversal se puede observar que entre las dos capas celulares, epiblasto
e hipoblasto, se forma una nueva capa celular. Las clulas del epiblasto se invaginan,
proliferan y luego se desprenden. Algunas de ellas desplazan al hipoblasto, dando lugar al
endodermo embrionario; otras se ubican entre el epiblasto y el endodermo recin formado
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constituyendo el mesodermo intraembrionario. Las clulas que quedan en el epiblasto

constituyen el ectodermo. De este modo el epiblasto, por medio del proceso de
gastrulacin, es el origen de las tres capas germinativas del disco trilaminar.
A medida que el hipoblasto es reemplazado por endodermo, las clulas proliferan y

se desprenden del endodermo, formando un cordn macizo denominado notocorda
definitiva, que se encuentra debajo del tubo neural.
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El disco embrionario, en un principio aplanado y casi redondo, poco a poco se alarga

y adquiere un extremo ceflico ancho y un extremo caudal angosto. La invaginacin de las
clulas superficiales en la lnea primitiva y su ulterior desplazamiento hacia adelante y
hacia afuera contina hasta el final de la cuarta semana.
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Durante la tercera a la octava semana de desarrollo, etapa denominada perodo embrionario

u organognesis, cada una de las tres hojas germinativas da origen a varios tejidos y
rganos especficos. A causa de esta formacin de rganos la forma del embrin se
modifica considerablemente y hacia el final del segundo mes pueden ya apreciarse los
principales caracteres externos del cuerpo.
3.2.- Formacin del Tubo Neural
Al comenzar la tercera semana de desarrollo, la hoja germinativa ectodrmica tiene

forma de disco aplanado, ms ancho en la regin ceflica que en la caudal. El desarrollo del
sistema nervioso se inicia con el proceso denominado introduccin o induccin a la placa
neural y se refiere al proceso mediante el cual algunas clulas del ectodermo se
transforman en tejido especializado del cual se desarrollan el encfalo y la mdula espinal.
Con la formacin de la notocorda y por induccin de sta, el ectodermo que la

recubre aumenta de grosor para formar la placa neural. Las clulas de la placa conforman el
neuroectodermo y su induccin marca el inicio del proceso de neurulacin.
Una vez realizada la induccin, la placa neural se extiende gradualmente hacia la

estra primitiva. Al finalizar la tercera semana los bordes laterales de la placa neural se
elevan y forman los pliegues neurales, y la porcin media constituye un surco, el surco
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neural. Poco a poco los pliegues neurales se acercan en la lnea media, donde se fusionan.
Esta fusin comienza en la regin del futuro cuello y avanza en direccin ceflica y caudal.
Como resultado de esta fusin se forma el tubo neural. En los extremos ceflico y caudal
del embrin el tubo queda en comunicacin con la cavidad amnitica por medio de los
neuroporos craneal y caudal, respectivamente. El neuroporo craneal se cierra
aproximadamente el da 25, mientras que el neuroporo caudal lo hace el da 27. El proceso
de neurulacin se ha completado y el sistema nervioso central est representado por una
estructura tubular cerrada con una porcin caudal estrecha, la mdula espinal, y una porcin
ceflica mucho ms ancha caracterizada por varias dilataciones, las vesculas cerebrales.
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Para el da en que se ha cerrado el tubo neural, se tornan visibles en la regin

ceflica del embrin otros dos engrosamientos ectodrmicos, la placoda auditiva y la
placoda del cristalino. Al continuar el desarrollo las placodas auditivas se invaginan y
forman las vesculas ticas o auditivas, que en su desarrollo formarn las estructuras
necesarias para la audicin y el mantenimiento del equilibrio. Ms o menos al mismo
tiempo aparece la placoda del cristalino, que tambin se invagina y durante la quinta
semana forma el cristalino.
Los componentes ms importantes de la hoja germinativa mesodrmica son el

mesodermo paraxial, intermedio y de la lmina lateral. El mesodermo paraxial forma
somitmeras que darn origen al mesnquima de la cabeza y se organizarn en somitas en
los segmentos occipital y caudal. Los somitas darn origen al miotoma (tejido muscular), el
esclerotoma (cartlago y hueso) y al dermatoma (tejido subcutneo de la piel). De la misma
manera el mesodermo dar origen al sistema vascular, al sistema urogenital, bazo y corteza
suprarrenal.
El endodermo proporciona el revestimiento epitelial del tracto gastrointestinal, el

aparato respiratorio y la vejiga. Forma el parnquima de las glndulas tiroides, paratiroides,
hgado y pncreas.
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3.3.- Formacin de Vesculas Cerebrales
A la cuarta semana de desarrollo pueden apreciarse tres dilataciones, las vesculas

enceflicas primarias, que en orden cfalo-caudal son: 1) el Prosencfalo o cerebro
anterior; 2) el Mesencfalo o cerebro medio, y 3) el Rombencfalo o cerebro posterior. Al
mismo tiempo se forman dos plegamientos: el pliegue cervical, en la unin del cerebro
posterior y la mdula espinal, y el pliegue ceflico, situado en la regin del mesencfalo.
Durante la quinta semana tanto el prosencfalo como el rombencfalo se dividen en

otras dos vesculas. As el prosencfalo se subdividir en: a) telencfalo o cerebro terminal
formado por una parte media y dos evaginaciones laterales, los hemisferios cerebrales
primitivos; y b) diencfalo, que se caracteriza por la evaginacin de las vesculas pticas; a
su vez, el rombencfalo se subdividir en: a) metencfalo, que dar origen a la
protuberancia y al cerebelo, y b) el mielencfalo. A esta etapa pentavesicular la caracteriza
tambin la presencia de tres flexiones en el tubo: una flexin ceflica, a nivel del
mesencfalo; una flexin pontina, a nivel del metencfalo; y una flexin cervical entre el
mielencfalo y la mdula espinal.
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Las cinco vesculas y la mdula espinal primitiva, identificables ya en la sexta semana de

vida del feto, dan origen a las siete divisiones principales del sistema nervioso central.
Telencfalo: hemisferios cerebrales.

Diencfalo: tlamo e hipotlamo.
Mesencfalo
Metencfalo: puente y cerebelo
Mielencfalo: mdula oblonga (bulbo raqudeo)
Mdula espinal
Con el desarrollo de las vesculas enceflicas se modifica la cavidad del tubo neural
formndose el sistema ventricular. La luz de la mdula espinal, el conducto central (o del
epndimo), se contina con las cavidades de las vesculas enceflicas. La cavidad del
rombencfalo se denomina cuarto ventrculo; la del diencfalo, tercer ventrculo; y las de
los hemisferios cerebrales, ventrculos laterales. El tercero y cuarto ventrculos comunican
entre s por la luz del mesencfalo, espacio que se torna muy estrecho y da lugar a lo que se
denomina acueducto cerebral (acueducto de Silvio). Los ventrculos laterales comunican
con el tercer ventrculo por medio de los foramenes interventriculares (de Monroe),
ubicado a nivel del diencfalo.
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3.4.- Desarrollo Neuronal y Glial
En un perodo temprano de la organognesis tiene lugar la divisin y migracin

celular dentro del tejido nervioso. El desarrollo morfolgico e histolgico del cerebro ha
sido estudiado extensamente, incluyendo regiones especficas, tales como la corteza
cerebral y el cerebelo. En resumen, los cambios ms importantes pueden agruparse en
varias fases.
Fase I: Induccin de la placa neural. Proliferacin neuronal. Organognesis embrionaria del

sistema nervioso central (SNC) desde la concepcin. Multiplicacin y posterior
proliferacin de neuroblastos.
Fase II: Migracin neuronal. Migracin y diferenciacin de neuroblastos con crecimiento

de los axones y dendritas.
Fase III: Agregacin neuronal. Formacin de conexiones interneuronales con sinapsis y

sntesis de neurotransmisores.
Fase IV: Diferenciacin celular. Formacin de glioblastos seguida de diferenciacin de

astrogla y oligodendrogla. Recubrimiento de los axones por mielina.
Fase V: Sinaptognesis. Estado adulto, maduro.
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Fase VI: Muerte neuronal. Eliminacin de algunas conexiones formadas inicialmente y el

mantenimiento de otras.
En cuanto a la evolucin temporal del cerebro humano se piensa que sucede la

siguiente manera: induccin neuronal (3-4 semanas de gestacin); proliferacin de
neuroblastos (8-25 semanas de gestacin); migracin neuronal y agregacin selectiva
neuronal (8-34 semanas de gestacin); diferenciacin neuronal y formacin de vas
especficas de conexin (5 semanas de gestacin-4 aos de vida); muerte neuronal en
corteza y eliminacin de sinapsis selectivas en corteza (2-16 aos) y mielinizacin (25
semanas de gestacin-20 aos). Considerando que el cerebro humano contiene del orden de
cien mil millones de neuronas y que prcticamente no se aaden neuronas despus del
nacimiento, puede calcularse que las neuronas deben generarse en el cerebro a un ritmo
promedio de ms de 250.000/min.
Fase I: Induccin Neuronal. Proliferacin neuroblstica. Organognesis Embrionaria

del Sistema Nervioso Central desde la Concepcin.
El primer evento que tiene lugar en la organognesis del tejido nervioso es la

formacin de una lmina plana de clulas en la superficie dorsal del embrin en desarrollo
(la placa neural). Este tejido se pliega luego formando una estructura alargada y con un
lumen, el tubo neural. A partir de l y por proliferacin de las clulas epiteliales de su zona
terminal, aparecen varios tipos de poblaciones celulares diferenciadas que forman el
sistema nervioso y evolucionan.
El acontecimiento crtico de esta fase es el proceso por el cual, durante la fase de
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gastrulacin del embrin, la notocorda induce la capa superior (el ectodermo), para
transformarlo en un tejido neural, llamado placa neural. Todo el ectodermo es capaz de
recibir desde el mesodermo esta seal inductora. Parece que la interaccin entre ambos
tejidos se debe a la difusin de protenas de bajo peso molecular y cAMP desde la
notocorda hasta el ectodermo. Posteriormente, la placa neural se pliega para formar el tubo
neural, que se compone de una capa de clulas llamada neuroepitelio.
El neuroepitelio en desarrollo posee cuatro capas (desde la luz hacia fuera). Tngase
en cuenta que el tubo neural va desarrollndose en grosor hacia fuera. Sus nombres son
capa ventricular, subventricular, intermedia y marginal. La primera que aparece es la capa
ventricular. Las clulas en esta capa tienen una gran actividad mittica (divisin). Las
clulas se sitan en la luz del tubo neural y sus ncleos se trasladan hacia la periferia.
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Despus aparece la capa marginal, como consecuencia de la elongacin de las

clulas ventriculares. Es una zona formada por las porciones ms perifricas de estas
clulas.
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La capa intermedia se forma cuando algunas clulas de la capa ventricular emigran

hacia la periferia de esta capa. Estas neuronas en condiciones normales ya no se dividirn
ms y emiten sus axones que conectarn con la capa marginal. En el cerebro y cerebelo se
forma otra subcapa, la placa cortical, caracterizada por una mayor densidad celular. Poco
despus se forma la capa subventricular, con una gran actividad proliferativa, pero sus
cuerpos celulares no se mueven a la periferia. Formarn la macrogla y tipos neurales
especiales.
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Durante la formacin del tubo neural, el neuroepitelio es mitticamente activo, de

modo que empiezan a formarse neuroblastos, que se acumulan en las zonas ventriculares y
subventriculares a lo largo de su permetro. A partir de esta capa de clulas se originarn las
neuronas, astrocitos, oligodendrocitos y clulas ependimales que forman el SNC de los
mamferos. Ciertas protenas parecen ser importantes en la divisin del neuroectodermo en
diferentes grupos de clulas.
El ciclo celular de los neuroblastos se acompaa de una serie de cambios

morfolgicos. As, durante la fase de sntesis de DNA, las clulas tienen forma alargada
con el ncleo en el extremo subventricular del tubo neural. Cuando el ciclo celular entra en
la fase G2, la clula adquiere una forma esfrica y se sita a nivel de la superficie
ventricular donde tiene lugar la mitosis.
El momento del desarrollo en el que comienzan a aparecer las neuronas es diferente

en cada especie. Comparativamente la neurognesis en la rata y el gato tiene lugar en un
perodo de la gestacin posterior al que tiene lugar en primates. En la rata, el nmero de
clulas se incrementa 1000 veces entre los 10 y 21 das de gestacin, de tal manera, que las
neuronas constituyen la mayora de las 108 clulas presentes en el SNC de la rata en el
momento del nacimiento. Las implicaciones de la neurognesis temprana en el hombre (40
das de gestacin) no se conocen, pero existe la posibilidad de que las neuronas necesiten
un perodo largo de adaptacin al medio para poder ejercer funciones altamente
especializadas como son la memoria, el aprendizaje, etc. Las clases de neuronas que se
forman durante la fase de proliferacin, dependen de factores moleculares y genticos que
se manifiestan en la zona generativa y que varan con la regin del SNC.
Posteriormente se forman una zona que rodea la capa neuroepitelial y se denomina

capa del manto. Esta capa del manto dar origen a la sustancia gris. La porcin ms externa
se denomina capa marginal y contiene las fibras nerviosas que salen de los neuroblastos.
Estas fibras son mielinizadas, adquiriendo un aspecto blanquecino. Estas fibras
blanquecinas darn origen a la sustancia blanca. Como consecuencia de la gran cantidad de
neuroblastos que emigran a la capa del manto se forman dos engrosamientos a cada lado
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del tubo neural, uno ventral y otro dorsal. Los engrosamientos ventrales se denominan
placas basales y los engrosamientos dorsales placas alares. Las placas alares y basales
forman los componentes sensitivo y motor de sistema nervioso y su migracin formara la
anatoma interna de cada regin del SNC. El hundimiento longitudinal que separa las placas
alares de las basales se denomina sulcus limitans (surco limitante). Las placas del techo y
del piso corresponden a las porciones dorsal y ventral de la lnea media del tubo,
respectivamente.
Fase II: Migracin neuronal. Migracin y Diferenciacin de Neuroblastos con

Crecimiento de los Axones y Dendritas.
Cuando ha finalizado la proliferacin celular, las neuronas postmitticas migran

desde la zona ventricular del tubo neural hasta los lugares donde van a residir finalmente.
Slo excepcionalmente las neuronas continan proliferando, a la vez que migran de la zona
ventricular. La posicin final que las neuronas van a ocupar en el neurocrtex puede estar
determinada por su posicin en la zona generativa, as como el momento en que la clula se
hace postmittica. Las clulas que se generan tempranamente ocuparn capas corticales
ms profundas, mientras que las clulas formadas tardamente ocuparn posiciones
superficiales.
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Las migraciones celulares son esenciales durante el desarrollo del sistema nervioso
central. La migracin de las neuronas postmitticas corticales a lo largo de las fibras de la
gla radial desde la zona ventricular donde tiene lugar su generacin hasta su localizacin
definitiva es un proceso complejo, fundamentalmente para la adquisicin de la
citoarquitectura cerebral normal en forma de lminas o capas celulares. Tambin en el
cerebelo y en el hipocampo tienen lugar fenmenos de migracin celular durante el
desarrollo. La importancia de estos procesos se refleja en las deficiencias cognitivas y el
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retraso mental causado por las alteraciones del posicionamiento normal de las neuronas
corticales. La migracin neuronal es el resultado de un proceso dinmico de cambios en la
adhesin al sustrato y a las fibras radiales, y al movimiento de las clulas. A pesar de su
importancia, es an poco lo que conocemos sobre su regulacin.
La corteza cerebral posee una arquitectura compleja donde las neuronas se organizan
siguiendo un patrn de capas superpuestas y columnas (es decir, como una serie de
cilindros de seis capas colocados uno al lado del otro). Esta disposicin perfecta ha
desconcertado a los cientficos, pues es difcil comprender cmo las clulas que se forman
en la capa ms profunda, que es el manto o regin periventricular migran en masa hacia la
superficie del cerebro, pasando por sitios donde ya se han organizado otras neuronas y
alcanzan su destino sin errores.
Las primeras claves acerca de cmo se ordena el sistema nervioso partieron de un

modelo animal conocido como ratn releer el cual presenta un cerebro desorganizado, tal
como sucede en algunas raras enfermedades del sistema nervioso central que afectan a los
humanos. En 1995 varios grupos, en forma independiente, aislaron el gen responsable y la
molcula que codifica.
Dicha protena, llamada relin (relina), interviene activamente en los procesos de

migracin neuronal y es secretada por un grupo especializado de clulas conocidas como
clulas horizontales o de Cajal-Retzius, las cuales se disponen en la superficie cerebral y
producen largas proyecciones citoplasmticas que llegan hasta la capa del manto. Las
neuronas inmaduras rodean tales estructuras y las utilizan como gua para transportarse en
direccin a la corteza.
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Factores involucrados en la migracin neuronal. Las clulas de Cajal-Retzius secretan

reelin (relina), la cual constituye una seal para detener el proceso migratorio.
Hertz J, Chen Y. (2006). Nat Rev Neurosci
Esta protena en periodo adulto ya no es secretada por las clulas Cajal-Retzius, sino que
por interneuronas gabargicas modulando aspectos importantes en memoria y
aprendizaje. Tal como se ve en la imagen, en el adulto se ha verificado su existencia en
importantes estructuras relacionadas con el aprendizaje.
En el desarrollo del cerebelo, la proliferacin y diferenciacin de neuroblastos sucede en la

etapa postnatal, excepto para las clulas de Purkinje. Sin embargo, el cerebro se desarrolla
antes del nacimiento. Por lo tanto, la sincronizacin de acontecimientos entre las Fases I y
II vara en las distintas zonas del cerebro, pero siempre se produce una evolucin
progresiva y gradual entre ambos estados. Por ejemplo, la gliognesis en la zona ventricular
de la corteza cerebral de rata se inicia en el da 18 de la gestacin, momento en que la
neurognesis en la corteza es continua.
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Fase III: Agregacin neuronal. Formacin de conexiones interneuronales con sinapsis

y sntesis de neurotransmisores.
Cuando las neuronas llegan a su localizacin definitiva, tienden a agregarse

formando las diferentes capas de la corteza cerebral, o bien, grupos nucleares. Molculas de
naturaleza glucoproteica y glucolipdica intervienen en las interacciones entre neuronas. Un
grupo de glicoprotenas de la superficie celular que han sido aisladas de la retina nerviosa
de pollo, son las molculas de adhesin celular nerviosa (N-CAM). Estas molculas
parecen funcionar como un ligando en la identificacin y adhesin entre las clulas. Las N-
CAM sufren cambios sustanciales relativos a su cantidad en las superficies celulares
durante el desarrollo y la migracin celular. Durante el desarrollo aparecen diversas
subclases de N-CAM, que difieren en su contenido de cido silico y algunas de ellas
poseen mayores capacidades para la interaccin.
Fase IV: Diferenciacin celular. Formacin de los conos de crecimiento. Fasciculacin.
La diferenciacin neuronal se lleva a cabo mediante el crecimiento del cuerpo

celular, la elaboracin de axones y dendritas, y la adquisicin de la propiedad de propagar
potenciales de accin. En la neurona existen unas zonas llamadas por Ramn y Cajal, conos
de crecimiento, de donde se originan las dendritas y los axones. Los conos de crecimiento
presentan filopodios, que avanzan y se retraen en funcin de las caractersticas del medio.
La regulacin de los fenmenos que tienen lugar durante la diferenciacin celular no es del
todo conocida, aunque neuropptidos parecen estar estrechamente relacionados con los
fenmenos de elongacin axnica e interconexin celular. Por otro lado, componentes de la
matriz extracelular como laminina, fibronectina y colgeno, factores trficos como el NCF,
neurotransmisores como serotonina, dopamina o acetilcolina, as como interacciones con
clulas glales, parecen estar implicados en este proceso.
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Los neuroblastos se originan nicamente por divisin de las clulas neuroepiteliales.

En un primer estadio de diferenciacin estos neuroblastos poseen una prolongacin central
hacia la luz del tubo neural (dendrita pasajera) que desaparece cuando el neuroblasto
emigra a la zona del manto. En esta zona el neuroblasto adopta una forma redondeada y se
denominan neuroblastos apolares. A medida que contina la diferenciacin aparecen dos
prolongaciones situadas opuestamente en el cuerpo de la clula, formando un neuroblasto
bipolar. La prolongacin de uno de los extremos se alarga formando el axn primitivo, en
tanto en el otro extremo aparecen varias ramificaciones, las dendritas primitivas. En este
estadio de diferenciacin el neuroblasto adquiere el nombre de neuroblasto multipolar y
luego constituye la neurona madura. Los axones de las neuronas de la placa basal
atraviesan la zona marginal y aparecen en la superficie ventral de la mdula, recibiendo en
conjunto el nombre de raz motora del nervio raqudeo o espinal. Los axones de las
neuronas de la placa alar, en cambio, penetran en la zona marginal de la mdula, donde
ascienden o descienden a otros niveles para formar neuronas de asociacin.
Los axones de larga proyeccin tienden a crecer juntos en un fascculo comn. La

fasciculacin de los axones est favorecida por la presencia de las N-CAM. La neurona
elonga sus axones para formar conexiones aferentes o eferentes. A continuacin existe una
eliminacin selectiva de axones, de manera que aproximadamente en el adulto existen la
mitad de las terminaciones axnicas que en el recin nacido.
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Despus de conseguir su destino final, las neuronas comienzan a generar

prolongaciones dendrticas axnicas que las capacitan para recibir contactos de otras
clulas. Habitualmente se generan ms contactos de los que sern precisos para la neurona
adulta, madura y diferenciada. Las prolongaciones axnicas se ven guiadas, en su trayecto,
por factores mecnicos y qumicos (Bradford, 1988). Los axones en crecimiento contienen
orgnulos subcelulares como neurotbulos, neurofilamentos, mitocondrias, vesculas
recubiertas y lisas, retculo endoplsmico y algunos cmulos de ribosomas. Los
microtbulos son necesarios para formar la armazn estructural que mantiene la estabilidad
de las fibras alargadas.
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La mayora de las sinapsis consisten en: una regin especializada en el terminal

axnico presinptico, una regin receptora en una dendrita postsinptica y una estrecha
hendidura entre ambas regiones. La cuestin principal es cmo un axn en crecimiento
identifica el lugar en que se formar una sinapsis. Existen dos explicaciones alternativas,
aunque no excluyentes entre s, sobre la forma en que las neuronas alcanzan sus dianas y
operan sus conexiones precisas durante las fases del desarrollo: la hiptesis de la afinidad
qumica o reconocimiento molecular y la hiptesis de la actividad neuronal.
La hiptesis de reconocimiento molecular sugiere que cada neurona tiene

especificada una identidad molecular que le permite ser reconocida por otras neuronas que
entran en conexin con ella. A este respecto se ha propuesto que las macromolculas de la
superficie axnica ofrecen lugares de identificacin complementarios con respecto a las
situadas en la membrana postsinaptica. La sinaptognesis es un proceso tardo de la
diferenciacin neuronal, si bien algunas sinapsis aparecen durante fases ms tempranas. La
hiptesis de la actividad neuronal, destaca la importancia de la actividad neuronal durante
el desarrollo, indca que el patrn de actividad neuronal generado por los estmulos
externos poda cambiar las conexiones talamo-corticales, en virtud de la regla segn la cual
las conexiones que se utilizan quedan asentadas, en tanto que desaparecen las conexiones
menos utilizadas.
Se ha encontrado que la serotonina puede estimular la sinaptognesis, aumentando el

desarrollo de neuropilos y de la sinapsis en neuronas en cultivo. Tambin conviene sealar
que durante el establecimiento de la sinapsis, se produce un incremento en el metabolismo
oxidativo cerebral y aumenta la sntesis de fosfolpidos y colesterol
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Se ha demostrado la existencia de grupos coactivos de neuronas que ocupan

territorios discretos en cortes de cerebro, estos grupos han recibido el nombre de dominios
neuronales. La co-activacin de un dominio puede ser mediado por un tipo de conexiones
entre dendritas de neuronas llamadas uniones comunicantes o de hendidura (gap junctions).
Tales uniones son complejos protenicos que forman un tnel entre dos clulas cercanas,
permitiendo el paso de iones y pequeos metabolitos. Se ha demostrado que las neuronas
acopladas elctricamente entre s por uniones de hendidura pueden activarse con idntica
eficacia, si no mayor, que las neuronas conectadas por sinapsis. No obstante, se ha podido
comprobar que el acoplamiento entre neuronas desaparece al madurar la corteza,
coincidiendo esta desaparicin con el final del perodo crtico del desarrollo. En base a
estas observaciones, se ha planteado la hiptesis segn la cual los dominios neuronales
unen entre s a las clulas que posteriormente estarn comunicadas con sinapsis habituales.
Segn este modelo, las uniones de hendidura desaparecen durante el desarrollo y son
remplazadas en su funcin por conexiones sinpticas.
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El funcionamiento integrador del sistema nervioso se basa principalmente en la

conectividad existente entre sus elementos bsicos: las neuronas. Estas conexiones estn
determinadas en gran parte por factores genticos, y una vez que se forman permanecen
estables. Sin embargo, cada vez se resalta ms el hecho de la posible modificacin de las
conexiones neuronales. Esta modificacin de las conexiones establecidas entre las neuronas
se denomina plasticidad neuronal. Los principales cambios plsticos son: modificaciones de
las neuronas y sus conexiones como resultado de las interacciones con el medio durante el
desarrollo neuronal postnatal; los cambios en conectividad que ocurren despus de un dao
cerebral o la plasticidad que ocurre durante el aprendizaje.
Fase VI: Muerte Neuronal. Apoptosis
No se sabe cmo viene determinada la especificidad en la supervivencia de las

conexiones sinpticas. Posiblemente, una formacin excesiva inicial de conexiones viene
seguida por una degeneracin de todas, excepto las correctas. Est es la denominada
hiptesis de la muerte celular. Durante el desarrollo del SNC se generan un gran nmero de
neuronas que han de ser selectivamente eliminadas.
Las neuronas necesitan determinados factores de crecimiento para sobrevivir, puesto

que los niveles de estos factores son muy bajos, las neuronas compiten por ellos, de tal
manera, que si no pueden conseguirlos, mueren. Este fenmeno se denomina muerte celular
natural. Se han descrito tres clases diferentes de factores de crecimiento por los que
compiten las neuronas: el factor de crecimiento nervioso (NGF), el factor neurotrfico
derivado del cerebro (BDNF) y la neurotrofina-3 (NT-3). Los tres pertenecen a la familia
de factores de crecimiento nervioso.
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La cascada de seales intracelulares implicada en la proteccin de la muerte

apopttica generada por deprivacin de seales de supervivencia. La muerte celular
programada (PCP; tambin denominada apoptosis) ocurre de manera natural durante el
desarrollo del sistema nervioso y esta regulada por la actividad de un conjunto de genes. La
muerte por apoptosis se caracteriza por la existencia de condensacin de la cromatina,
fragmentacin del DNA, desorganizacin del citoesqueleto, etc.
Existen evidencias de que la muerte apoptotica ocurre en diversos estados

neuropatolgicos como ALS, enfermedades de Parkinson y Alzheimer y como
consecuencia de procesos de isquemia en el cerebro. El concepto de que la muerte neuronal
que se observa en dichas circunstancias puede ser, en una importante proporcin, de
naturaleza apopttica, ha llevado a intentar investigar los mecanismos subyacentes en la
apoptosis neuronal con el fin de poder disear estrategias teraputicas que logren paliar los
efectos de dichas patologas. Para ello, y entre otras estrategias, se han utilizado varios
modelos de apoptosis en cultivos neuronales, como por ejemplo cerebelo.
28
3.5.- Desarrollo de la Glia en el Sistema Nervioso Central
Durante el desarrollo del tubo neural, las clulas de la capa del manto se diferencian
en neuroblastos que dan origen a las neuronas y en espongioblastos. Estos a su vez dan
origen a los astroblastos -que se convierten en astrocitos- y a los oligodendroblastos -que se
convierten en oligodendroglias-. Todas estas clulas derivan del neuroectodermo. Las
clulas de la microglia pueden derivar del mesodermo y su origen se ubica en las clulas
pericticas de los vasos sanguneos del sistema nervioso (SN); aumentan de tamao y se
vuelven grandes fagocitos tisulares fijos (macrfagos tisulares del SN o histiocitos de este
tejido). Algunos estudios realizados sobre la microglia, en ratas, confirman su origen
mesodrmico y le otorgan una segunda fuente importante de microglia a la capa adventicia
de los grandes vasos.
La gla primitiva, glioblastos, se forman de las clulas neuroepiteliales cuando la

produccin de neuroblastos se detiene. Desde la capa neuroepitelial emigran hacia la capa
del manto y la marginal. En la capa del manto se diferencian en astrocitos protoplasmticos
29
y astrocitos fibrosos. Otra clula derivada de los glioblastos es la oligodendrogla. Se

encuentra en la zona marginal y forma las vainas de mielina que rodean a los axones
ascendentes y descendentes de esta capa.
En la segunda mitad de vida intrauterina aparece un nuevo tipo de clula de sostn, la

clula de la microgla. Este tipo celular es muy fagoctico y deriva del mesnquima.
Cuando la produccin de neuroblastos y glioblastos ha finalizado, las clulas
neuroepiteliales se diferencian en clulas ependimarias que tapizan el conducto central de
la mdula espinal.
3.6.- Plasticidad Cerebral
Al considerar todo el conjunto de publicaciones relacionadas con el rea de la

neurologa, durante 1997, es inevitable concluir que este fue el ao del sistema nervioso. En
todo el mundo, cada vez ms grupos de investigadores dirigen sus esfuerzos a desentraar
los incontables misterios del funcionamiento y organizacin del tejido nervioso. Entre los
aspectos motivo de estudio en la actualidad, los progresos ms significativos se han
presentado en la comprensin de las bases moleculares de la transmisin sinptica y los
mecanismos que determinan el crecimiento axnico y el aprendizaje.
Hace 25 aos fueron descubiertos los principios de la plasticidad cerebral.

Experimentos clsicos utilizando un molusco marino (Aplysia), efectuados por los doctores
Bliss y Lomo, permitieron determinar el mecanismo fundamental del aprendizaje. Tales
investigadores describieron cmo se aumenta la eficiencia sinptica con la estimulacin
elctrica repetitiva. As, aquellas sinapsis inicialmente dbiles modifican su arquitectura
despus de ser sometidas a estmulos de alta frecuencia, de tal forma que en etapas
subsiguientes transmiten los impulsos nerviosos en una forma ms intensa. Dicho
fenmeno ha recibido el nombre de potenciacin a largo plazo (LTP, siglas del ingls Long
Term Potentiation) y constituye un proceso compartido por toda la escala zoolgica. De l
depende la memoria, el aprendizaje y las modificaciones del comportamiento para
adaptarse a un medio ambiente cambiante. Adems est implicado en la recuperacin
funcional despus de cualquier lesin cerebral.
La molcula ms importante en los procesos de potenciacin a largo plazo es el

receptor NMDA (N-metil-D-aspartato), que tiene como ligando natural al neurotransmisor
glutamato. Se trata de una protena transmembranal con propiedades particulares, que le
permiten intervenir activamente en los procesos de modificacin sinptica. En reposo, el
receptor NMDA permanece cerrado y bloqueado por un tomo de magnesio. Para ser
abierto requiere el concurso de dos fenmenos simultneos: la despolarizacin de la
membrana celular (que desplaza el magnesio) y la entrada de una molcula de glutamato
procedente del espacio sinptico.
30
La doble estimulacin abre canales inicos a travs del receptor NMDA, por los
cuales ingresan a la clula iones de calcio, sodio y potasio. El calcio acta como segundo
mensajero y activa diversos pptidos endgenos como la protena cinasa calcio/calmodulina
dependiente (CaMKII) y cinasas dependientes de tirosina. El resultado final es la
fosforilacin de otras protenas, algunas de las cuales son translocadas al ncleo, donde
estimulan la actividad de varios factores de transcripcin, entre ellos CREB (por cAMP
Response Element Binding Protein). De este modo son activados determinados genes, los
cuales codifican protenas destinadas a modificar, en forma transitoria o permanente, la
sinapsis (figura 1).
Mecanismos responsables de la potenciacin a largo plazo (LTP). Bajo ciertos estmulos

son activados los receptores NMDA. Esto permite la entrada de calcio, el cual acta como
segundo mensajero y activa diversas cinasas intracelulares, desencadenanado la
fosforilacin de protenas, as como la sntesis de nuevos pptidos que modifican la
terminal postsinptica.
No todos los cambios propios de la potenciacin a largo plazo ocurren a nivel de

postsinptico, algunos de ellos aparecen tambin en la terminal presinptica. Uno de los
efectos ms interesantes, que se presentan despus de la apertura de los canales NMDA, es
la activacin de la enzima xido ntrico sintetasa, con la subsecuente produccin de xido
31
ntrico; ste difunde en forma retrgrada hacia la neurona presinptica, donde desencadena
la actividad de la enzima CaMKII y esta ltima fosforila la sinapsina I, pptido que en
condiciones normales mantiene la vascula sinptica fija al citoesqueleto. Al final, la
fosforilacin de sinapsina I hace que pierda sus propiedades biolgicas y as se facilita la
salida de neurotransmisores.
LTP en la terminal presinptica. La difusin retrgrada de xido ntrico cinasas en la

neurona presinptica, las cuales a su vez fosforilan protenas relacionadas con las vesculas
sinpticas. El resultado es un incremento en los procesos de exocitosis.
3.7.- Envejecimiento Neuronal
El sistema nervioso tiene perfeccionados mecanismos para evitar el envejecimiento.

Como las neuronas no se reproducen, estn programadas para vivir durante decenas de
aos, siempre que encuentren condiciones favorables. Durante el envejecimiento ocurren
cambios "regresivos" del cerebro, principalmente una disminucin del volumen de ciertas
regiones del cerebro. En el envejecimiento normal sta disminucin del volumen no
siempre significa prdida de neuronas, al contrario, esta asociado a una disminucin del
volumen celular, sobre todo a expensas de un menor numero de dendritas y contactos entre
las neuronas. Estos cambios han sido atribuidos a la existencia de sufrimiento neuronal y/o
a una disminucin de seales trficas producidas por las neuronas y clulas vecinas. En
continuidad con este proceso, ocurren progresivamente cambios metablicos y funcionales
que terminan en la muerte de neuronas vulnerables y en la aparicin de la sintomatologa
caracterstica. No todas las regiones de cerebro son igualmente vulnerables de sufrir las
consecuencias del envejecimiento. Algunas regiones del cerebro vinculadas a la memoria
reciente se afectan ms precozmente. Tambin son vulnerables ciertos sistemas de
32
neuronas llamadas monoaminrgicas que participan en la regulacin de mltiples

funciones.
Papel de los radicales libres en el envejecimiento cerebral.
El sistema nervioso central representa el 2% del peso corporal y consume

aproximadamente el 20% del total de oxgeno inspirado por un individuo sano, en estado de
reposo. El oxgeno participa principalmente en la oxidacin de los alimentos permitiendo
generar energa que se consume en sostener la actividad elctrica y metablica del cerebro.
Se estima que el 2 % del oxgeno consumido forma radicales libres, es decir, molculas
derivadas del oxgeno con fuerte capacidad de reaccionar y alterar o lesionar otras
molculas del organismo. Por tanto, los radicales libres son potencialmente peligrosos pues,
en condiciones de exceso, pueden ocasionar importantes lesiones en las neuronas al punto
de provocar su muerte. Por otro lado, como los radicales libres se producen en forma
constante van produciendo daos acumulativos a las clulas.
En condiciones normales los efectos deletreos de los radicales libres son

minimizados por las defensas antioxidantes tales como enzimas que metabolizan los
radicales y una variedad de compuestos como la vitamina E o la vitamina C que reaccionan
preferentemente con los radicales para inactivarlos. En condiciones normales las neuronas
tienen altos niveles de defensas antioxidantes para evitar que los radicales libres lesionen el
andamiaje molecular que sostiene la clula desde el punto de vista estructural y funcional.
El concepto de estrs oxidativo se refiere a la condicin fisiolgica o patolgica en la que la
produccin de radicales supera la capacidad de las defensas antioxidantes. Existe estrs
oxidativo en casi todas las enfermedades asociadas al envejecimiento cerebral. Una fuente
adicional de produccin de radicales libres deriva de la propia accin y/o metabolismo de
los neurotransmisores que comunican a las neuronas entre s.
La apoptosis neuronal.
Las neuronas pueden morirse por necrosis (detencin de funciones y desintegracin

rpida de la clula) o por apoptosis. Esta ltima es una forma de muerte celular
programada, en la que pone en marcha un programa de suicidio por el cual la neurona se
auto-digiere a s misma, convirtindose en pequeas vesculas que son captados por clulas
vecinas. A diferencia de la necrosis, la apoptosis neuronal ocurre normalmente y en forma
masiva durante el desarrollo del sistema nervioso. Todas las evidencias parecen indicar que
en las enfermedades neurodegenerativas, se activan anormalmente los mecanismos de
suicidio de aquellas neuronas vulnerables. La importancia que tiene para la medicina el
conocimiento del mecanismo de muerte neuronal programada radica en el hecho de que el
proceso puede ser modulado por factores externos o frmacos, lo que podra permitir
prevenir la muerte neuronal. La produccin aumentada de radicales libres en el entorno
neuronal es un elemento central en el desencadenamiento de la apoptosis.
33
Hormonas y envejecimiento cerebral.
El cerebro est fuertemente influenciado por las hormonas sexuales, tiroideas,

suprarrenales y por la melatonina. No solo controlan la sobrevida o muerte de neuronas
sino tambin su capacidad de realizar conexiones entre ellas. Cualquier cambio hormonal
tendr una repercusin positiva o negativa en el cerebro. En el envejecimiento se constata
una disminucin en los niveles de muchas hormonas circulantes, lo que aumenta
notoriamente la vulnerabilidad del sistema nervioso. Si bien existen evidencias que la
reposicin de hormonas femeninas luego de la menopausia disminuye los riesgos de
demencia, hoy se estn completando los estudios sobre los beneficios de la reposicin de
otras hormonas.
Existe alguna forma de retardar el envejecimiento cerebral?
Se acepta que la principal estrategia para enfrentar el envejecimiento cerebral es el

tratamiento correcto de aquellas condiciones que se consideran como factores de riesgo.
Las posibilidades teraputicas en las enfermedades neurodegenerativas depende
estrechamente del diagnstico precoz, es decir, de poder intervenir antes que se establezca
la prdida del capital neuronal y que se agoten las reservas funcionales. En este sentido, las
posibilidades diagnsticas en neurologa han aumentado en forma hasta hace poco
insospechada, gracias al avance de otras disciplinas como la fsica, electrnica, informtica,
qumica, bioqumica y gentica. Estas tendencias se profundizarn en el futuro en forma
exponencial. Finalmente, cabe mencionar el adelanto en las posibilidades frmaco-
teraputicas dirigidas a prevenir la muerte neuronal.
34
35
36
37
Bibliografa
PUELLES L, MARTNEZ S, MARTNEZ, M. Neuroanatoma. Ed. Mdica

Panamericana, 2008.
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38

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Pontificia Universidad Catlica de Valparaso

Facultad de Ciencias Instituto de Biologa

Desarrollo del Sistema Nervioso

1.- Algunas Nociones de la Biologa del Desarrollo

Estimado estudiante, a continuacin estudiaremos breves aspectos de desarrollo

La segmentacin es un proceso que consta de una serie de divisiones mitticas

La implantacin ocurre al trmino de la primera semana. Las clulas trofoblsticas

El hecho que caracteriza a la tercera semana del desarrollo embrionario es la

constituyendo el mesodermo intraembrionario. Las clulas que quedan en el epiblasto

A medida que el hipoblasto es reemplazado por endodermo, las clulas proliferan y

El disco embrionario, en un principio aplanado y casi redondo, poco a poco se alarga

Durante la tercera a la octava semana de desarrollo, etapa denominada perodo embrionario

3.2.- Formacin del Tubo Neural

Al comenzar la tercera semana de desarrollo, la hoja germinativa ectodrmica tiene

Con la formacin de la notocorda y por induccin de sta, el ectodermo que la

Una vez realizada la induccin, la placa neural se extiende gradualmente hacia la

Para el da en que se ha cerrado el tubo neural, se tornan visibles en la regin

Los componentes ms importantes de la hoja germinativa mesodrmica son el

El endodermo proporciona el revestimiento epitelial del tracto gastrointestinal, el

3.3.- Formacin de Vesculas Cerebrales

A la cuarta semana de desarrollo pueden apreciarse tres dilataciones, las vesculas

Durante la quinta semana tanto el prosencfalo como el rombencfalo se dividen en

Las cinco vesculas y la mdula espinal primitiva, identificables ya en la sexta semana de

Telencfalo: hemisferios cerebrales.

3.4.- Desarrollo Neuronal y Glial

En un perodo temprano de la organognesis tiene lugar la divisin y migracin

Fase I: Induccin de la placa neural. Proliferacin neuronal. Organognesis embrionaria del

Fase II: Migracin neuronal. Migracin y diferenciacin de neuroblastos con crecimiento

Fase III: Agregacin neuronal. Formacin de conexiones interneuronales con sinapsis y

Fase IV: Diferenciacin celular. Formacin de glioblastos seguida de diferenciacin de

Fase V: Sinaptognesis. Estado adulto, maduro.

Fase VI: Muerte neuronal. Eliminacin de algunas conexiones formadas inicialmente y el

En cuanto a la evolucin temporal del cerebro humano se piensa que sucede la

Fase I: Induccin Neuronal. Proliferacin neuroblstica. Organognesis Embrionaria

El primer evento que tiene lugar en la organognesis del tejido nervioso es la

El acontecimiento crtico de esta fase es el proceso por el cual, durante la fase de

Despus aparece la capa marginal, como consecuencia de la elongacin de las

La capa intermedia se forma cuando algunas clulas de la capa ventricular emigran

Durante la formacin del tubo neural, el neuroepitelio es mitticamente activo, de

El ciclo celular de los neuroblastos se acompaa de una serie de cambios

El momento del desarrollo en el que comienzan a aparecer las neuronas es diferente

Posteriormente se forman una zona que rodea la capa neuroepitelial y se denomina

Fase II: Migracin neuronal. Migracin y Diferenciacin de Neuroblastos con

Cuando ha finalizado la proliferacin celular, las neuronas postmitticas migran

Las primeras claves acerca de cmo se ordena el sistema nervioso partieron de un

Dicha protena, llamada relin (relina), interviene activamente en los procesos de

Factores involucrados en la migracin neuronal. Las clulas de Cajal-Retzius secretan

Hertz J, Chen Y. (2006). Nat Rev Neurosci

En el desarrollo del cerebelo, la proliferacin y diferenciacin de neuroblastos sucede en la

Fase III: Agregacin neuronal. Formacin de conexiones interneuronales con sinapsis

Cuando las neuronas llegan a su localizacin definitiva, tienden a agregarse

Fase IV: Diferenciacin celular. Formacin de los conos de crecimiento. Fasciculacin.

La diferenciacin neuronal se lleva a cabo mediante el crecimiento del cuerpo

Los neuroblastos se originan nicamente por divisin de las clulas neuroepiteliales.

Los axones de larga proyeccin tienden a crecer juntos en un fascculo comn. La

Despus de conseguir su destino final, las neuronas comienzan a generar

La mayora de las sinapsis consisten en: una regin especializada en el terminal

La hiptesis de reconocimiento molecular sugiere que cada neurona tiene

Se ha encontrado que la serotonina puede estimular la sinaptognesis, aumentando el

Se ha demostrado la existencia de grupos coactivos de neuronas que ocupan

El funcionamiento integrador del sistema nervioso se basa principalmente en la

Fase VI: Muerte Neuronal. Apoptosis

No se sabe cmo viene determinada la especificidad en la supervivencia de las