ANTI-HISTAMNICOS:

ANTAGONISTAS DOS
RECEPTORES H1 e H2
agentes anti-alrgicos e
agentes anti-lcera
Profa. Mnica T. Pupo
Qumica Farmacutica l
 Bibliografia
C. R. GANELLIN, S. M. ROBBERS (eds) Medicinal Chemistry The role of organic
chemistry in drug research, 2nd. ed., Academic Press, 1993, p. 227-255. (Cap. 12: Discovery of
Cimetidine, Ranitidinine and other H2-Receptor Histamine Antagonists). Antagonistas H2

G. L. PATRICK An Introduction to Medicinal Chemistry, 4th ed., Oxford University Press,

2009, p.653-682 (Cap. 25: Antiulcer agents). Antagonistas H2

G. L. PATRICK An Introduction to Medicinal Chemistry, 5th ed., Oxford University Press,

2013, p.659-688 (Cap. 25: Antiulcer agents). Antagonistas H2

T. N. RILEY, J. DeRUITER Histamine and Antihistaminic Agents. In: J. N. DELGADO e W. A.

REMERS (eds.) - Wilson and Gisvold's Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical
Chemistry, 10. ed., J. B. Lippincott, New York, 1998, p. 657-685.

A. GRINGAUZ Introduction to Medicinal Chemistry. Drugs: How drugs act and why. VCH
Pub, 1997, p. 621-653 (Cap. 13: Histamine Antagonists and Local Anesthetics).

D. A. WILLIAMS, T. L. LEMKE, Eds. Foyes Principles of Medicinal Chemistry, 7th Ed.,

Lippincott Williams & Wilkins, 2013, p. 1045-1072 (Cap. 32: NELSON, W.L., Antihistamines
and Related Antiallergic and Antiulcer Agents). Antagonistas H1 e H2

D. A. WILLIAMS, T. L. LEMKE, Eds. Foyes Principles of Medicinal Chemistry, 6th Ed.,

Lippincott Williams & Wilkins, 2008, p. 1004-1027 (Cap. 37: NELSON, W.L., Antihistamines
and Related Antiallergic and Antiulcer Agents).
RECEPTORES
Mediao da contrao da musculatura lisa, aumento da permeabilidade
H1 vascular, prurido, gerao de prostaglandinas, diminuio da conduo
atrioventricular acompanhada de taquicardia, ativao dos reflexos vagais.
Alvo para anti-alrgicos.

H2 Mediao das aes da histamina na secreo de cido gstrico.

Alvo para frmacos anti-lcera.

Autorreceptor pr-sinptico.
H3 Modula a sntese e liberao de histamina no SNC e tecidos perifricos
Potencial alvo para frmacos contra rinite alrgica

Expresso nos mastcitos, eosinfilos e outras linhagens de clulas

H4 hematopoiticas (basfilos, clulas T). Descoberto mais recentemente
funo fisiolgica ainda desconhecida. Potencial alvo para anti-inflamatrios
e anti-alrgicos em desordens autoimunes (artrite reumatide, asma, rinite
alrgica)
 Biossntese de histamina

Aparelho de golgi de mastcitos

e basfilos pela descarboxilao
de histidina

Mecanismo molecular

descarboxilao de histidina
realizada pela enzima L-histidina-
descarboxilase e piridoxal fosfato
como cofator

NH2 NH2
Histidina descarboxilase

COOH Aminoacido aromtico

descarboxilase HN
HN N N

S-histidina
Metabolismo
de histamina:
metilao e oxidao
 Liberao da
secreo
cida
estomacal
Receptores H2
 pKa = 9,8
(grupo amino terminal)

NH2

N N
H

tele pros
pKa = 5,74
(anel imidazlico)
 NH2 NH2

HN N NH
N

N - tautmero N - tautmero
Forma dominante em pH 13,0
Importante para
atividade biolgica

NH3+ NH3+

Monoctions
99,6% das formas no HN 80% 20% N
N NH
plasma (pH 7,4)

NH3+
NH3+

Dictions
HN NH+ +
HN NH
Forma dominante em pH 2,0
Antagonistas H1
N
Cl NH3+
N

histamina
Antagonistas H2
Me
Me H H
N N N
S Me
N Me HN
N N
Dexclorfeniramina CN
Cimetidina
(polaramine)
(tagamet)
S

H H
N N
N S Me

Me O
Me NO2

N N
Me Me Ranitidina
Me
Prometazina (antak)
(fenergan)
 Antagonistas de histamina
liberada no processo alrgico

Primeira gerao de anti-histamnicos H1

etilenodiaminas
etanolaminas
alquilaminas
piperazinas
tricclicos

Segunda gerao de anti-histamnicos H1

 Antagonistas de histamina
liberada no processo alrgico
Afetam receptores colinrgicos, adrenrgicos, dopaminrgicos e serotoninrgicos

Relao estrutura-atividade:

Etilenodiaminas
Etanolamina
Alquilamina
Primeira gerao de anti-histamnicos H-1
Etilenodiaminas
 Primeira gerao de anti-histamnicos H-1
teres de etanolamina

Usada no tratamento
de Parkinson devido
sua ao central
anti-colinrgica

Maior
seletividade para
receptores H1
em relao a
receptores
muscarnicos
 Atividade anti-histamnica x anticolinrgica

Substituintes alqulicos em R2 (Me, Et, iPr, tBu):

diminuem ao anti-histamnica e aumentam anticolinrgica

Substituintes alqulicos em R4 (Me, Et, iPr, tBu):

diminuem ao anti-colinrgica e aumentam levemente anti-
histamnica

Maior ao anticolinrgica Maior ao anti-histamnica

Enantimeros com configurao S so geralmente mais potentes

Semelhana estrutural de difenidramina com outros agentes ativos

Anti-histamnico

fluoxetina
 Primeira gerao de anti-histamnicos H-1
Alquilaminas

*
Enantimeros S
mais ativos

Ismeros E mais ativos que Z

Menor efeito sedativo central comparado aos derivados de etilenodiamina e etanolamina

Maior seletividade para os receptores H1 x muscarnicos
 Derivados de Piperazinas
Relacionados srie de etilenodiaminas e teres etanolaminas

metabolismo
2 gerao
Alguns usados como anti-emticos, mas possuem significante atividade anti-colinrgica
Anti-histamnico tricclico

Efeito sedativo pronunciado

Tambm usados no tratamento
da nusea e vmito
Apresenta ao anti-histamnica, mas com forte efeito sedativo
Usado como anti-Parkinson, devido ao anti-muscarnica

Desenvolvimento
dos frmacos
Fenotiaznicos
 Segunda gerao de anti-histamnicos H-1
No causam sedao e apresentam menor efeito anticolinrgico

estruturas mais hidroflicas (carter anfotrico);

podem ser substratos para sistemas proteicos de
efluxo de drogas;
maior seletividade H1
 Anti-histamnicos tpicos
Usos:
alvio de coceira nos olhos, congesto da conjuntiva e eritema
Como introduzir na estrutura caractersticas que levariam ao antagonismo H2 seletivo,
sem o conhecimento da estrutura do receptor ???
 (SK&F) Aps o fracasso de mais de 200 compostos...
H S NH2
N N NH2
HN
NH3+ HN
N N NH
N NH
histamina Mais ativo

Fraca ao antagonista, mas com ao agonista parcial

H
Hipteses para as interaes

N H O
X C Y R1
com o receptor H2

R N H O

amidinas poderiam
atuar como
antagonistas atravs
de ligao adicional
com o receptor
(Asp)
 H
N NH2 S NH2
HN HN
N NH N NH
+ ++
HN HN
Atividade H
N NH2
+- : detectvel N S NH2
N
+ : ID50>500mol/kg
++ : ID50~200mol/kg
+++ NH +-
NH
+++ : ID50=50-100mol/kg
H H
N SCH3 N CH3

HN HN
N +- NH
N +- NH

HN HN

H H
N SCH3 N CH3
N N
+++ NH
+++ NH

Nas isotiourias e carboxamidinas reversas a ligao de H com o receptor

deveria incluir um NH dentro da cadeia lateral e 3C entre os grupos
farmacofricos
Problema: atuam como agonistas parciais
Alternativa: substituio do grupo guanidina fortemente bsico por
grupos polares no bsicos

HN
H No atua como agonista parcial
N NH2
N Fraca ao antagonista
S
Neutra em gua

Aumento da cadeia lateral

H H
N N
CH3
HN
N S
burimamida
Antagonista competitivo puro
Altamente seletivo
No ativo por via oral
 R
H H
N N
CH3
HN NH HN
N S
BURIMAMIDA
R R pKa = 7,25
NH2
HN N N NH

A B HN N HN N HISTAMINA

pKa = 6,80 pKa = 5,90

Estabilizao do
tautmero mais ativo e
diminuio do pKa

H H
N N
S CH3
HN
N S
TIABURIMAMIDA
Mais ativo
Agonistas Histamnicos Atividade H1 Atividade H2 Atividade H3
relativa a histamina relativa a histamina relativa a histamina
NH2
100,0 100,0 100,0
HN
N

H3C

NH2 0,23 39,0 <0,008

HN
N

NH2

HN 0,49 1,0 1.550,0

N CH3

NH2
S
26,0 0,3 <0,008
N

5,6 2,5 <0,06

N NH2
 Estabilizao H3C
do tautmero H H
N N
S CH3
Antagonista HN
mais potente N S
metiamida Tiouria
Diminuio do nmero
de leuccitos

H3C
H3C H H
H H N N
N N S CH3
S CH3 HN
HN
N NH
N O
isstero com uria isstero com guanidina

Menos ativos que metiamida

Reduzir a basicidade do grupo guanidina
 H3C
H3C H H
H H N N
N N S CH3
S CH3 HN
HN
N N
N N CN
NO2

Nitroguanidina - pKa = 0,4

Cianoguanidina - pKa = 0,9 cimetidina
Tiouria - pKa = -1,2
 Desenvolvimento da ranitidina (Merck)

H H
N N H H
N N CH3 N N
S CH3
N N S
O B S

A
NH2
Ativo, mas pouco hidrossolvel
Potncia = burimamida

H H
N N
S CH3

O S
H3C C
N
Potncia = metiamida
H3C mais hidrossolvel
 H H
N N
S CH3

O NCN
H3C D
N

H3C
Potncia = cimetidina
PF e baixa cristalinidade dificultaram desenvolvimento farmacutico

H H
N N
S CH3

O
H3C E NO2
N

H3C
Ranitidina (Antak)
4 a 5 vezes mais potente que cimetidina
 Antagonistas do receptor H2
H3C H H
N N
H H
N N S CH3
S CH3
HN O
N N H3C ranitidina NO2
CN
cimetidina N 1981 - Glaxo (Antak)
1977 - SK&F (Tagamet)
H3C

SO2NH2 H H
N N N
S CH3
S
S NH2 N
N NO2
H3C
S
N nizatidina
N famotidina
H3C 1987 - Eli Lilly (Tazac, Axid)
1985 - Merck (Pepsid)
NH2 30X mais ativo que cimetidina
H2N

H3 C Agentes de ao prolongada (5-

N N 10X mais potentes que ranitidina, e
com durao 3X maior)
N R
O N
Foram retirados dos estudos
N
H clinicos por apresentarem toxicidade
R=NH2 lamitidina com uso prolongado
R=CH2OH loxtidina