Professional Documents
Culture Documents
estructura-actividad
(QSAR)
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
El concepto del diseo cuantitativo de frmacos se basa en que :
Las propiedades biolgicas de un compuesto son funcin de sus parmetros
fisicoqumicos (solubilidad, lipofilicidad, efectos electrnicos, ionizacin y estereoqumica )
Historia
Historia
Historia
1940 Hammett publica el libro Physical Organic Chemistry que marc el comienzo de
la Qumica Orgnica Cuantitativa.
1951 Hansch y colaboradores realizan los primeros intentos de cuantificar la relacin
entre efectos biolgicos y la densidad en la posicin orto del anillo aromtico de
los derivados del cido fenoxiactico.
1962 Hansch conceptualiza que la accin de un frmaco depende de dos procesos:
farmacocintica (el transporte desde el sitio de administracin al sitio de accin) y
la farmacodinamia (interaccin del frmaco con el sitio especfico). Desarrolla la
escala octanol-agua, la ecuacin de Hansch
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
k
CO 2Et + H 2 O CO2- + EtOH
X X
X = aceptor de e ms saponificable
X = dador de e menos saponif icable
Si Ka se mide por la ecuacin 2.2 y ka por la ecuacin 2.3 para una serie determinada
de sustituyentes X y los datos se expresan en un esquema de doble logaritmo,
entonces podemos trazar una lnea recta que una la mayora de los datos:
RELACIN DE ENERGA LIBRE LINEAL
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Definicin de los Parmetros Fisicoqumicos
a) Efectos electrnicos: La ecuacin de Hammett
La correlacin lineal observada para los sustituyentes meta y para, se observa para
las constantes de equilibrio K y para las de velocidad k de una variada gama de
reacciones orgnicas.
La recta puede expresarse como la siguiente ecuacin:
el sustituyente, ms negativo es s.
Las constantes s meta resultan de efectos inductivos solamente, pero las para
FARMACOCINTICA
FARMACODINAMIA
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Definicin de los Parmetros Fisicoqumicos
b) Efectos de la Lipofilicidad: coeficiente de particin P, constante
Hansch teoriz que asi como hay una relacin entre el efecto de los sustituyentes y la
velocidad de reaccin, deba haber una relacin entre lipofilicidad y actividad
biolgica.
Hansch propuso que el primer paso en realidad era una caminata al azar, un proceso
de difusin en el cul la droga se hace camino de una solucin diluda en el exterior
de la clula. Este es un proceso lento, de una velocidad que depende sobre todo de la
estructura molecular de la droga.
Para que una droga llegue a su sitio de accin debe poder interactuar con:
Membranas (medio lipoflico) y Citoplasma (medio acuoso)
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Definicin de los Parmetros Fisicoqumicos
b) Efectos de la Lipofilicidad: coeficiente de particin P, constante
Membranas
proteccin de las sustancias solubles en agua o de la difusin pasiva de sustancias
indeseables que existen en el torrente circulatorio (barrera hematoenceflica rodea
los capilares del sistema circulatorio del cerebro y lo protege, pero tambin impide el
acceso de medicamentos al mismo)
Membranas
formacin de una superficie a la cual se pueden adherir las enzimas y otras
protenas
separacin de soluciones de diferentes potenciales electroqumicos
Todos los lpidos tienen una porcin hidroflica y otra hidrofbica o LIPOFILICA.
El hidroxilo del colesterol, los grupos amonio en los fosfolpidos y el residuo azcar o
inositol, son restos polares y terminales hidroflicas, las porciones esteroidea e
hidrocarbonada, son los restos lipoflicos.
[compuesto] octanol
ecuacin 2.5 P=
[compuesto] agua (1-)
Este anlisis est basado en la relacin parablica (ec. de Hansch 2.6) entre la potencia de
una droga (log 1/C) y el log P (fig 2.4)
Ecuacin 2.7
p = log PX- log PH = log PX/PH
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Definicin de los Parmetros Fisicoqumicos
b) Efectos de la Lipofilicidad:
Ecuacin 2.7
p = log PX- log PH = log PX/PH
Los grupos CH3 son algunos de los menos constitutivos. Por ejemplo:
Los grupos metilo unidos a las posiciones orto, meta o para de 15 derivados del benceno
diferentes, tienen p CH3 con una desviacin estndar
de 0.5 + 0.04.
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Definicin de los Parmetros Fisicoqumicos
b) Efectos de la Lipofilicidad:
Ecuacin 2.8:
log p CH2 = log P nitroetano log P nitrometano
= 0.18 (-0.33) = 0.51
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Definicin de los Parmetros Fisicoqumicos
b) Efectos de la Lipofilicidad:
Efecto de la ramificacin en la constante
La ramificacin de una cadena alqulica decrece el Log P .
En general, el valor de Log P desciende en 0.2 por ramificacin
Ejemplo:
La incorporacin de sistemas
conjugados (-CH=CH-CH=CH-)
generan valores de muy similares:
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Definicin de los Parmetros Fisicoqumicos
b) Efectos de la Lipofilicidad:
Efectos de resonancia y estricos en la constante
Resonancia: La deslocalizacin de los electrones no enlazantes en sistemas aromticos
disminuyen la disponibilidad para formar puentes de hidrgeno con la fase acuosa e
incrementan los valores de p. Esto est refirmado por la observacin de que los valores de px
aromticos son mayores que los alifticos, de nuevo enfatizando en la naturaleza constitutiva
de p y log P
Los valores de p X para Ph(CH2)3X son bastante menores (ms solubles en agua)
que los valores de p X para CH3(CH2)3X
Este fenmeno se cree que es el resultado del plegamiento de las cadenas laterales
sobre el anillo aromtico (fig. 2.39) lo que deja menores superficies no polares
expuestas a los solventes orgnicos.
Este plegamiento puede ser causado por la interaccin del dipolo CH2-X formado
con los electrones p del fenilo y por interacciones hidrofbicas intramoleculares
X
H2
C
H2C
CH2
Fig. 2.39
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Definicin de los Parmetros Fisicoqumicos
b) Efectos de la Lipofilicidad:
Veremos dos ejemplos para mostrar la aditividad de las constantes p para predecir
valores de log P:
Ecuacin 2.11:
OH
log P = 2 p CH3 + 2 p CH3 + p CH=CH + 2 log P PhOH 0.40
= 2 (0.50) + 2 (0.50) + 0.69 + 2 (1.46) 0.40
H3CH2C
C C = 5.21
CH2CH3
En la ec 2.11 , p CH=CH = (p CH=CHCH=CH). Entonces = (1.38);
0.40 se agrega a la ecuacin por las dos ramificaciones del
HO alqueno.
Fig. 2.40
El valor de log P calculado fue 5.21, que es remarcable ya
que el valor experimental para log P es de 5.07.
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Definicin de los Parmetros Fisicoqumicos
b) Efectos de la Lipofilicidad:
CH3 = 3.38
CH OCH2 CH2 N
CH3
En esta ecuacin, 2.13 es log P para el benceno que
es el mismo que p PH, 0.30 es p CH (0.50) 0.20 por la
Fig. 2.41
ramificacin
El sentido de calcular los -0.73 es obtenido sustrayendo 1.50 (2 p CH3 + p CH2)
valores de log P ha disminuido de log P CH3CH2OCH2CH3 (= 0.77)
considerablemente por la -0.95 es el valor de p NMe2 obtenido de Ph(CH2)3NMe2
computarizacin de este El valor experimental de log P es 3.27
tipo de metodologa.
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Definicin de los Parmetros Fisicoqumicos
c) Efectos Estricos: Parmetro de Taft, Refractividad Molar
Parmetro de Taft (Es): Fue el primero desarrollado para describir los efectos estricos de
los sustituyentes:
Ecuacin de Lorentz-Lorentz:
a) Anlisis de Hansch
Las ecuaciones que buscan correlacionar el conjunto de parmetros fisicoqumicos de los
compuestos orgnicos con su actividad biolgica se conocen como ecuaciones de Hansch .
Hansch postul que podra realizarse una simple relacin matemtica entre la actividad y el
conjunto de parmetros de acuerdo al formato general:
Por ejemplo:
En algunos casos se agrega un factor S que engloba una variedad de otros trminos en
cuanto a la forma, tamao y topografa de la molcula
a) Anlisis de Hansch
Una vez que tenemos esta ecuacin, puede utilizarse para predecir la actividad de
compuestos no testeados.
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Mtodos para correlacionar los parmetros fisicoqumicos con la actividad biolgica
ANLISIS DE REGRESIN LINEAL MLTIPLE
forma de ecuaciones entre conjuntos de datos que han sido obtenidos en base a
El anlisis de regresin calculara los valores de m y c que den la mejor recta ajustando
los datos.
Cuando se esta frente a una relacin lineal el anlisis es usualmente llevado a cabo
utilizando el mtodo de los cuadrados mnimos.
Las ecuaciones de regresin no indican la exactitud ni la dispersin de los datos.
El valor del coeficiente de correlacin es una medida de cuan exactamente los datos
concuerdan con la ecuacin.
El valor del coeficiente de correlacin es una medida de cuan exactamente los datos
concuerdan con la ecuacin.
Varan de cero a uno y si r = 1 quiere decir que el ajuste es perfecto.
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Mtodos para correlacionar los parmetros fisicoqumicos con la actividad biolgica
ANLISIS DE REGRESIN LINEAL MLTIPLE
El valor de 100 r 2 es una medida del porcentaje de los datos que pueden explicarse
satisfactoriamente por el anlisis de regresin lineal.
Por ejemplo un valor de r = 0.90 indica que el 81% de los resultados pueden ser explicados
satisfactoriamente por anlisis de regresin usando los parmetros especificados
Indica que solo un 19% de los datos no pueden explicarse satisfactoriamente por esos
parmetros y tambin indica que el uso de parmetros adicionales podran explicar los
resultados con ms exactitud.
Supongamos por ejemplo que el anlisis de regresin usando un parmetro extra diera
una constante de regresin de 0.98.
Esto muestra que ahora el 96,04 % de los datos son ahora satisfactoriamente tenidos
en cuenta por el uso de los parmetros elegidos
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Mtodos para correlacionar los parmetros fisicoqumicos con la actividad biolgica
a) Anlisis de Hansch
Qumica Medicinal, valores de r > 0.9 son aceptables si se obtienen usando un razonable numero
de observaciones (n) con desviaciones estndar aceptables (s).
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Mtodos para correlacionar los parmetros fisicoqumicos con la actividad biolgica
a) Anlisis de Hansch
a) Anlisis de Hansch
Ventajas:
El uso de descriptores (p, s, Es, MR, etc.) permite recolectar datos a partir de
modelos orgnicos simples para realizar predicciones en sistemas ms complejos.
Las predicciones son cuantitativas, dentro del lmite de confiabilidad de los
mtodos estadsticos.
El mtodo es fcil de utilizar y barato
Las conclusiones que se sacan, pueden tener aplicacin ms all de los
sustituyentes incluidos en un anlisis en particular
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Mtodos para correlacionar los parmetros fisicoqumicos con la actividad biolgica
a) Anlisis de Hansch
Desventajas:
Debe haber una gran disponibilidad de valores de parmetros e incluirse en el
anlisis un gran nmero de compuestos.
Las reacciones orgnicas usadas para determinar los descriptores, usualmente
son estudiadas bajo condiciones acdicas o bsicas donde los anlogos estn
completamente protonados o deprotonados, mientras que en los sistemas
biolgicos las drogas pueden estar parcialmente protonadas.
Es una tcnica de optimizacin de compuestos lderes y no de descubrimiento de
compuestos lderes.
Como otras relaciones empricas, la extrapolacin puede conducir a falsas
predicciones.
No se toma en cuenta los cambios conformacionales del receptor y la posibilidad
de interferencia del metabolismo
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Mtodos para correlacionar los parmetros fisicoqumicos con la actividad biolgica
QSAR 3D
Ventajas:
La utilizacin de figuras para representar las interacciones (ms fcil de visualizar que una
ecuacin matemtica)
Las molculas no necesitan tener estructura similar, siempre y cuando compartan el mismo
farmacforo e interaccionen en la misma forma con su objetivo.
No se necesita saber la estructura del objetivo biolgico (Ni QSAR ni QSAR 3D)
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
QSAR 3D
Ventajas y desventajas del QSAR 3D
Desventajas:
Las molculas deben estar en su conformacin activa. Problema: molculas flexibles.
Es necesario asegurarse que todos los compuestos del estudio interaccionan con el receptor de
la misma manera. Ej: Inhibidores de acetilcolinesterasa (Tacrina, Edrofonio y Decametonio) se
unen a la enzima de diferente manera. todos tienen interacciones diferentes.
Tcnicas de diseo asistido por
computadora (CADD)
CADD