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Agonistas del receptor peptdico 1 de tipo glucagon para

el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

INTRODUCCIN - A pesar de los avances en las opciones para el tratamiento de la


diabetes, a menudo no se logra un control glucmico ptimo. La hipoglucemia y el
aumento de peso asociados con muchos medicamentos antidiabticos pueden interferir
con la aplicacin y la aplicacin a largo plazo de terapias "intensivas" [1]. Los
tratamientos actuales se han centrado en aumentar la disponibilidad de insulina (ya sea
a travs de la administracin directa de insulina o a travs de agentes que promueven
la secrecin de insulina), mejorar la sensibilidad a la insulina, retrasar el suministro y la
absorcin de carbohidratos del tracto gastrointestinal o aumentar la excrecin urinaria
de glucosa.
Las terapias basadas en el pptido 1 de tipo glucagon (GLP-1) (por ejemplo, agonistas
del receptor GLP-1, inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 [DPP-4]) afectan el control
de la glucosa a travs de varios mecanismos, incluyendo el aumento de la secrecin de
insulina dependiente de la glucosa, ralentiz el vaciado gstrico y la reduccin del
glucagn postprandial y de la ingesta de alimentos (tabla 1). Estos agentes generalmente
no causan hipoglucemia en ausencia de terapias que de otro modo causan
hipoglucemia.
Este tema revisar el mecanismo de accin y utilidad teraputica de los agonistas del
receptor GLP-1 para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Los inhibidores de DPP-
4 se discuten por separado. Una discusin general de la gestin inicial de la glucosa en
sangre y el manejo de la hiperglucemia persistente en adultos con diabetes tipo 2
tambin se presenta por separado. (Ver "Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibidores
para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2" y "Manejo inicial de la glucosa en
sangre en adultos con diabetes mellitus tipo 2" y "Manejo de la hiperglucemia
persistente en la diabetes mellitus tipo 2")
PPTIDO 1 DE TIPO GLUCAGON- La homeostasis de la glucosa depende de una
interaccin compleja de mltiples hormonas: la insulina y la amilina, producidas por las
clulas beta pancreticas; glucagn, producido por clulas alfa pancreticas; y pptidos
gastrointestinales, incluyendo GLP-1 y polipptido insulinotrpico dependiente de
glucosa (GIP, polipptido inhibidor gstrico) (figura 1). La regulacin anormal de estas
sustancias puede contribuir a la presentacin clnica de la diabetes. El papel del GLP-1
en la homeostasis de la glucosa es ilustrativo del efecto de la incretina, en el que la
glucosa oral tiene un mayor efecto estimulante sobre la secrecin de insulina que la
glucosa intravenosa [2]. Este efecto est mediado por varios pptidos gastrointestinales,
en particular GLP-1, que se liberan en el establecimiento de una comida y estimulan la
sntesis de insulina y la secrecin de insulina, que no ocurre cuando se administra
carbohidrato por va intravenosa.
GLP-1 se produce a partir del gen proglucagon en L-clulas del intestino delgado y se
secreta en respuesta a los nutrientes (figura 1] [3]. GLP-1 se une a un receptor especfico
de GLP-1, que se expresa en varios tejidos, incluyendo las clulas beta pancreticas,
conductos pancreticos, mucosa gstrica, rin, pulmn, corazn, piel, clulas inmunes
y el hipotlamo. GLP-1 ejerce su principal efecto mediante la estimulacin de la glucosa
dependiente de la liberacin de insulina de los islotes pancreticos [2]. Tambin se ha
demostrado que ralentizar el vaciado gstrico [5], inhibir inadecuadamente la liberacin
de glucagn post-alimentos [3, 6], y reducir la ingesta de alimentos (tabla 1] [3]. Debido
en parte a los efectos del GLP-1 sobre la disminucin del vaciamiento gstrico y de los
centros del apetito en el cerebro, la terapia con GLP 1 y sus agonistas de receptor se
asocia con prdida de peso, incluso entre pacientes sin nuseas y vmitos significativos.
(Vase "Prdida de peso" a continuacin.)
En modelos animales, GLP-1 estimula la proliferacin de clulas beta y la diferenciacin,
la prevencin de la diabetes [7, 8]. Exenatide, como GLP-1, se ha demostrado para
promover la regeneracin de clulas beta y la diferenciacin en ratas prediabticas y
diabticas [9, 10]. Aunque el GLP-1 puede ser prometedor para detener la progresin
del fallo de las clulas beta que a menudo ocurre en la diabetes tipo 2, los hallazgos del
modelo animal no se han replicado en humanos. Adems, despus de detener los
agonistas del receptor de GLP-1, su efectividad de disminucin de la glucosa se disipa
rpidamente, alterando sus efectos trficos propuestos sobre las clulas beta.
En pacientes con diabetes tipo 2, existe una respuesta insulnica alterada a GLP-1,
posiblemente relacionada con una reduccin en la secrecin postprandial de GLP-1
(figura 2A-C) [11] oa otros mecanismos [12,13]. GLP-1 regulacin tambin puede ser
anormal en la diabetes tipo 1 [14]. El papel de GLP-1 en el tratamiento de la diabetes
tipo 1 est bajo investigacin, pero no est bien definido [15]. Actualmente no usamos
terapias basadas en GLP-1 en pacientes con diabetes tipo 1. Por lo tanto, esta discusin
se limitar a su uso en la diabetes tipo 2. GLP-1 presenta una vida media corta de uno a
dos minutos debido a la degradacin N-terminal por la enzima dipeptidil peptidasa-4
(DPP-4). Esto requiere la infusin continua de GLP-1 para lograr niveles de estado
estacionario en estudios farmacolgicos [16]. La investigacin se ha centrado en
agonistas de tipo GLP-1 que son resistentes a la degradacin de DPP-4 y en agentes que
aumentan GLP-1 a travs de la inhibicin de DPP-4.
AGONISTAS DEL RECEPTOR DE GLP-1 - Los agonistas del receptor peptdico sinttico
tipo glucagn-1 (GLP-1) son resistentes a la degradacin por la enzima dipeptidil
peptidasa-4 (DPP-4) y por lo tanto tienen una semivida ms larga, facilitando el uso
clnico. Se unen al receptor GLP-1 y estimulan la liberacin de insulina dependiente de
la glucosa de los islotes pancreticos como se ha descrito anteriormente. Por lo general
no causan hipoglucemia en ausencia de terapias que de otra manera causan
hipoglucemia. (Vase 'Glucagn-como pptido-1' arriba.)
Aunque los agonistas de los receptores GLP-1 sintticos mejoran el control glucmico,
existen pocos estudios que evalen resultados de salud clnicamente importantes
(eventos cardiovasculares, mortalidad), durabilidad del control de glucosa o prdida de
peso o seguridad.

La eficacia glucmica - Los agonistas del receptor GLP-1 son eficaces para mejorar el
control glucmico, como lo ilustran los hallazgos de un metaanlisis de 17 ensayos
aleatorios que compararon los agonistas de los receptores GLP-1 (exenatida, liraglutida,
albiglutida, taspoglutida, lixisenatide) con placebo o un (insulina glargina, inhibidor de
la DPP-4, tiazolidinediona, sulfonilurea) en pacientes con diabetes tipo 2 y control
subptimo en uno o dos agentes orales (metformina y / o sulfonilurea) [17]. La duracin
de los ensayos individuales vari de 8 a 30 semanas. En comparacin con el placebo,
todos los agonistas del receptor GLP-1 redujeron la hemoglobina glucosilada (A1C) en
aproximadamente 1 punto porcentual (diferencia de tratamiento de 0,47 a 1,56 por
ciento)

Aunque no se han completado los estudios de eficacia comparativa [18], meta-anlisis


de la generalmente a corto plazo (26 semanas) de la compaa farmacutica apoya los
estudios ha sugerido que el tratamiento con agonistas de los receptores GLP-1 en
pacientes con niveles basales A1C de 8 a 8,5 por ciento puede bajar A1C modestamente
ms (0,2 a 0,3 puntos porcentuales) que los comparadores activos [17]. Ellos lo hacen a
expensas de efectos secundarios gastrointestinales sustancialmente mayores y costo. La
comparacin con otras terapias inyectables, la insulina, es particularmente
problemtica ya que la intensidad de la terapia con insulina en el grupo de comparacin
es cuestionable. En un anlisis post-hoc de dos ensayos de 26 semanas que compararon
la insulina con agonistas de los receptores de GLP-1 en pacientes con una A1C media
basal de 8,3 por ciento, la reduccin ligeramente ms baja de A1C (aproximadamente
0,2 puntos porcentuales) con agonistas de los receptores GLP-1 fue acompaada por
una diferencia de aproximadamente 3 kg de peso al final del estudio, como se inform
en muchos estudios con agonistas de los receptores de GLP-1, pero equilibrado por un
aumento sustancial de los efectos secundarios gastrointestinales (14 frente al 1 por
ciento). Por otra parte, la frecuencia de hipoglucemia grave en los dos estudios, aunque
bastante baja, fue nominalmente mayor en el agonista de los receptores de GLP-1 que
en los grupos de tratamiento con insulina [19]. Los futuros estudios que comparen estos
frmacos con insulina deben incluir comits independientes de monitorizacin de la
glucosa / titulacin de insulina para supervisar la titulacin apropiada de insulina y
analizar vigorosamente las razones de la falta de titulacin.

Los frmacos individuales y los efectos adversos se discuten a continuacin. (Ver


'Agonistas de los receptores de GLP-1 de accin corta' a continuacin y 'Agonistas de los
receptores de GLP-1 de accin prolongada' y 'Precauciones y efectos adversos' a
continuacin.)

Efectos cardiovasculares - Existen varios ensayos que evalan resultados de salud


cardiovascular clnicamente importantes en pacientes que toman agonistas de los
receptores de GLP-1. Es de destacar que los estudios cardiovasculares hasta la fecha se
han llevado a cabo en poblaciones de alto riesgo para aumentar la tasa de riesgo de
eventos cardiovasculares mayores (ECV) y completar los estudios en un perodo de
tiempo relativamente breve. Por lo tanto, hay pocos datos sobre seguridad CVD o
presuntos beneficios en pacientes de bajo riesgo.
En pacientes con diabetes tipo 2 y ECV, hubo una reduccin en los resultados de las ECV
con liraglutida y semaglutida (no disponible en los Estados Unidos) en comparacin con
placebo. En contraste, la liraglutida no tuvo ningn efecto sobre los resultados de la
insuficiencia cardaca en pacientes con insuficiencia cardaca establecida. En
comparacin con el placebo, la lixisenatida no aument ni disminuy los resultados de
ECV. Las diferencias en los resultados de las ECV en los estudios realizados hasta ahora
pueden estar relacionadas con las propiedades intrnsecas de los agentes disponibles
(como la farmacocintica y la eficacia de la disminucin de la glucosa) o pueden estar
relacionadas con las diferencias en la seleccin de los pacientes y el diseo del estudio.
Los ensayos se examinan a continuacin:

Liraglutide - En el ensayo ms grande, 9340 pacientes con diabetes tipo 2 (A1C


media 8,7 por ciento) y por lo menos una afeccin cardiovascular coexistente
(aproximadamente 80 por ciento tenan infarto de miocardio previo, accidente
cerebrovascular o insuficiencia renal) 50 aos o al menos una enfermedad
cardiovascular factor de riesgo (por ejemplo, hipertensin, microalbuminuria) si
60 aos fueron asignados aleatoriamente a liraglutida o placebo [20]. La
mayora de los pacientes estaban en terapia de combinacin, tomando
metformina (76 por ciento), sulfonilureas (50 por ciento) y / o insulina (44 por
ciento).
Despus de una mediana de seguimiento de 3,8 aos, el criterio de valoracin
primario (tiempo hasta la primera aparicin de un criterio de valoracin
compuesto [muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no fatal o
accidente cerebrovascular no fatal]) ocurri en menos pacientes en el grupo de
liraglutida (13 versus 14,9% , razn de riesgo [HR] 0,87, IC del 95%: 0,78 - 0,97).
A los 36 meses, A1C (diferencia media de 0,4 puntos porcentuales), peso
(diferencia media de 2,3 kg) y presin arterial sistlica (diferencia media de 1,2
mmHg) fueron menores en el grupo liraglutida, mientras que la presin arterial
diastlica (diferencia media 0,6 mmHg) La frecuencia cardaca (diferencia media
de 3 latidos por minuto) fue mayor en el grupo de liraglutida. Hubo menos
terapias complementarias para los medicamentos para la diabetes, los
medicamentos hipolipemiantes y los diurticos en los pacientes del grupo
liraglutida que en los del grupo placebo. El riesgo de hipoglucemia grave fue
menor en el grupo de liraglutida (2,4 frente al 3,3 por ciento).

En un ensayo separado de liraglutida versus placebo en 300 pacientes (59 por


ciento con diabetes tipo 2) con insuficiencia cardaca establecida y fraccin de
eyeccin reducida del ventrculo izquierdo recientemente hospitalizados, la
liraglutida no tuvo efecto significativo en el resultado compuesto (tiempo hasta
la muerte, rehospitalizacin por insuficiencia cardaca, y el tiempo promediado
cambio proporcional en N-terminal tipo B-tipo pptido natriurtico nivel) [21].
En un anlisis de subgrupos preespecificado, no hubo efecto de liraglutida
comparado con placebo en los resultados de la insuficiencia cardaca en el
subgrupo de pacientes con diabetes.

Semaglutida - En el ensayo de semaglutida, 3297 pacientes con diabetes tipo 2


(promedio de A1C, 8,7 por ciento) 50 aos con ECV establecida, insuficiencia
cardiaca o enfermedad renal crnica, o edad 60 aos con al menos un factor
de riesgo cardiovascular, fueron asignados al azar a semaglutida (0,5 o 1 mg una
vez por semana) o placebo [22]. La mayora de los pacientes estaban tomando
terapia combinada con metformina (73 por ciento), insulina (58 por ciento) y / o
sulfonilureas (43 por ciento). Los medicamentos cardiovasculares incluyeron
antihipertensivos (93 por ciento), frmacos hipolipemiantes (76 por ciento) y
antitrombticos (76 por ciento) y se les prescribi uniformemente a ambos
grupos.
Despus de una mediana de seguimiento de dos aos, el criterio de valoracin
primario (un compuesto de la primera ocurrencia de muerte por causas
cardiovasculares, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no
fatal) ocurri en menos pacientes en el grupo semaglutido (6,6 versus 8,9% en el
grupo placebo , HR 0,74, IC del 95%: 0,58 - 0,95). Entre los componentes
individuales del resultado combinado, la ocurrencia de ictus no fatal fue
significativamente menor en el grupo de semaglutida (1,6 frente a 2,7 por
ciento), mientras que la reduccin del infarto de miocardio no fatal (2,9 versus
3,9 por ciento) no fue significativamente diferente y el riesgo de la muerte
cardiovascular (2,7 versus 2,8 por ciento) fue similar. La reduccin de la A1C (0,7
a 1 por ciento menor en los grupos de tratamiento activo de dosis baja y alta,
respectivamente, en comparacin con el placebo), la presin arterial sistlica
(1,3 y 2,4 mmHg, respectivamente) y el peso (2,9 y 4,3 kg respectivamente)
fueron mayores en los grupos semaglutide que en el grupo placebo.

lixisenatide En el estudio de lixisenatida, 6068 pacientes con diabetes tipo 2 y un


infarto de miocardio o hospitalizacin por angina inestable en los ltimos 180
das fueron asignados aleatoriamente a recibir lixisenatide o placebo adems de
otros medicamentos para la diabetes (predominantemente metformina, insulina
y sulfonilureas ) [23]. Despus de una mediana de seguimiento de 25 meses, el
criterio de valoracin primario (un punto final compuesto de muerte
cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal
o hospitalizacin por angina inestable) ocurri en una proporcin similar de
pacientes (13,4 y 13,2 por ciento en lixisenatide y grupos placebo,
respectivamente, HR 1,02, IC del 95%: 0,89 - 1,17). No hubo diferencias
significativas en ninguno de los componentes individuales del criterio de
valoracin compuesto. No hubo diferencias significativas en la tasa de
hospitalizacin por insuficiencia cardaca (aproximadamente 4 por ciento en
cada grupo). Los niveles medios de A1C fueron aproximadamente 0,27 por ciento
ms bajos en el grupo de intervencin activa que en el grupo de placebo durante
el curso del estudio.
Resultados microvasculares - No hay ensayos de evaluacin de la enfermedad
microvascular como el resultado primario en los pacientes que toman agonistas de los
receptores de GLP-1 [24]. En los ensayos diseados para evaluar los resultados
cardiovasculares en pacientes con o con alto riesgo de ECV, liraglutide y semaglutida
redujeron los resultados de la nefropata, mientras que hubo un aumento en los
resultados de la retinopata con semaglutida. Los ensayos se examinan a continuacin:

Liraglutida - En el ensayo de liraglutida descrito anteriormente (9340 pacientes


con diabetes tipo 2 y al menos una afeccin cardiovascular coexistente, mediana
de seguimiento de 3,8 aos) [20], el criterio de valoracin secundario (un
compuesto de macroalbuminuria persistente de nueva aparicin, del nivel de
creatinina srica, enfermedad renal terminal o muerte por enfermedad renal)
ocurrieron en menos pacientes que tomaron liraglutida (5,7 versus 7,2 por ciento
con placebo, HR 0,78, IC del 95% 0,67-0,92) [25]. Los resultados fueron
impulsados por una menor incidencia de nueva aparicin de la
macroalbuminuria persistente. No hubo un efecto significativo sobre la
incidencia de los otros tres componentes del resultado compuesto.
Hubo muy pocos eventos retinales en este ensayo.

Semaglutida - En el ensayo semaglutida descrito anteriormente (3297 pacientes


con ECV establecida, insuficiencia cardiaca o enfermedad renal crnica, o edad
60 aos con al menos un factor de riesgo cardiovascular, mediana de
seguimiento de dos aos) [22], complicaciones de la retinopata diabtica (3
frente al 1,8 por ciento en el grupo placebo), particularmente entre los pacientes
con retinopata existente, mientras que la nefropata nueva o empeoramiento
de nefropata ocurri con menor frecuencia (3,8 versus 6,1 por ciento). La tasa
ms alta de complicaciones de retinopata fue inesperada y requiere ms
investigacin.
Lixisenatida - En el estudio de lixisenatida (6068 pacientes con diabetes tipo 2 y
un infarto de miocardio o hospitalizacin por angina inestable en los ltimos 180
das, mediana de seguimiento de 25 meses), se evaluaron los cambios en la
proporcin de albmina / creatinina en la orina [ 23]. Aunque el porcentaje de
cambio en la proporcin fue modestamente mejor con lixisenatida que con
placebo, los valores medianos en la lnea de base y el seguimiento fueron
similares en los dos grupos.
Es importante sealar que estos ensayos no fueron diseados especficamente y fueron
de duracin relativamente corta para evaluar los resultados microvasculares. Adems,
no se evalu sistemticamente la presencia de retinopata basal o neuropata. Los
ensayos con resultados primarios microvasculares y en pacientes que no tienen un alto
riesgo cardiovascular son necesarios para comprender mejor los efectos
microvasculares de los agonistas del receptor GLP-1. El mecanismo de estos efectos
tambin necesita ser mejor entendido como la separacin en A1C fue relativamente
pequeo y durante un perodo relativamente breve de tiempo para afectar a las
enfermedades microvasculares.
Mortalidad - El efecto de los agonistas de los receptores de GLP-1 sobre la mortalidad
global es incierto. En una revisin sistemtica y metanlisis de 189 ensayos, no hubo
diferencias en la mortalidad por todas las causas entre cualquier frmaco incretina y el
control [26]. Los resultados del metanlisis fueron fuertemente ponderados por seis
grandes ensayos aleatorios en los que se produjo el 92% de todas las muertes. En un
anlisis de subgrupos de los ensayos de resultados cardiovasculares del agonista del
receptor GLP-1, hubo una sugerencia de reduccin de la mortalidad por todas las causas
con agonistas del receptor GLP-1 versus placebo (7,0 frente a 7,8 por ciento, odds ratio
[OR] 0,89, IC del 95% 0,80 -0,99). Otros estudios que examinan el efecto de los agonistas
de los receptores de GLP-1 sobre la mortalidad global estn justificados.

Prdida de peso - La prdida de peso es comn con los agonistas de los receptores GLP-
1. En una revisin sistemtica de 17 ensayos aleatorios que compararon los agonistas
de los receptores GLP-1 (exenatida, liraglutida, albiglutida, taspoglutida, lixisenatida)
con placebo o un comparador activo (insulina glargina, inhibidor de la DPP-4,
tiazolidindiona, sulfonilurea) en pacientes con diabetes tipo 2 y el control subptimo en
uno o dos agentes orales (metformina y / o sulfonilurea), los pacientes asignados al azar
a agonistas del receptor GLP-1 tuvieron una reduccin de peso de aproximadamente 1,5
a 2,5 kg durante 30 semanas [17].
La reduccin en el peso corporal con el tratamiento con agonistas del receptor GLP-1 se
confirm en otro metaanlisis de 21 ensayos que comparaban los agonistas de los
receptores GLP-1 con placebo, ninguna intervencin u otros medicamentos para la
diabetes en pacientes con sobrepeso con o sin diabetes (diferencia de medias
ponderada - 2,9 kg, IC del 95%: -3,6 a -2,2) [27]. La reduccin de peso se produjo en
pacientes con (18 ensayos) y sin (tres ensayos) de diabetes (diferencia media de -2,8 y -
3,2 kg, respectivamente). La mayora de los ensayos en el metanlisis fueron diseados
principalmente para evaluar el efecto de los agonistas de los receptores de GLP-1 sobre
el control glucmico. El peso corporal fue un criterio de valoracin secundario. Adems,
hubo heterogeneidad significativa en los resultados debido a diferencias en el diseo
del ensayo. Algunos de los comparadores (sulfonilureas, insulina, tiazolidinedionas)
causan aumento de peso, mientras que otros (metformina) causan prdida de peso, y
otros (placebo, ninguna intervencin, inhibidores de DPP-4) son neutros en peso. Los
anlisis de subgrupos mostraron un cambio medio significativo pero menor en el peso
corporal en los ensayos en los que el grupo control recibi placebo (-1,9 kg) y una
diferencia mayor cuando el comparador fue insulina (-4,8 kg). Adems, la prdida de
peso pareca ms modesta en los ensayos con insulina o sulfonilureas como terapia de
fondo, en comparacin con los ensayos con metformina como el nico antecedente. La
duracin de los ensayos individuales en los metanlisis vari de 20 a 52 semanas.

En un ensayo posterior diseado especficamente para evaluar el efecto de la liraglutida


en la prdida de peso en pacientes con diabetes tipo 2, 846 pacientes con sobrepeso u
obesidad (peso medio 106 kg) con diabetes tipo 2 fueron asignados aleatoriamente a
liraglutida (3,0 mg o 1,8 mg una vez al da) o placebo [28]. Todos los pacientes fueron
aconsejados para reducir la ingesta calrica de 500 caloras por da y para ejercer 150
min / semana. La mayora de los pacientes fueron tratados con metformina solamente,
metformina ms una sulfonilurea, o solo con dieta y ejercicio. Despus de 56 semanas,
se produjo una prdida significativa de peso en los grupos de liraglutida (-6,4 kg [-6,0
por ciento] y -5,0 kg [-4,7 por ciento] en comparacin con -2,2 kg [-2,0 por ciento] en el
grupo placebo). El tratamiento con liraglutida se asoci con un mejor control glucmico,
una reduccin en el uso de hipoglucemiantes orales y una reduccin de la presin
arterial sistlica. Los efectos secundarios fueron similares a los encontrados en estudios
previos de la terapia del agonista de los receptores GLP-1 en la diabetes con un
incremento de tres a seis veces en los efectos secundarios gastrointestinales. Las
nuseas se desarrollaron en 32,7, 31,4 y 13,7 por ciento de los participantes asignados
a 3 mg, 1,8 mg y placebo, respectivamente. (Ver 'Gastrointestinal' a continuacin.)
La prdida de peso puede deberse, en parte, a los efectos del GLP-1 sobre el lento
vaciamiento gstrico y sus bien conocidos efectos secundarios de nuseas y vmitos (ver
"Precauciones y efectos adversos" a continuacin). Sin embargo, el vaciamiento gstrico
retardado se atena con el tiempo, al menos en agonistas de los receptores GLP-1 de
accin ms prolongada.
El papel de GLP-1 como un agente de prdida de peso en pacientes sin diabetes se revisa
por separado. (Ver "Obesidad en adultos: terapia con frmacos", seccin
"Medicamentos para la diabetes").
Los candidatos - agonistas del receptor GLP-1 no se consideran como tratamiento inicial
para la mayora de los pacientes con diabetes tipo 2 [29]. La terapia inicial en la mayora
de los pacientes con diabetes tipo 2 debe comenzar con la dieta, la reduccin de peso,
el ejercicio y la metformina (en ausencia de contraindicaciones). (Ver "Tratamiento
inicial de la glucemia en adultos con diabetes mellitus tipo 2", seccin sobre "Eleccin
de la terapia inicial").
Despus de una respuesta inicial exitosa a la terapia oral, la mayora de los pacientes
fallan con el tiempo y requieren terapia adicional (agregue un segundo agente oral o
inyectable, incluyendo insulina, o cambie a la insulina). Para los pacientes que fracasan
la terapia inicial, hay una serie de agentes que estn disponibles y se pueden utilizar con
metformina. La eleccin de la terapia debe ser individualizada en funcin de las
caractersticas del paciente, las preferencias y los costos. (Ver "Manejo de la
hiperglucemia persistente en la diabetes mellitus tipo 2", seccin sobre "Opciones de
tratamiento").
Los agonistas de los receptores de GLP-1 pueden ser apropiados para su uso en
combinacin con metformina (y / u otro agente oral) en ciertos contextos clnicos, por
ejemplo, cuando la prdida de peso o la evitacin de la hipoglucemia es una
consideracin primordial, el nivel de A1C es cercano al objetivo 1 a 1,5 puntos
porcentuales), y el costo o la terapia de inyeccin no son barreras importantes. Un
antecedente previo de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular tambin podra
favorecer la eleccin de liraglutida como el segundo frmaco que se aade a la
metformina. (Ver "Manejo de la hiperglucemia persistente en la diabetes mellitus tipo
2", seccin sobre "Opciones de tratamiento").
Los agonistas del receptor de GLP-1 generalmente no deben combinarse con inhibidores
de DPP-4, ya que no parece haber efectos aditivos sobre la reduccin de la glucosa [30].
Hay pocos datos para apoyar el uso de agonistas de los receptores de GLP-1 en
combinacin con la insulina prandial [31]. Cuando se usan en combinacin con insulina
basal, los pacientes que usan agonistas de los receptores GLP-1 en comparacin con el
placebo lograron objetivos glucmicos a dosis reducidas de insulina y menos
hipoglucemia o aumento de peso, pero ms efectos secundarios gastrointestinales [32-
34].
A pesar de que mejoran el control glucmico, hay pocos estudios a largo plazo de los
agonistas de los receptores GLP-1 para evaluar los resultados de salud clnicamente
importantes (eventos cardiovasculares, mortalidad), la durabilidad del control de la
glucosa o la prdida de peso, o la seguridad. Muchas preguntas siguen sin respuesta en
relacin con el uso clnico en la diabetes tipo 2, incluidos los beneficios a largo plazo y
los riesgos y su papel en combinacin con otros medicamentos para la diabetes [35].
Eleccin de la terapia - Cuando se ha tomado la decisin de utilizar un agonista del
receptor de GLP-1, exenatida (dos inyecciones diarias o una inyeccin semanal),
lixisenatida (inyeccin de una vez al da), liraglutida (inyeccin una vez al da), albiglutide
inyeccin semanal) o dulaglutide (inyeccin de una vez por semana). Preferimos los
agonistas de los receptores GLP-1 de larga duracin sobre la accin de corto plazo
debido a la conveniencia del paciente. Entre los agentes de accin ms prolongada
(liraglutida, exenatida una vez a la semana, albiglutida, dulaglutida), la necesidad de
reconstitucin, preferencia del paciente y cobertura del pagador son consideraciones
importantes. Los procedimientos de inyeccin son ms complicados con exenatida o
albiglutide una vez por semana en comparacin con liraglutida, dulaglutida o exenatida
dos veces al da. Por lo tanto, la preferencia del paciente es importante. En el contexto
de un infarto de miocardio previo o un accidente cerebrovascular, liraglutida debe
considerarse preferentemente sobre la base de los resultados de la liraglutida y los
resultados cardiovasculares estudio [20]. (Ver "Efectos cardiovasculares" arriba).
No existen ensayos comparativos, o en este caso, ensayos que comparen los efectos de
diferentes agonistas de los receptores de GLP-1 en los resultados a largo plazo
importantes para el paciente, como complicaciones diabticas, calidad de vida
relacionada con la salud o mortalidad.
Hay un nmero creciente de ensayos con glicemia como el resultado primario [36 - 41].
En los ensayos que comparaban exenatida administrada dos veces al da con exenatida
una vez a la semana, liraglutida una vez al da, o dulaglutida una vez a la semana, la
reduccin en A1C con los agonistas del receptor de GLP-1 de accin ms larga (diaria o
semanal) fue significativamente mayor (diferencia de tratamiento de -0,3 a -0,7 por
ciento) [36 - 38, 42].

Entre los agonistas de los receptores GLP-1 de accin ms prolongada, las pequeas
diferencias en el control de la glucosa favorecen una vez al da la liraglutida sobre la
exenatida una vez por semana y la albiglutida [39, 40]. Control glucmico parece ser
similar con liraglutide y dulaglutide [43]. Con pocos datos sobre los resultados
importantes para el paciente, sin embargo, la relevancia clnica de la diferencia en A1C
(aproximadamente 0,2 puntos porcentuales) en estos estudios a corto plazo (descritos
ms adelante) no est clara. Entre los agonistas de los receptores de GLP-1 una vez por
semana (albiglutide, dulaglutide, exenatida una vez por semana, taspoglutide),
pequeas diferencias en el control de la glucosa pueden favorecer el dulaglutide y la
exenatida una vez por semana sobre albiglutide y taspoglutide [44]. Sin embargo, como
no se han realizado estudios de efectividad comparativa directa de los cuatro agentes
semanales, las conclusiones relativas a la eficacia relativa son especulativas.

En un ensayo de 26 semanas que compar liraglutida (1,8 mg al da) con


exenatida de liberacin prolongada (LAR, 2 mg una vez a la semana) en 911
pacientes que estaban inadecuadamente controlados (A1C media
aproximadamente 8,4 por ciento) con antihiperglucmicos orales (metformina,
sulfonilureas, pioglitazona [monoterapia o en combinacin]), la reduccin en
A1C de la lnea de base fue mayor con liraglutida (-1,48 versus -1,28 por ciento
con exenatide) [39]. La exenatida una vez por semana no cumpla con su margen
de no inferioridad preespecificado. Los efectos secundarios ms comunes,
nuseas (21 frente al 9 por ciento), diarrea (13 versus 6 por ciento) y vmitos (11
versus 4 por ciento), ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo de liraglutida.
La prdida de peso fue ligeramente mayor en el grupo de liraglutida (-3,57 y -
2,68 kg).
En un ensayo de 32 semanas que compar albiglutide (dosis inicial de 30 mg,
titulada a 50 mg una vez a la semana) con liraglutida (dosis inicial de 0,6 mg,
titulada a 1,2 y luego 1,8 mg diarios) en 841 pacientes con diabetes tipo 2
inadecuadamente controlada con antihiperglucmicos orales, la reduccin en
A1C de la lnea de base fue mayor con liraglutida (-0,99 frente a -0,78 puntos
porcentuales con albiglutide) [40]. El albiglutide no cumpli con su margen de no
inferioridad preespecificado. Los efectos secundarios gastrointestinales fueron
ms comunes con liraglutida en comparacin con albiglutide (49 versus 36 por
ciento).
En un ensayo de 26 semanas que compar dulaglutide (1,5 mg una vez a la
semana) con liraglutida (1,8 mg una vez al da) en 599 pacientes con diabetes
tipo 2 inadecuadamente controlada con metformina, la reduccin en A1C desde
el inicio fue similar en los dos grupos (-1,42 y -1,36 por ciento, respectivamente)
[43]. Dulaglutide cumpli con su margen de no inferioridad preespecificado. Se
produjeron nuseas (20 frente a 18 por ciento), diarrea (12 frente a 12 por
ciento), dispepsia (8 versus 6 por ciento) y vmitos (7 versus 8 por ciento) en una
proporcin similar de pacientes en cada grupo.
AGONISTAS DEL RECEPTOR DE GLP-1 DE ACCIN BREVE - En comparacin con los
agonistas del receptor de GLP-1 similar al glucagn de accin prolongada, los agonistas
del receptor de GLP-1 de accin corta (exenatide dos veces al da y lixisenatide)
proporcionan una activacin del receptor de GLP-1 de corta duracin . Tienden a tener
un efecto ms pronunciado sobre la hiperglucemia postprandial y el vaciamiento
gstrico y menos efecto sobre la glucosa en ayunas [45,46].
Exenatide dos veces al da - Exendin-4 es un componente natural de la saliva de Gila
monstruo (Heloderma suspectum) y comparte identidad de secuencia del 53 por ciento
con GLP-1 [47]. Es resistente a la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) la degradacin y por lo
tanto, muestra una vida media prolongada [48]. La exenatida (semivida de 2,4 horas) es
la exendina-4 sinttica. Exenatida exhibe depende de la dosis y dependiente de la
glucosa aumento de la secrecin de insulina [49]. Sus efectos insulinotrpicos se
suprimen a medida que la glucosa plasmtica se aproxima a 4 mmol / L (72 mg / dL). Al
igual que GLP-1, exenatide ralentiza el vaciamiento gstrico, suprime inadecuadamente
elevados niveles de glucagn, y conduce a la prdida de peso [50, 51].
Combinacin con agentes orales - Exenatida reduce los niveles de A1C en pacientes con
diabetes tipo 2 que estn inadecuadamente controlados con otros agentes
antihiperglucmicos. Como ejemplos:

Un metanlisis de ensayos que compararon exenatida (5 o 10 mcg dos veces al


da) versus placebo en pacientes controlados subptimamente con dosis de
sulfonilurea, metformina, combinacin de sulfonilurea y metformina o terapia
con tiazolidindiona (solo o con metformina) mayor declinacin de los valores
basales de A1C en el grupo de exenatida en comparacin con el placebo (para 10
mcg dos veces al da, diferencia de medias ponderada en el cambio en A1C -0,97
por ciento, IC del 95% -1,16 a -0,79) [52].
Aunque todos estos estudios fueron de menos de 30 semanas de duracin,
abiertos estudios de extensin han demostrado disminucin sostenida de A1C
en dos aos [53, 54]. Es de notar que los estudios de extensin abiertos padecen
un "efecto de supervivencia", de tal manera que slo se incluyen los sujetos que
permanecen en el frmaco. Por lo tanto, estos resultados a largo plazo tienden
a proporcionar un beneficio exagerado en comparacin con el uso promedio.

En dos ensayos clnicos aleatorizados y abiertos que compararon exenatida con


insulina glargina o insulina asprtica bifsica en pacientes con diabetes tipo 2
inadecuadamente controlada con metformina y una sulfonilurea, hubo
reducciones similares en A1C en los grupos exenatida e insulina
(aproximadamente -1,0 puntos porcentuales) [55, 56]. Los grupos de exenatida
mostraron prdida de peso en comparacin con el aumento de peso y mejoraron
el control posprandial de la glucosa en comparacin con el grupo con insulina y
menos hipoglucemia nocturna en comparacin con la insulina glargina.

En el estudio de comparacin de glargina, la insulina se titul sobre la base de


alcanzar un nivel objetivo de glucosa en ayunas <100 mg / dl (5,6 mmol / l). El
nivel objetivo se alcanz en slo 21,6 por ciento de los sujetos asignados al azar
a glargina, y la dosis media utilizada (25 unidades) fue sustancialmente menor
que en la mayora de los estudios. La insulinoterapia relativamente poco agresiva
puede tener un control glucmico global equilibrado en favor de la exenatida,
aunque la hipoglucemia nocturna puede haber desempeado un papel (0,9
frente a 2,4 eventos / paciente-ao). En general, las tasas de hipoglucemia
sintomtica eran similares.

En un ensayo clnico abierto y aleatorizado que compar exenatida con


glimepirida en 1029 pacientes con diabetes tipo 2 que tomaron metformina
(valor inicial medio de 1 a 5 por ciento), fracaso de tratamiento a corto plazo
(definido como A1C> 9 por ciento despus de los primeros tres meses de
tratamiento o> 7 por ciento en dos visitas consecutivas despus de los primeros
seis meses) ocurrieron menos frecuentemente en el grupo exenatido (41 versus
54 por ciento, cociente de riesgo [HR] 0,75, IC del 95% 0,62-0,90) [57]. La
mediana del tiempo hasta el fracaso del tratamiento fue de 180 y 142 semanas
para exenatida y glimepirida, respectivamente. Sin embargo, a los tres aos, los
valores medios de A1C en los 397 pacientes que no se suspendieron del estudio
debido al fracaso del tratamiento o que no abandonaron voluntariamente
fueron similares (aproximadamente 7,3 y 7,1 por ciento en los grupos glimepirida
y exenatida, respectivamente). Cabe destacar que la dosis media de glimepirida
utilizada en el estudio (2 mg diarios) fue inferior a la dosis habitual (3 a 4 mg) en
la mayora de los estudios.
Combinacin con insulina basal - La combinacin de exenatida e insulina se ha evaluado
en ensayos clnicos [58-60]. En un ensayo controlado con placebo, la exenatida aadida
a la insulina glargina de titulacin apropiada redujo A1C en aproximadamente 0,7
puntos porcentuales [58]. Los participantes que reciban exenatida dos veces al da
tenan ms probabilidades de alcanzar el objetivo A1C <7 por ciento (60 versus 35 por
ciento en placebo) sin un aumento en las tasas de hipoglucemia, con el efecto
predominante de disminucin de la glucosa en la hiperglucemia postprandial. El
exenatide dos veces al da se asoci con una prdida de peso promedio de 1,8 kg en
comparacin con una ganancia de peso promedio de 1,0 kg en el grupo placebo. El grupo
que reciba exenatida dos veces al da tena ms probabilidades de presentar sntomas
gastrointestinales (nuseas, diarrea y emesis).
Exenatida no debe sustituir a la insulina basal, como lo ilustran los resultados de un
ensayo aleatorio que examin el reemplazo de la insulina con exenatida en pacientes
con diabetes tipo 2 tratados con insulina combinada y agentes orales [61]. El control
glicmico se deterior en el 38 por ciento (11 de 29 pacientes) cuando el exenatide fue
sustituido, comparado con el 19 por ciento (3 de 16 pacientes) que continuaron la
insulina. Los pacientes que perdieron el control de la glucemia tenan ms
probabilidades de tener una mayor duracin de la enfermedad, menores
concentraciones de pptidos C (lo que sugiere menos funcin endgena de las clulas
beta) y mayores requerimientos de insulina en la lnea de base.
Dosificacin - exenatida est disponible en muchos pases para el tratamiento de la
diabetes tipo 2 como monoterapia o en combinacin con agentes orales o insulina
glargina [62, 63]. La exenatida, empaquetada en jeringas precargadas que contienen un
suministro mensual de dosis de 5 o 10 mcg, se administra por va subcutnea dos veces
al da inmediatamente antes o dentro de una hora antes de la maana y la cena [64].
Exenatide no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de
creatinina <30 ml / min) o enfermedad renal terminal [65]. Se recomienda precaucin
en la prescripcin de pacientes con gastroparesia confirmada. (Ver "Precauciones y
efectos adversos" a continuacin.)
Lixisenatide - Lixisenatide es un agonista del receptor GLP-1 que comparte algunos
elementos estructurales con la exendina-4 [66]. En comparacin con el GLP-1 nativo,
tiene una semivida prolongada (2,7 a 4,3 horas); sin embargo, su vida media es ms corta
que la de la liraglutida y los otros agonistas de los receptores de GLP-1 de accin ms
prolongada (vase 'Agonistas de los receptores de GLP-1 de accin prolongada' a
continuacin).
Lixisenatide est disponible en Europa, Japn y en los Estados Unidos para su uso en
combinacin con agentes orales o insulina basal en adultos con diabetes tipo 2
inadecuadamente controlada [67]. No se considera una primera lnea de terapia.

Combinacin con agentes orales - La lixisenatida se ha estudiado en monoterapia y en


combinacin con uno o dos agentes orales (metformina, pioglitazona, sulfonilureas) [68-
74]. Como ejemplos:
En un ensayo doble ciego de 24 semanas de lixisenatide (20 mcg una vez al da
por la maana o por la noche) versus placebo en 680 pacientes con diabetes tipo
2 insuficientemente controlados con metformina (media de 1 a 1 por ciento), la
reduccin media en A1C fue significativamente mayor con lixisenatide (-0,9
versus -0,4 por ciento con placebo) [70].
En un ensayo de no inferencia de 24 semanas de una dosis diaria de lixisenatida
subcutnea (20 mcg una vez al da) versus exenatida (10 mcg dos veces al da) en
634 pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlada con metformina
sola (concentracin media de A1c 8 por ciento), lixisenatide fue no inferior a la
exenatida (cambio medio A1C -0,79 versus -0,96 por ciento con exenatide) [68].
La combinacin con insulina basal - Lixisenatide se ha evaluado para su uso en
combinacin con terapia basal de insulina [75 - 77]. A modo de ejemplo, en un ensayo
doble ciego de 24 semanas, 495 pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente
controlados con insulina glargina y metformina (media de A1C 8,4 por ciento) fueron
asignados aleatoriamente a la adicin de lixisenatide o placebo [76]. La reduccin en
A1C fue significativamente mayor en el grupo de lixisenatida (-0,6 frente a -0,3 por
ciento).
Dosificacin - Lixisenatide est disponible en una pluma prellenada que contiene 14
dosis de 10 o 20 mcg de lixisenatide. Se debe almacenar en el refrigerador. La dosis
inicial es de 10 mcg por va subcutnea una vez al da, administrada en una hora antes
de cualquier comida del da [78]. Despus de dos semanas, la dosis puede aumentarse
a 20 mcg una vez al da. Se puede inyectar en el muslo, abdomen o parte superior del
brazo.
Si se agrega lixisenatida a la sulfonilurea o terapia basal de insulina, puede ser necesaria
una reduccin en la dosis de estos medicamentos para prevenir la hipoglucemia.
Lixisenatide no est recomendado para uso en pacientes con insuficiencia renal y tasa
de filtracin glomerular estimada (eGFR) <30 ml / min. (Ver "Precauciones" a
continuacin.)
AGONISTAS DEL RECEPTOR DE GLP-1 DE LARGO ACCIN - Se han desarrollado agonistas
del receptor del pptido 1 similar al glucagn (GLP-1) con mayor resistencia a la
degradacin de dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). Estos agentes activan el receptor GLP-1
continuamente a la dosis recomendada y tienen una semivida prolongada, permitiendo
una inyeccin subcutnea una vez al da o una vez por semana. En comparacin con los
agonistas de los receptores de GLP-1 de accin corta, los agonistas del receptor de GLP-
1 de accin ms prolongada tienden a tener un efecto ms marcado sobre la glucosa en
ayunas y menos efecto en el vaciado gstrico y la glucosa postprandial 45.
Liraglutida (una vez al da), exenatida de liberacin prolongada (una vez por semana),
albiglutida (una vez por semana) y dulaglutida (una vez por semana) son agonistas de
los receptores GLP-1 de accin prolongada disponibles en los Estados Unidos, Europa y
Japn (liraglutida y exenatida) [79, 80]. Cuando se ha tomado la decisin de usar un
agonista del receptor de GLP-1, preferimos agonistas de los receptores de GLP-1 de
accin prolongada ms prolongada debido a la conveniencia del paciente. Entre los
agentes de accin prolongada, la preferencia del paciente y la cobertura del pagador
son consideraciones importantes. Los ensayos comparativos con glicemia como el
resultado primario se han revisado anteriormente. (Ver "Eleccin de la terapia" arriba).
Liraglutida - Liraglutida es un agonista del receptor GLP-1 que ha sido modificado para
unirse no covalentemente a la albmina srica a travs de una cadena lateral lipdica, lo
que resulta en una degradacin ms lenta (vida media de 11 a 15 horas) y permitiendo
una dosificacin subcutnea una vez al da. ]. La eficacia de la monoterapia con
liraglutida se demostr en los siguientes estudios:

En un estudio de dosis-respuesta de liraglutida monoterapia versus placebo en


165 pacientes con diabetes tipo 2, la proporcin de pacientes que alcanzaron
una A1C de 7 por ciento fue de 46, 48, 38 y 5 por ciento para las tres dosis de
liraglutida (1.90, 1.25 , 0,65 mg) y placebo, respectivamente [82].
En un ensayo de 52 semanas de monoterapia con liraglutida (1,2 o 1,8 mg) versus
glimepirida (8 mg) en 746 pacientes con diabetes de tipo 2 recientemente
diagnosticada, las proporciones de pacientes que alcanzaron una A1C de 7 por
ciento fueron de 43, 51 y 28 por ciento, respectivamente. Las reducciones en
A1C fueron significativamente mayores con liraglutida 1,2 y 1,8 mg (0,84 y 1,14
puntos porcentuales frente a 0,51 con glimepirida) [83]. Adems, la reduccin
de A1C con 1,8 mg de liraglutida fue mayor que con 1,2 mg.
Combinacin con agentes orales - Liraglutida tambin es eficaz cuando se usa en
combinacin con uno (metformina [84,85], sulfonilureas [86,87]) o dos (sulfonilurea ms
metformina [88], tiazolidindionas ms metformina [89]). Como ejemplos:

En un ensayo aleatorizado de 26 semanas de una dosis diaria de liraglutida


subcutnea (0,6, 1,2 o 1,8 mg), glimepirida (4 mg al da) o placebo en 1091
pacientes con diabetes tipo 2 tratados con metformina, las reducciones en A1C
1 punto porcentual) fueron significativamente mayores con liraglutida o
glimepirida [84]. Los valores medios de A1C no difirieron entre los grupos de
liraglutida (1,2 y 1,8 mg) y glimepirida.
En un ensayo aleatorizado de 26 semanas de una dosis diaria de liraglutida
subcutnea (1,2 o 1,8 mg) versus sitagliptina oral (100 mg) en 665 pacientes con
diabetes tipo 2 inadecuadamente controlada con metformina sola (media de
referencia A1C 8,5 por ciento), la media en A1C fue significativamente mayor con
ambas dosis de liraglutida (-1,24 y -1,50 frente a -0,90 puntos porcentuales con
sitagliptina) [85].
Combinacin con insulina basal - Liraglutida ha sido evaluada para su uso en
combinacin con insulinoterapia.

En un ensayo abierto de 26 semanas de insulina detemir versus ningn


tratamiento con insulina en 988 pacientes con diabetes tipo 2 y A1C> 7 por ciento
con combinacin de metformina y liraglutida (1,8 mg diarios), la reduccin de
A1C fue significativamente mayor en la insulina grupo (diferencia de tratamiento
-0,52 puntos porcentuales) [90]. La combinacin de liraglutida, detemir y
metformina result en una reduccin promedio de 0,16 kg de peso al final del
estudio. Las tasas de hipoglucemia bioqumica no grave (glucosa en sangre <55
mg / dL [<3,1 mmol / L]) fueron ms frecuentes en los pacientes con insulina que
en aquellos que no lo hicieron (9,2 versus 1,3%), sin diferencias significativas en
la hipoglucemia ms severa.
En un ensayo doble ciego de 26 semanas, 413 pacientes con diabetes tipo 2
inadecuadamente controlados con insulina basal y metformina fueron asignados
aleatoriamente para reemplazar la insulina basal con insulina degludec o insulina
degludec ms liraglutida; todos los pacientes siguieron metformina [91]. La
reduccin de A1C fue significativamente mayor en el grupo degludec-liraglutida
(diferencia de tratamiento -1,1 punto porcentual). La reduccin media de peso
con degludec-liraglutida fue de 2,7 kg frente a no cambiar con degludec solo. La
incidencia de hipoglucemia fue similar. La interpretacin de estos resultados no
est clara ya que la dosis de insulina en el degludec slo y la combinacin
degludec-liraglutida se limit a 50 unidades.
En un ensayo abierto de 26 semanas, 557 pacientes con diabetes tipo 2
insuficientemente controlados con metformina ms glargina fueron asignados
aleatoriamente a la titulacin de glargina o degludec ms coagulacin de
liraglutida [34]. La reduccin de A1C fue mayor en el grupo degludec-liraglutida
(-1,81 frente a -1,13 puntos porcentuales con glargina). Los pacientes que
recibieron degludec liraglutida perdieron peso (-1,4 kg frente a +1,8 kg de
ganancia con insulina). Hubo menos eventos hipoglucmicos por paciente-ao
en el grupo degludec-liraglutida comparado con el grupo glargina (2,23 frente a
5,05). En este estudio, degludec podra ser titulado a una dosis mxima de 50
unidades por da, mientras que no hubo dosis mxima de glargina. Al final del
estudio, la dosis diaria media de degludec-liraglutida fue de 41 dosis (41
unidades de degludec ms 1,48 mg de liraglutida), en comparacin con 66
unidades de glargina.

Dosificacin - Liraglutide est disponible para su uso como monoterapia como


complemento de la dieta y el ejercicio o en combinacin con agentes orales e insulina
basal en adultos con diabetes tipo 2. No se considera una terapia de primera lnea. (Ver
"Tratamiento inicial de la glucosa en sangre en adultos con diabetes mellitus tipo 2" y
"Tratamiento de la hiperglucemia persistente en la diabetes mellitus tipo 2").
Liraglutide est disponible en plumas precargadas. La dosis inicial es de 0,6 mg una vez
al da durante una semana para reducir los efectos secundarios gastrointestinales [92].
Despus de una semana, la dosis debe aumentarse a 1,2 mg una vez al da durante una
semana. Si las glucosas en sangre permanecen por encima del rango meta, la dosis
puede aumentarse a 1,8 mg una vez al da. (Ver "Precauciones y efectos adversos" a
continuacin.)
Exenatida una vez por semana - Una formulacin de liberacin sostenida de exenatida
subcutnea, exenatida una vez a la semana (mediana de vida media de dos semanas)
reduce los niveles de A1C en pacientes con diabetes tipo 2 que son inadecuadamente
controlados con metformina y / o dieta y ejercicio [93-95].
Combinacin con agentes orales - Exenatide una vez a la semana se ha estudiado en
comparacin con dos veces al da exenatide, insulina glargina, glimepirida, sitagliptina,
pioglitazona y dapagliflozin [38, 57, 94]. La exenatida una vez por semana disminuy A1C
en aproximadamente 1,5 a 1,6 puntos porcentuales en comparacin con las reducciones
de 0,9 (sitagliptina y exenatida dos veces al da) a 1,4 puntos porcentuales para los
comparadores.
En un ensayo que compar la adicin de exenatida una vez a la semana (2,0 mg) o
insulina glargina (una vez al da) con agentes orales (metformina con o sin sulfonilurea)
en 456 adultos con diabetes tipo 2, se observaron los siguientes resultados:

La reduccin media de A1C a las 26 semanas fue ligeramente pero


significativamente mayor en el grupo exenatide una vez por semana (-1,5 frente
a -1,3 puntos porcentuales con glargina). La importancia clnica de la pequea
diferencia en A1C es incierta. Adems, no est claro si la insulina glargina se titul
adecuadamente ya que slo el 21 por ciento de los pacientes que tomaban
insulina glargina tenan niveles de glucosa en ayunas dentro del rango meta (72
a 99 mg / dl [4.0 a 5.5 mmol / L]). No est claro si la hipoglucemia, que era ms
comn en el grupo glargina (26 frente al 8 por ciento), puede haber contribuido
a una valoracin subptima de la dosis de insulina.
La prdida de peso se produjo con ms frecuencia en pacientes tratados con
exenatide una vez por semana versus glargina (-2,6 frente a +1,4 kg).
Ms pacientes suspendieron la exenatida una vez por semana que la glargina
debido a nuseas y reacciones en el sitio de inyeccin, que ocurrieron en el 13
por ciento de los pacientes en el grupo de exenatida en comparacin con 1 a 2
por ciento en el grupo glargina. La pancreatitis se produjo en un paciente tratado
con exenatide una vez por semana. (Ver "Precauciones y efectos adversos" a
continuacin.)

Dosificacin - La forma de liberacin prolongada de exenatida est disponible para su


uso como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucmico en
adultos con diabetes tipo 2 [97]. No se considera una terapia de primera lnea. (Ver
"Tratamiento inicial de la glucosa en sangre en adultos con diabetes mellitus tipo 2" y
"Tratamiento de la hiperglucemia persistente en la diabetes mellitus tipo 2").

La dosis es de 2 mg por va subcutnea una vez por semana, a cualquier hora del da y
con o sin comidas. Se puede administrar en el abdomen, el muslo o el brazo sobre una
base rotatoria. Exenatide una vez por semana est disponible en dos formulaciones
diferentes, cualquiera de las cuales se debe almacenar en el refrigerador (36 a 46 F [2
a 8 C]). Una formulacin es una bandeja de plstico de una sola dosis (que contiene
una jeringa con diluyente, un vial de medicacin liofilizada, un conector de vial para
facilitar la mezcla del medicamento con el diluyente y una aguja para inyeccin). La otra
formulacin es una pluma de dosis nica. Con cualquiera de las formulaciones, el
medicamento en forma de polvo debe mezclarse con un diluyente. Una vez mezclado,
se debe inyectar inmediatamente. No se puede almacenar para inyeccin en un
momento posterior. (Ver "Precauciones y efectos adversos" a continuacin.)
Albiglutide - Albiglutide es un agonista del receptor GLP-1 de accin prolongada
generado por la fusin de un dmero GLP-1 resistente a DPP-4 a la albmina humana
[98]. La vida media de albiglutide es de cinco a siete das, lo que permite una
administracin una vez por semana. Est disponible para uso en Estados Unidos y
Europa como monoterapia (adems de dieta y ejercicio) o en combinacin con
metformina, glimepirida, pioglitazona o insulina basal en adultos con diabetes tipo 2
[79,80]. No se considera una terapia de primera lnea.
Combinacin con agentes orales - Albiglutide ha sido estudiado como monoterapia y en
combinacin con uno o dos agentes orales (metformina, pioglitazona, sulfonilureas) [99-
103]. Como ejemplos:

En un ensayo de un ao de albiglutide versus insulina glargina en 779 pacientes


con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlada con metformina (con o sin
sulfonilurea), la media de A1C disminuy de 8.28 a 7.62 por ciento en el grupo
albiglutide y de 8.36 a 7.55 por ciento en el grupo glargina [102]. El albiglutide
cumpli con su margen de no inferioridad preespecificado. La glargina fue
significativamente ms efectiva que la albiglutida para reducir la glucemia en
ayunas (reduccin media de 37,1 frente a 15,7 mg / dl [2,06 frente a 0,87 mmol
/ L]). Sin embargo, la dosis de glargina no fue agresiva o sistemticamente
aumentada basndose en las mediciones de glucosa. La dosis media de glargina
aument de 10 unidades diarias al inicio a 35 unidades diarias. En el grupo
albiglutide, el 67 por ciento de los pacientes aument la dosis de 30 a 50 mg por
semana.
Hipoglucemia sintomtica ocurri en el 18 por ciento de los pacientes que
tomaban albiglutide comparado con el 27 por ciento que tomaba glargine; por
lo tanto, es posible que la hipoglucemia pueda tener una titulacin de dosis
limitada. Sin embargo, la incidencia de hipoglucemia grave (que requiri la
asistencia de otros) fue la misma en ambos grupos (0,4 por ciento). El grupo de
albiglutida mostr una prdida de peso (-1,1 kg) en comparacin con el aumento
de peso en el grupo de insulina (+1,6 kg). En general, hubo ms eventos adversos
relacionados con el tratamiento en el grupo albiglutide, y ms pacientes tratados
con insulina tratados con albiglutide se retiraron debido a un evento adverso (6,9
versus 2,5 por ciento). (Ver "Efectos adversos" a continuacin.)
En un ensayo de dos aos de albiglutide semanal versus sitagliptina diaria,
glimepirida diaria y placebo semanal en pacientes con diabetes tipo 2
inadecuadamente controlada con metformina (A1C media de 9,1 a 8,2 por
ciento), la reduccin en A1C de la lnea de base entre los cuatro grupos fue - 0,6,
-0,3, -0,4 y +0,3 puntos porcentuales, respectivamente [99]. Aunque
estadsticamente significativa, la reduccin media de A1C de la lnea de base en
el grupo albiglutide en comparacin con los grupos sitagliptin y glimepirida fue
pequea y de relevancia clnica incierta.
En un ensayo de 52 semanas de pioglitazona, albiglutide o placebo en 685
pacientes controlados inadecuadamente con metformina y glimepirida, la
reduccin de A1C fue mayor con pioglitazona (-0,8 frente a -0,55 puntos
porcentuales con albiglutida) [103]. El albiglutide no cumpli con su margen de
no inferioridad preespecificado en comparacin con pioglitazona. Aunque la
pioglitazona redujo ms eficazmente la A1C, se asoci con un mayor aumento de
peso (+4,4, -0,4 y -0,4 kg con pioglitazona, albiglutide y placebo,
respectivamente) y una mayor incidencia de hipoglucemia confirmada (25, 14 y
14 por ciento, respectivamente). En general, hubo ms eventos adversos
relacionados con el tratamiento en el grupo albiglutide (gastrointestinal,
reacciones en el sitio de inyeccin). (Ver "Efectos adversos" a continuacin.)
Combinacin con insulina basal -Albiglutide tambin se ha utilizado en combinacin con
la insulina basal. Como ejemplo:

En un ensayo de 26 semanas de albiglutide una vez por semana versus tres veces
al da de insulina lisada en 586 pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente
controlada con insulina glargina y metformina, la media de A1C disminuy de 8,5
a 7,7 por ciento con albiglutide y de 8,4 a 7,8 por ciento con lispro [104]. El
albiglutide cumpli con su margen de no inferioridad especificado previamente.

Despus de ocho semanas, se aument la dosis de albiglutide a 50 mg


semanalmente basndose en una A1C preespecificada (> 8 por ciento) en el 51
por ciento de los pacientes. Aunque hubo un esquema de valoracin de la
insulina basado en el ayuno autocontrolado (objetivo <100 mg / dL [5,6 mmol /
L]) y los datos de glucosa pre y postprandial, una limitacin de este estudio es
que el esquema de titulacin fue seguido a discrecin de los investigadores. La
media de glucosa en ayunas a las 26 semanas fue superior a 135 mg / dL (7,5
mmol / L) en ambos grupos, superando la meta de titulacin <100 mg / dL. La
dosis de glargina fue de 53,2 y 50,6 unidades en los grupos albiglutide y lispro,
respectivamente: un aumento de slo 6 a 7 unidades a lo largo de 26 semanas.
La dosis media de lispro aument de 15,5 a 30,6 unidades diarias durante el
ensayo. No se informaron valores de glucosa pre y postprandial, por lo que no
est claro si la insulina lispro se valor ptimamente. Como resultado, las
comparaciones entre albiglutide y lispro deben ser interpretadas con
precaucin. La frecuencia relativamente ms alta de hipoglucemia sintomtica
en el grupo lispro en comparacin con albiglutide (29,9 frente a 15,8 por ciento)
pudo haber sido un factor limitante en la titulacin ptima de la dosis de insulina.
Dosificacin - Albiglutide est disponible en plumas prellenadas que contienen un polvo
(30 o 50 mg) y un diluyente para hacer una solucin que se inyecta subcutneamente
(abdomen, muslo o brazo) una vez por semana. La dosis inicial es de 30 mg. Si, despus
de seis a ocho semanas, las glucosas en sangre permanecen por encima del rango meta,
la dosis puede aumentarse a 50 mg una vez por semana. (Ver "Precauciones y efectos
adversos" a continuacin.)
Dulaglutide - Dulaglutide es un agonista del receptor GLP-1 de accin prolongada con
modificaciones estructurales para prevenir la degradacin por DPP-4 y prolongar su
semivida. La semivida de dulaglutide es de aproximadamente cinco das, lo que permite
una administracin semanal. Est disponible para uso en Estados Unidos y Europa como
monoterapia (adems de dieta y ejercicio) o en combinacin con metformina,
sulfonilureas y pioglitazona en adultos con diabetes tipo 2 [105,106]. No se considera
una terapia de primera lnea.
Combinacin con agentes orales- El dulaglutide se ha estudiado en monoterapia y en
combinacin con uno o dos agentes orales (metformina, pioglitazona, sulfonilureas)
[42,107 110]. Como ejemplo:

En un ensayo de 52 semanas semanal de dulaglutide (0,75 o 1,5 mg por semana)


versus sitagliptina en 1.098 pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente
controlada con metformina, la reduccin en la A1C media fue significativamente
mayor con cualquiera de las dos dosis de dulaglutide 7,3 por ciento con
dulaglutide 0,75 mg semanal, de 8,1 a 7,0 por ciento con dulaglutide 1,5 mg por
semana, y de 8 a 7,6 por ciento con sitagliptina) [109]. El cambio medio en el
peso corporal fue significativamente mejor con dulaglutide (-2.6 y -3 kg versus -
1.53 kg con sitagliptina).
Combinacin con insulina prandial- Dulaglutide tambin se ha estudiado en
combinacin con insulina prandial. A modo de ejemplo, en un ensayo abierto de 52
semanas de dulaglutida semanal (1,5 o 0,75 mg) o glargina diaria a la hora de acostarse
en 884 pacientes con diabetes tipo 2 tratados con insulina lisada prandial con o sin
metformina, la reduccin en A1C a 26 semanas fue mayor con dosis altas o bajas de
dulaglutide que con glargina (-1,48 y -1,42 frente a -1,23 puntos porcentuales) [31]. La
diferencia de medias ajustada versus glargina (-0,22 y -0,17 puntos porcentuales para el
dulaglutide de dosis alta y baja, respectivamente) fue estadsticamente significativa pero
no probablemente clnicamente significativa.
La proporcin de pacientes que alcanzaron un A1C <7 por ciento fue de 59 y 49 por
ciento para dulaglutide 1,5 mg y glargina, respectivamente. Las dosis de insulina lispro
fueron aproximadamente 30 por ciento ms altas en los grupos dulaglutide (88 y 95
frente a 69 unidades para los asignados al azar a glargina). A las 52 semanas, el peso
medio permaneci relativamente estable en el grupo con dulaglutide 1,5 mg y aument
en los grupos dulaglutide 0,75 mg y glargina (aproximadamente 1,5 y 3,5 kg,
respectivamente). La incidencia de hipoglucemia nocturna <54 mg / dL (<3,0 mmol / L)
fue significativamente menor en el grupo con dulaglutide 1,5 mg que en el grupo
glargina (33 versus 44%), sin diferencias en la incidencia de hipoglucemia total o grave
entre los tres grupos. Las nuseas, los vmitos y la diarrea fueron tres o ocho veces ms
frecuentes con dulaglutide que con glargina.
Dosificacin - Dulaglutide est disponible en una pluma premezclada o jeringa
precargada y se inyecta subcutneamente en el abdomen, el muslo o el brazo una vez
por semana. Dulaglutide se debe almacenar en el refrigerador. Sin embargo, si es
necesario, cada pluma de una sola dosis o jeringa precargada puede mantenerse a
temperatura ambiente durante un total de 14 das. La dosis inicial es de 0,75 mg una vez
por semana. Si, despus de seis a ocho semanas, las glucosas en sangre permanecen por
encima del rango meta, la dosis puede aumentarse a 1,5 mg una vez por semana.
PRECAUCIONES Y EFECTOS ADVERSOS
Precauciones - Los agonistas de los receptores GLP-1 no deben utilizarse en pacientes
con antecedentes de pancreatitis. Adems, los agonistas de los receptores GLP-1 no son
aprobados por la Administracin de Alimentos y Frmacos de los Estados Unidos (FDA)
para su uso en aquellos con diabetes tipo 1. Muchos de los efectos benficos de estos
agentes son independientes de la funcin de las clulas de los islotes (sensibilidad a la
insulina, disminucin del glucagn, prdida de peso) y pueden beneficiar a individuos
especficos con diabetes tipo 1. En los estudios exploratorios de los agonistas de los
receptores de GLP-1 en combinacin con la terapia con insulina en pacientes con
diabetes tipo 1, hubo mejora clnica en el control glucmico con una disminucin en la
necesidad diaria de insulina y la prdida de peso [15, 113, 113]. Sin embargo, hasta que
no se disponga de datos adicionales, no utilizamos agonistas del receptor GLP-1 en
pacientes con diabetes tipo 1.
Exenatida (formulaciones dos veces al da y una vez por semana) y lixisenatida no deben
usarse en pacientes con:

Estimacin de la tasa de filtracin glomerular (eGFR) <30 ml / min


Enfermedad gastrointestinal grave (por ejemplo, gastroparesia)
Liraglutide, albiglutide, dulaglutide, y exenatide una vez por semana no se debe utilizar
en pacientes con:

Antecedentes personales o familiares de cncer medular de tiroides o neoplasia


endocrina mltiple 2A o 2B
Liraglutide, albiglutide y dulaglutide deben usarse con precaucin en pacientes con
insuficiencia renal.
Efectos adversos - Los efectos secundarios de los agonistas de los receptores GLP-1 son
predominantemente gastrointestinales, particularmente nuseas, vmitos y diarrea, y
ocurren sistemticamente en ensayos en 10 a 50 por ciento de los pacientes [17]. El
riesgo de hipoglucemia es pequeo. Sin embargo, pueden ocurrir episodios
hipoglucmicos cuando los agonistas de los receptores GLP-1 se administran
conjuntamente con medicamentos para la diabetes que se sabe que causan
hipoglucemia (por ejemplo, insulina basal, sulfonilureas, glinidas). Para la mayora de los
pacientes en los que la adicin de agonistas de los receptores de GLP-1 es provocada
por un control glucmico deficiente, no suele ser necesaria una reduccin de la dosis de
insulina basal, sulfonilureas y glinidas, aunque todos los pacientes deben ser informados
de la posibilidad de hipoglucemia
No se ha establecido la seguridad a largo plazo de los agonistas de los receptores GLP-
1.
Gastrointestinal- En un metanlisis de 17 ensayos aleatorios que compararon los
agonistas de los receptores de GLP-1 (exenatida, liraglutida, albiglutida, taspoglutida,
lixisenatida) con placebo o un comparador activo (insulina glargina, inhibidor de la
dipeptidil peptidasa 4 [DPP-4], tiazolidindiona, sulfonilurea) en pacientes con diabetes
tipo 2 y control subptimo en uno o dos agentes orales, los pacientes asignados
aleatoriamente al tratamiento con agonistas del receptor GLP-1 en comparacin con
placebo o comparador activo experimentaron ms nuseas (8 a 40 por ciento ms),
diarrea 118 por ciento ms) y prdida de peso (-1,3 a -5,1 kg) [17].
La nusea puede disminuir con la duracin de la terapia y puede reducirse con la
titulacin de la dosis [114]. La nusea es el acontecimiento adverso ms frecuente con
exenatide una vez por semana, pero se ha notificado con menos frecuencia una vez por
semana que con dos veces al da (26 versus 50 por ciento) y tambin con menos
frecuencia que con liraglutida (9 versus 21 por ciento) [38, 39].
Estos agentes estn asociados con una disminucin del trnsito gstrico y deben
utilizarse con precaucin en los pacientes con gastroparesia.
Pncreas - Se ha notificado pancreatitis aguda en asociacin con el tratamiento con
agonistas GLP1. En la actualidad, hay datos insuficientes para saber si hay una relacin
causal. La pancreatitis debe considerarse en pacientes con dolor abdominal intenso
persistente (con o sin nuseas), y los agonistas de los receptores GLP-1 deben
suspenderse en estos pacientes. Si se confirma la pancreatitis, no debe reiniciarse.
Adems, los agonistas de los receptores GLP-1 no deben iniciarse en un paciente con
antecedentes de pancreatitis.
Posteriormente los informes de post-comercializacin de pancreatitis aguda (incluidos
los casos de pancreatitis necrotizante o hemorrgica y muertes) en pacientes que
recibieron exenatida se presentaron a travs del sistema MedWatch poco despus de
su introduccin [115-117]. En cinco ensayos de liraglutida que incluyeron a 3900
pacientes, hubo siete casos de pancreatitis en pacientes asignados al azar a liraglutida y
un caso en un paciente que usaba otro frmaco para la diabetes [118]. Adems, en un
estudio de casos y controles basados en la poblacin utilizando una gran base de datos
de seguros, el tratamiento con tratamiento basado en GLP-1 (sitagliptina y exenatida)
se asoci con un aumento del riesgo de hospitalizacin por pancreatitis aguda (OR 2.07,
IC del 95%: 1,36 - 3,13) [119]. En contraste, los estudios de cohortes retrospectivas [120-
122] y meta-anlisis de ensayos aleatorios [123,124] no identific un mayor riesgo. En
los estudios de cohortes basados en la poblacin, no hubo diferencias en el riesgo de
pancreatitis en pacientes que tomaron GLP-1- en comparacin con las sulfonilureas
(1,45 y 1,47 por 1000 pacientes por ao, respectivamente) [125] u otros agentes orales
[126]. En general, la incidencia de pancreatitis es baja (16 casos entre 14.562 pacientes
incluidos en los ensayos aleatorios agonistas de GLP-1) [124].
Tambin ha habido informes de un mayor riesgo de inflamacin pancretica subclnica,
cncer de pncreas y tumores neuroendocrinos en exenatide usuarios [117, 127-129].
Una relacin casual no ha sido establecida. Tras una revisin de los datos disponibles
actualmente, la FDA y la Agencia Europea de Medicamentos acordaron que no haba
pruebas suficientes para confirmar un mayor riesgo de cncer pancretico con el uso de
terapias basadas en GLP-1 [130-132]. Sin embargo, sigue habiendo preocupaciones
[133], y el seguimiento y la notificacin de los efectos adversos pancreticos continuar
[130,132,134].
Reacciones en el sitio de inyeccin - En estudios que comparan la administracin de
insulina con agonistas del receptor de GLP-1 semanal, incluyendo albiglutide y
exenatide, las reacciones en el sitio local son ms frecuentes con los agonistas de los
receptores GLP-1 (aproximadamente 10 por ciento), comparado con el 1 al 5 por ciento
con insulina [102, 104]. En ensayos de comparacin, las reacciones en el sitio de
inyeccin fueron significativamente ms frecuentes con exenatide una vez por semana
en comparacin con exenatide dos veces al da [36] y ms frecuentes con exenatide una
vez por semana [39] o albiglutide [40] que liraglutide. Las reacciones observadas con
exenatide una vez por semana incluyen absceso, celulitis y necrosis, con o sin ndulos
subcutneos [135].
Inmunogenicidad - Pueden desarrollarse anticuerpos contra agonistas del receptor
GLP1. En la mayora de los pacientes, el ttulo de anticuerpos disminuye con el tiempo y
no afecta al control glucmico. Sin embargo, algunos pacientes desarrollan altos ttulos
de anticuerpos que pueden atenuar la respuesta glucmica [136]. En un metanlisis de
17 ensayos, la proporcin de pacientes con anticuerpos frente al GLP-1 fue mayor en el
grupo albiglutide comparado con placebo (6,4 por ciento de albiglutide 30 mg por
semana versus 2 por ciento con placebo [17]. de los pacientes desarrollaron bajos
niveles de anticuerpos anti exenatide, sin relacin con el control de la glucemia o
parmetros de seguridad.
Renal - Exenatide no debe utilizarse en pacientes con un aclaramiento de creatinina por
debajo de 30 ml / min. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de
creatinina de 30 a 50 ml / min), la monitorizacin de la creatinina srica se justifica al
iniciar el tratamiento y despus del aumento habitual de dosis de 5 a 10 mcg [65].
Se han notificado 78 casos de insuficiencia renal aguda o insuficiencia renal en pacientes
que utilizan exenatida [65]. En un informe de cuatro pacientes, el tiempo transcurrido
entre el inicio de la exenatida y el diagnstico de insuficiencia renal aguda oscil entre
dos y nueve meses [137]. Los cuatro pacientes presentaron nuseas, vmitos y / o
disminucin de la ingesta de lquidos, y todos estaban recibiendo inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina (ACE) y diurticos, lo que puede contribuir a la
disminucin de la funcin renal. Ninguno de los pacientes estaba tomando
antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Despus de una reduccin de la dosis o de la
exenatida, la recuperacin de la funcin renal fue incompleta en tres de los cuatro
pacientes. La biopsia renal en un paciente mostr glomrulos isqumicos con fibrosis
intersticial moderada a severa, atrofia tubular y nefropata diabtica temprana. No se
pudo determinar la relacin entre estos hallazgos y la exenatida.
En pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR de 15 a 29 ml / min [138]), la liraglutida,
el albiglutide y el dulaglutide han sido limitados En los estudios con liraglutida y
albiglutida, la presencia de insuficiencia renal leve a moderada no afect el tratamiento
Resultados [139-141] Sin embargo, hubo muy pocos pacientes con insuficiencia renal
grave para proporcionar pruebas de la seguridad y la eficacia de estos medicamentos en
esta poblacin.
Otros - En los estudios de roedores, liraglutida y dulaglutida se asociaron con tumores
benignos y malignos de clulas T tiroideas [142,143]. Adems, la estimulacin de la
liberacin de calcitonina se inform en ratas y ratones expuestos a exenatide y
liraglutida [143, 144]. Este efecto es mediado por el receptor GLP-1 [143].
No est claro si algn efecto est presente en los seres humanos porque los seres
humanos tienen mucho menos clulas C que las ratas, y la expresin del receptor GLP-1
en clulas C humanas es muy baja [143]. No hubo cambios en los niveles de calcitonina
en estudios humanos a corto plazo, pero el carcinoma medular de tiroides puede tardar
aos en desarrollarse y su baja prevalencia complica la cuantificacin del riesgo [94,143].
El efecto potencial de los agonistas y mimticos de los receptores de GLP-1 de accin
prolongada en las clulas T tiroideas en los seres humanos requiere una investigacin
adicional. Hasta que estos datos estn disponibles, liraglutide, albiglutide y exenatide
una vez por semana no se recomiendan para uso en pacientes con antecedentes
personales o familiares de cncer medular de tiroides o neoplasia endocrina mltiple 2A
o 2B [118,145].
ENLACES DE LA LNEA DE LA SOCIEDAD - Los enlaces a la sociedad y las pautas
patrocinadas por el gobierno de pases y regiones seleccionados de todo el mundo se
proporcionan por separado. (Ver "Enlaces de la Sociedad: Diabetes mellitus en adultos".)

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

Las terapias basadas en pptido-1 de tipo glucagon-1 (GLP-1) reproducen o


mejoran las acciones del pptido natural GLP-1. Estos afectan el control de la
glucosa a travs de varios mecanismos, incluyendo el aumento de la secrecin
de insulina dependiente de la glucosa, el vaciamiento gstrico retardado, la
regulacin del glucagn postprandial y la reduccin de la ingesta de alimentos
(tabla 1). Por lo general no causan hipoglucemia en ausencia de terapias que de
otra manera causan hipoglucemia. (Vase 'Glucagn como el pptido-1'
anterior.)
Los agonistas del receptor GLP-1 no se consideran como tratamiento inicial para
la mayora de los pacientes con diabetes tipo 2. (Ver "Candidatos" arriba y
"Tratamiento inicial de la glucosa en sangre en adultos con diabetes mellitus tipo
2", seccin sobre "Eleccin de la terapia inicial").
Para los pacientes que fracasan la terapia inicial, hay una serie de agentes que
estn disponibles y se pueden utilizar con metformina. La eleccin de la terapia
debe ser individualizada en funcin de las caractersticas del paciente, las
preferencias y los costos. (Ver "Manejo de la hiperglucemia persistente en la
diabetes mellitus tipo 2", seccin sobre "Opciones de tratamiento").
Los agonistas de los receptores de GLP-1 pueden prescribirse en combinacin con
metformina (y / u otro agente oral) para los pacientes que fracasan la terapia inicial con
uno o dos agentes orales, particularmente cuando la prdida de peso o la evitacin de
la hipoglucemia es una consideracin primordial, la hemoglobina glicosilada A1C) est
cerca del objetivo (dentro de 1 a 1,5 puntos porcentuales), y el costo no es una barrera
importante. Un antecedente previo de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular
tambin podra favorecer la eleccin de liraglutida como el segundo frmaco que se
aade a la metformina. (Ver "Candidatos" arriba y "Manejo de la hiperglucemia
persistente en la diabetes mellitus tipo 2", seccin sobre "Opciones de tratamiento").

El papel exacto de los agonistas de los receptores GLP-1 entre la mirada de otros
agentes para el tratamiento de la diabetes tipo 2 no est claro. Con el uso a largo plazo
de agonistas del receptor GLP-1, la prdida de peso puede ser sustancial en una pequea
fraccin de pacientes tratados y asociada con otros beneficios metablicos. En
comparacin, la terapia con insulina generalmente requiere solo una inyeccin y puede
ser menos costosa, pero est acompaada de hipoglucemia, aunque normalmente no
es grave, y de aumento de peso. Existen pocos estudios a largo plazo de los agonistas de
los receptores de GLP-1 para evaluar los resultados de salud clnicamente importantes
(eventos cardiovasculares, mortalidad), la durabilidad del control de la glucosa o la
prdida de peso, o la seguridad. Muchas preguntas siguen sin respuesta en relacin con
el uso clnico en la diabetes tipo 2, incluidos los beneficios y riesgos a largo plazo y su
papel en combinacin con otros medicamentos para la diabetes.

Cuando se ha tomado la decisin de usar un agonista del receptor de GLP-1,


preferimos los agonistas de los receptores de GLP-1 de accin larga, ms que de
accin corta. Esto se debe principalmente a la conveniencia del paciente. Entre
los agentes de accin prolongada, la preferencia del paciente y la cobertura del
pagador son consideraciones importantes en la seleccin de un agente. En el
contexto de un infarto de miocardio previo o un accidente cerebrovascular, la
liraglutida debe considerarse preferentemente basada en los resultados del
estudio de liraglutida y resultados cardiovasculares. (Ver "Eleccin de la terapia"
arriba).
Los estudios a corto plazo que usan exenatida diaria, lixisenatida diaria,
liraglutida diaria o albiglutide semanal en combinacin con insulina basal
(detemir y glargina) han demostrado seguridad y eficacia. La adicin de un
agonista de GLP-1 a la insulina basal permite el logro de objetivos glucmicos a
dosis reducida de insulina y la mejora del aumento de peso inducido por insulina.
Sin embargo, el beneficio adicional con respecto a la reduccin de A1C es muy
modesto (normalmente <0,5 por ciento) y aade un gasto sustancial, as como
una segunda inyeccin. (Vase "Exenatide dos veces al da" arriba y
"Lixisenatide" arriba y "Liraglutide" arriba y "Albiglutide" arriba).
Hay datos inadecuados para apoyar el uso de agonistas del receptor GLP-1 en
combinacin con insulina prandial. La terapia de combinacin con los agonistas
de los receptores de GLP-1 y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4)
no proporciona efectos aditivos que disminuyan la glucosa y, por tanto, se debe
evitar la combinacin. (Ver 'Candidatos' ms arriba.)
Los efectos secundarios de los agonistas de los receptores GLP-1 son
predominantemente gastrointestinales, particularmente nuseas, vmitos y
diarrea, y ocurren de forma consistente en ensayos en el 10 al 50 por ciento de
los pacientes. El riesgo de hipoglucemia es pequeo. Sin embargo, pueden
ocurrir episodios hipoglucmicos cuando los agonistas del receptor de GLP-1 se
administran conjuntamente con medicamentos para la diabetes que se sabe
causan hipoglucemia (por ejemplo, insulina, sulfonilureas, glinidas). (Ver
"Precauciones y efectos adversos" arriba).