Perbandingan oksikodon dan fentanil dalam pengelolaan nyeri pada awal

pascaoperasi dan untuk analgesia yang dikendalikan oleh pasien setelah

abdomen histerektomi total.
(Seo D. K, et al. A comparison of oxycodone and fentanyl in the management of early postoperative pain
and for patient-controlled analgesia after total abdominal hysterectomy. Anesth Pain Med (2016) 11:176-
181)

ABSTRAK
Latar Belakang : Meskipun oksikodon telah dikenal lebih unggul dari opioid lain pada perawatan
pasca operasi, beberapa penelitian membandingkan potensi analgesiknya dengan fentanil. Oleh
karena itu kami memeriksa kedua obat ini dalam hal persyaratan dosis mereka, efek pada intensitas
nyeri, waktu yang dibutuhkan untuk menghilangkan rasa sakit, dan efek samping setelah operasi.
Metode: Kami mendaftarkan 56 wanita sehat yang dijadwalkan untuk menjalani histerektomi total
dan secara acak mengalokasikannya ke oksikodon atau fentanil. Opioid diberikan pada dua
kelompok 10 menit sebelum akhir operasi. Pada unit perawatan pasca anestesi (PACU) setelah
operasi, skala analog visual (VAS) digunakan untuk menilai nyeri pasien setiap 10 menit. Bila
diperlukan kontrol rasa sakit, bolus dosis yang sama dari obat masing-masing diulang pada Interval
10 menit. Analgesia yang dikontrol pasien (PCA) digunakan untuk mengatasi nyeri pasca operasi.
Setelah pasien tiba di bangsal, skor nyeri dicatat sekaligus dan kemudian 1, 2, 3, dan 24 jam
setelahnya.
Hasil : Selama jam yang dihabiskan di PACU, lebih sedikit pasien pada kelompok oksikodon yang
membutuhkan opioid, dan waktu yang dibutuhkan untuk mencapai penghilang rasa sakit lebih
singkat dengan oksikodon dibandingkan dengan fentanil. Selain itu, tingkat VAS pasca operasi
secara signifikan lebih rendah pada kelompok oksikodon baik di PACU maupun di bangsal
(selama 24 jam). Tidak ada perbedaan signifikan pada efek samping antara pasien yang diberi
oksikodon dan fentanyl yang diberikan.
Kesimplan : Oxycodone lebih efektif daripada fentanil bila diberikan berdasarkan rasio dosis yang
dianjurkan (1: 100). Meskipun evaluasi lebih lanjut diperlukan untuk menyelidiki rasio dosis
optimal, kami akan merekomendasikan faktor konversi yang lebih tinggi.
I. Latar Belakang

Pasien yang menjalani laparotomi mengalami nyeri sedang sampai parah pasca operasi.
Karena nyeri yang tidak ditangani dengan baik dapat menimbulkan konsekuensi negatif,
pemberian analgesik yang tepat pada unit perawatan pasca anestesi (PACU) dapat mengurangi
kemungkinan komplikasi pascaoperasi yang serius 1. Analgesia yang dikendalikan oleh pasien
(PCA) adalah salah satu metode yang paling sering digunakan untuk mengobati nyeri pasca operasi
karena mengurangi fluktuasi konsentrasi analgesik dalam plasma, sehingga berkontribusi pada
pengendalian nyeri yang lebih efisien.

Baru-baru ini, penggunaan oksikodon telah meningkat secara internasional, dengan cepat
menyalip morfin sebagai opioid pilihan 2. Fentanyl adalah salah satu opioid yang paling sering
digunakan untuk penanganan nyeri pascaoperasi akut dan untuk PCA, namun berbagai penelitian
menggunakan fentanil intravena untuk analgesia pascaoperasi telah mengungkapkan bahwa nilai
nyeri tetap tinggi selama 4 atau 6 jam setelah operasi 3,4. Oleh karena itu, kami memutuskan untuk
menggunakan oxycodone untuk penanganan nyeri pasca operasi dan PCA. Dalam penelitian lain,
oksikodon dianggap lebih efektif daripada fentanil berdasarkan faktor konversi yang
direkomendasikan saat ini: 1: 100 5; Namun, kami menemukan bahwa konversi langsung fentanil
intravena ke oksikodon intravena tidak termasuk dalam kisaran yang aman.

Kami bertujuan untuk membandingkan efikasi analgesik fentanil dan oksikodon pada
pasien yang mengalami nyeri postoperatif viseral pada awalnya di PACU dan kemudian di bangsal
selama 24 jam. Potensi ekuivalen yang sama dari kedua opioid ini dinilai berdasarkan skor nyeri,
konsumsi obat kumulatif, skala sedasi, dan efek samping.
II. Bahan Dan Metode

Setelah menerima persetujuan Dewan Penasehat Institusional (No.1.213-113), kami

mendaftarkan 56 pasien wanita sehat yang memiliki klasifikasi status fisik Anestesiologi American
Society of Anesthesiologist I-D dalam penelitian acak buta ganda ini. Wanita berusia antara 37
sampai 68 tahun dan menerima anestesi umum sebelum menjalani histerektomi perut elektif total.
Pasien yang secara teratur menggunakan asetaminofen, obat antiinflamasi nonsteroid,
kortikosteroid, anti-emetika, atau opioid dikeluarkan.
Di ruang operasi, pasien dipantau dengan menggunakan oksimetri nadi, elektrokardiografi,
dan pengukuran tekanan darah noninvasif pada interval 5 menit. Thiopental, 5 mg / kg, diberikan
secara intravena, dan ventilasi manual dimulai begitu tidak sadar telah dikonfirmasi. Rocuronium
intravena, 0,6 sampai 0,8 mg / kg, diberikan sebelum intubasi. Setelah diintubasi, pasien diberi
ventilasi mekanis ke PaCO2 end-tidal 35 sampai 40 mmHg. Sevoflurane dan nitrous oxide (N2O)
digunakan untuk anestesi pemeliharaan, dan pasien tidak diberi premedikasi.
Pasien secara acak dialokasikan ke salah satu dari dua jenis analgesik: oxycodone
(OxyNorm) (Mundipharma, Seoul, Korea) (n = 28) atau fentanil (fentanil sitrat) (Hana Pharm,
Seoul, Korea) (n = 28). Pada 10 menit sebelum akhir operasi, pasien di masing-masing kelompok
diberi 0,05 mg / kg oxycodone atau 0,5 g / kg fentanil secara intravena, dan 0,3 mg ramosetron
diberikan secara profilaksis untuk mencegah mual dan muntah pascaoperasi (PONV). Tidak ada
perbedaan yang signifikan pada saat terbangunnya kedua kelompok saat masih berada di ruang
operasi. Tekanan darah arteri diperiksa secara non-invasif pada interval 10 menit di PACU, seperti
skala analog visual (VAS). Kapan pun pasien membutuhkan pengendalian nyeri, bolus diberikan
dalam dosis yang konsisten pada interval minimal 10 menit. Pada saat yang sama, tanggapan
pasien terhadap skala sedasi Ramsay ditentukan (1 = cemas, gelisah, gelisah; 2 = kooperatif,
berorientasi, tenang; 3 = responsif terhadap perintah saja; 4 = respon cepat terhadap keran glabellar
ringan atau pendengaran yang keras stimulus; 5 = lambannya respons terhadap keran glabellar
ringan atau stimulus pendengaran yang keras; dan 6 = tidak ada respons terhadap keran glabellar
ringan atau stimulus pendengaran yang keras). Tingkat VAS 0 berhubungan dengan tidak adanya
rasa sakit dan tingkat VAS 10 berhubungan dengan rasa sakit terburuk yang dapat dibayangkan.
 PCA (Ambix Anapa) (IWha-Fresenius Kabi, Seoul, Korea) menggunakan dua opioid yang
sama dilembagakan untuk manajemen nyeri. Regimen PCA adalah sebagai berikut: (1) untuk
fentanil, dosis bolus yang dikontrol pasien adalah 0,1 g / kg, dengan interval penguncian 15 menit
dan infus latar belakang 0,2 g / kg / jam; (2) untuk oksikodon, dosis bolus yang dikendalikan
pasien adalah 0,01 mg / kg, dengan interval lockout 15 menit dan infus latar belakang 0,02 mg /
kg / jam. Skor nyeri dicatat pada 0, 1, 2, 3, dan 24 jam setelah pasien tiba di bangsal. Konsumsi
kumulatif opioid diperiksa, begitu pula efek samping yang terkait dengan opioid (PONV, sensasi
gatal, sakit kepala, dan pusing). Bila PONV sedang sampai parah ada, pasien diberi
metoklopramid, 10 mg. Perangkat PCA terhubung langsung ke saluran intravena. VAS dan efek
samping diperiksa oleh ahli anestesi yang tidak mengetahui opioid yang diterima pasien. Staf
perawat di bangsal pasca persalinan diinstruksikan untuk melaporkan masalah yang berkaitan
dengan pasien atau penggunaan perangkat PCA dan secara rutin memantau status pernapasan
pasien.

2.1 Analisa Statistik

Perkiraan ukuran sampel dengan standar deviasi (SD) 9 menunjukkan bahwa 28 pasien per

kelompok menghasilkan 80% daya, dengan nilai P 0,05, untuk mendeteksi perbedaan rata-rata

konsumsi opioid paling sedikit 5% antara dua kelompok Analisis varians berulang (ANOVA)

digunakan untuk skor VAS, skala sedasi, dan nilai darah arterial rata-rata. Data dianalisis dengan

perangkat lunak SAS 9.3, dengan tingkat signifikansi ditetapkan pada 0,05. Data demografi

disajikan baik sebagai sarana SD (data parametrik) atau sebagai persentil (data non parametrik).

Uji t sampel independen dan uji chi-kuadrat digunakan untuk menganalisis perbedaan antara kedua

kelompok.
III. Hasil

Berdasarkan protokol tersebut, 56 wanita termasuk dalam penelitian ini. Data demografis

serupa pada kedua kelompok (Tabel 1). Konsumsi rata-rata ( SD) opioid adalah 11,5 4,8 mg

pada kelompok oksikodon dan 0,184 0,074 mg pada kelompok fentanil (Tabel 2). Lama waktu

yang berlalu sebelum pasien yang tidak lagi menuntut pengobatan nyeri berbeda secara signifikan

antara kedua kelompok perlakuan (P = 0,0137) (Tabel 2), dengan durasi rata-rata 36,4 17,8 menit

untuk kelompok oksikodon dan 50,2 22,4 menit untuk fentanil kelompok (P = 0,013). Selain itu,

kelompok oksikodon menunjukkan rasa sakit yang jauh lebih sedikit dari waktu mereka tiba di

PACU sampai mereka dipindahkan ke bangsal (P = 0,0018) (Gambar 1). Tekanan darah arteri rata-

rata (MAP) diperiksa setiap 10 menit selama 60 menit sementara pasien berada di PACU dan

ternyata mengalami penurunan secara signifikan lebih banyak pada kelompok oksikodon daripada

pada kelompok fentanil (P = 0.0002) (Gambar 2).

Tabel 1. Karakteristik Data Demografi dan Anestesi

 Tabel 2. Jumlah Konsumsi Opioid Rata-Rata dan Waktu Rata-Rata di PACU pada
Keluhan nyeri yang Pertama

Gambar 1. Nilai pada skala analog visual (0 = tidak sakit; 10 = rasa sakit
terburuk dapat dibayangkan) pada kelompok fentanil dan oksikodon 0
sampai 60 menit setelah operasi. Data adalah sarana dan interval
kepercayaan 95%. P = 0,0018, dengan menggunakan analisis variansi
berulang. PACU: unit perawatan pasca-anestesi.

Nilai pada skala sedasi serupa pada kedua kelompok (P = 0,28) (Gambar 3). Tidak ada

pasien yang terbius secara berlebihan di PACU, walaupun ketika mereka pertama kali tiba di sana,

beberapa pasien menunjukkan respons yang cepat (sedasi skala 4). Selama 60 menit di PACU,

semua 56 pasien adalah kooperatif, berorientasi, dan tenang (skala sedasi 2) atau cemas atau

gelisah (sedasi skala 1). Tingkat rata-rata VAS setelah tiba di bangsal dan selama 24 jam kemudian
secara signifikan lebih rendah pada kelompok oksikodon daripada pada kelompok fentanil (P =

0,0068) (Gambar 4). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok dalam kejadian

efek samping. Tiga pasien pada kelompok oksikodon dan dua di kelompok fentanyl mengalami

mual ringan sampai sedang, dan satu pasien di kelompok fentanyl muntah; satu pasien di setiap

kelompok diobati untuk PONV.

Gambar 2. Tekanan arteri rata-rata pada kelompok fentanil dan

oksikodon 0 sampai 60 menit pasca operasi. Data adalah sarana dan
interval kepercayaan 95%. P = 0,0002, dengan menggunakan analisis
varians berulang. PACU: unit perawatan pasca-anestesi.
 Gambar 3. Hasil pada skala sedasi (1 = cemas, gelisah, gelisah; 2 =
kooperatif, berorientasi, tenang; 3 = responsif terhadap perintah saja; 4
= respon cepat terhadap keran glabellar ringan atau stimulus
pendengaran yang keras; 5 = respons lamban untuk menyalakan keran
glabellar atau stimulus pendengaran yang keras; 6 = tidak ada respons
terhadap keran glabellar atau rangsangan pendengaran yang keras)
pada kelompok fentanil dan oksikodon 0 sampai 60 menit pasca operasi.
Data adalah sarana dan interval kepercayaan 95%. P = 0,28, menggunakan
analisis variansi berulang. PACU: unit perawatan pasca-anestesi.

IV. Diskusi

Oxycodone adalah salah satu opioid semisintetik yang dikembangkan di Jerman pada tahun

1916. Berasal dari alkaloid thebaine opium, secara struktural terkait dengan morfin dan digunakan

untuk meredakan nyeri sedang sampai parah 6. Seperti morfin, oksikodon tampaknya merupakan

agonis reseptor p-opioid selektif, dan demitilasi N-mediated CYP3A adalah jalur metabolisme

utamanya pada manusia 7. Penelitian lain menunjukkan bahwa oksikodon bekerja terutama pada

reseptor p-reseptor pusat dan kappa () -opioid pada saraf perifer, yang mungkin merupakan fitur

penting untuk antinociception pada sistem nyeri viseral. Telah disarankan bahwa oksikodon
memiliki efek antinociceptive tambahan pada reseptor -opioid yang dimediasi oleh reseptor 2b-
8,9
opioid . Nozaki dkk.10 telah menyarankan bahwa efek oksikodon berbeda dalam situasi yang

berbeda. Secara khusus, meskipun morfin tidak berpengaruh pada hiperalgesia pada tikus diabetes,

dosis oksikodon yang sama menghasilkan antinociception yang ditandai, menunjukkan bahwa

efek antinociceptive dari oksikodon dimediasi oleh reseptor -opioid dengan reseptor p-opioid

pada tikus non-diabetes. Penjelasan yang mungkin untuk efek ini adalah bahwa oksikodon juga

memiliki sifat agonis -opioid-reseptor; Namun, dari penelitian ini, tidak dapat ditentukan apakah

efek oksikodon terkait dengan reseptor -opioid.

2
Dalam sebuah studi PCA oleh Howell et al. dimana fentanil saja digunakan untuk

mempertahankan analgesia yang adekuat, pengaturan PCA atau bolus tambahan harus disesuaikan

beberapa kali di lebih dari 70% kasus, dibandingkan dengan 20% pasien yang menerima morfin

untuk PCA. Selain itu, simulasi farmakokinetik (PK) dan farmakodinamik (PD) fentanil

menggunakan perangkat lunak PK / PD dengan model PK tiga lapis kompartemen berat 3 dan

model kompartemen tempat efek 11 menunjukkan peningkatan yang tertunda sebelum efek

konsentrasi situs mencapai keadaan mapan selama berbagai infus jumlah tetap.

Dalam penelitian sebelumnya, potensi analgesik antara oksikodon dan morfin untuk nyeri

pasca operasi setelah operasi diperkirakan 1: 1, dengan komponen nyeri somatik dan viseral yang

bervariasi 12,13. Untuk nyeri kanker, oxycodone nampaknya agak kurang manjur daripada morfin

bila diberikan secara intravena 14. Namun, beberapa penelitian eksperimental menunjukkan bahwa
15
potensi oksikodon lebih tinggi dari pada morfin dalam pengelolaan nyeri visceral dan nyeri

pasca operasi, dengan efek samping yang lebih sedikit 16.

 Gambar 4. Tingkat pada skala analog visual (0 = tidak sakit; 10 = rasa sakit
terburuk yang bisa dibayangkan) pada kelompok fentanil dan oksikodon 0
sampai 24 jam setelah tiba di bangsal. Data adalah sarana dan interval
kepercayaan 95%. P = 0,0068, dengan menggunakan analisis variansi
berulang

Juga, Kalso et al. 17 mengemukakan bahwa rasio dosis equianalgesik oksikodon terhadap

morfin adalah 2: 3, yang dihitung berdasarkan konsumsi opioid total selama periode 2 jam. Tetapi

tidak ada rekomendasi yang aman mengenai faktor konversi langsung untuk oksikodon intravena

dan fentanil intravena, dibandingkan dengan fentanil intravena dan morfin intravena (1: 100) 5.

Kami menghitung faktor konversi 1: 100 berdasarkan praktik klinis harian kami dan faktor

konversi yang direkomendasikan untuk fentanil intravena ke morfin intravena 18.

Untuk memeriksa efek analgesik opioid dalam kaitannya dengan konsentrasi plasma, dan

untuk memperbaiki hubungan tersebut, kami menentukan konsentrasi efektif minimum (MEC)

atau konsentrasi analgesik minimum yang efektif (MEAC). MEC dan MEAC oksikodon intravena

pada pasien yang menjalani kolesistektomi laparoskopi adalah 20 sampai 35 ng / ml dan 45 sampai
 19
50 ng / ml masing-masing . Pada pasien yang menjalani operasi abdomen mayor, MEC dan

MEAC fentanil masing-masing 0,63 ng / ml dan 0,6 sampai 1,0 ng / ml; MEC dan MEAC

oksikodon belum ditemukan pada pasien tersebut 19,20.

Tabel 3. Waktu untuk MEAC dan SS 90%, dan Tingkat SS di IV-

PCA dengan Oxycodone [21]

21
Pada penelitian sebelumnya, Choi mensimulasikan konsentrasi plasma dan konsentrasi

oksikodon dan fentanil yang efektif dengan menggunakan rejimen PCA variabel berdasarkan
23
model oksikodon dan fentanil . Simulasi ini menunjukkan bahwa MEAC dicapai paling cepat

melalui bolus dosis tinggi pascaoperasi segera dan infus latar belakang PCA yang terus berlanjut

(Tabel 3). Meskipun bolus oksikodon 0,1 mg / kg lebih baik daripada hanya dosis 2 mg untuk

penghilang rasa sakit pasca operasi segera, penyelamatan tambahan akan dibutuhkan paling sedikit

2 jam. Untuk mencapai 90% konsentrasi steady-state paling cepat, dosis yang lebih tinggi (0,1 mg

/ kg) dikombinasikan dengan infus latar belakang yang terus menerus diperlukan.

Berdasarkan hasil ini, kami menerapkan PCA oksikodon dengan latar belakang terus

menerus (0,02 mg / kg / jam) atau fentanil (0,2 g / kg / jam) segera setelah operasi. Untuk
memastikan pemberian yang aman, dosis simulasi dibagi dua kali, 10 menit sebelum akhir operasi,

dan begitu pasien tiba di PACU, dosis bolus oxycodone (0,05 mg / kg) dan fentanil (0,005 mg / kg

) diberikan. Tentu saja, bukti pertama dari rasa sakit yang mereda tidak akan sesuai dengan MEAC.

Berdasarkan titik di mana rasa sakit terasa lega dan konsumsi opioid, kami mengantisipasi

kemungkinan membandingkan potensi opioid yang berbeda.

Pada penelitian sebelumnya, rasio dosis equianalgesik oksikodon dan morfin dihitung

menjadi 2: 3 berdasarkan konsumsi opioid selama periode studi 2 jam 17. Ekstrapolasi dari faktor

konversi fentanil vs morfin (1: 100) dan untuk oksikodon vs. morfin, faktor konversi fentanil vs

oksikodon adalah 1: 66. Demikian juga, dalam penelitian kami, nilai konsumsi rata-rata dari dua

opioid dalam waktu 1 jam setelah pembedahan adalah 0,184 0,074 mg fentanil dan 11,5 4,8

mg oksikodon, dan rasionya adalah 1: 62. Pada penelitian lain, konsumsi oksikodon median

intraoperatif dan pasca operasi adalah 15 mg dan konsumsi fentanil adalah 0,2 mg. Jadi rasio dosis

equianalgesik adalah 3: 4 berdasarkan faktor konversi fentanil versus oksikodon (1: 100) 5.

Juga, waktu berlalu sampai rasa sakit pertama mereda lebih pendek sekitar 25% pada

kelompok oksikodon (36,4 17,8 menit) dibandingkan dengan kelompok fentanil (50,2 22,4

menit). Tingkat VAS rata-rata selama jam yang dihabiskan di PACU lebih rendah pada kelompok

oksikodon, yang mengindikasikan bahwa oksikodon memiliki onset yang lebih cepat dan

mencapai MEAC lebih cepat. Dari hasil ini, kami tidak dapat memastikan faktor konversi yang

sebenarnya namun hanya dapat memperkirakan rasio perkiraan. Permulaan tindakan diketahui

serupa untuk oksikodon intravena dan fentanil intravena, walaupun oksikodon memiliki durasi

tindakan yang sedikit lebih lama bila dibandingkan dengan fentanil. Karena fentanil

didistribusikan lebih cepat daripada oksikodon, efek analgesik dosis tunggal fentanil mungkin
akan lebih singkat. Hal ini dapat tercermin dalam perbedaan tingkat VAS rata-rata, yang lebih

rendah di bangsal (P = 0,0068) daripada di PACU (P = 0,0018).

Selama jam pasien berada di PACU, MAP menurun lebih banyak pada kelompok

oksikodon daripada di kelompok fentanyl sampai tingkat signifikan, mungkin sebagai akibat

vasodilatasi yang lebih dalam karena pelepasan histamin. Namun, perubahan itu dalam jarak yang

aman, jadi tidak mengancam tanda vital ini.

V. Kesimpulan

Kesimpulannya, oksikodon lebih efektif daripada fentanil untuk analgesia pasca operasi

bila diberikan sesuai dengan rasio dosis equianalgesik yang direkomendasikan sebelumnya (1:

100), dan tidak ada perbedaan antara kedua kelompok dalam hal efek samping. Satu keterbatasan

dalam penelitian ini adalah bahwa kita tidak mempunyai waktu untuk memeriksa jumlah opioid

yang dikonsumsi dan oleh karena itu tidak dapat menurunkan rasio dosis equianalgesik secara

tepat. Studi lebih lanjut harus dilakukan untuk menentukan faktor konversi sebenarnya untuk

kedua opioid ini.

 DAFTAR PUSTAKA

1. Gust R, Pecher S, Gust A, Hoffmann V, Bhrer H, Martin E. Effect of patient-controlled

analgesia on pulmonary complications after coronary artery bypass grafting. Crit Care Med

1999; 27: 2218-23.

2. Howell PR, Gambling DR, Pavy T, McMorland G, Douglas MJ. Patient-controlled analgesia

following caesarean section under general anaesthesia: a comparison of fentanyl with morphine.

Can J Anaesth 1995; 42: 41-5.

3. Shafer SL, Varvel JR, Aziz N, Scott JC. Pharmacokinetics of fentanyl administered by

computer-controlled infusion pump. Anesthesiology 1990; 73: 1091-102.

4. Lee GW. A prospective observational cohort study on postoperative intravenous patient-

controlled analgesia in surgeries. Anesth Pain Med 2015; 10: 21-6.

5. Koch S, Ahlburg P, Spangsberg N, Brock B, Tnnesen E, Nikolajsen L. Oxycodone vs.

fentanyl in the treatment of early post-operative pain after laparoscopic cholecystectomy: a

randomised double-blind study. Acta Anaesthesiol Scand 2008; 52: 845-50.

6. Kalso E. Oxycodone. J Pain Symptom Manage 2005; 29(5 Suppl): S47-56.

7. Lalovic B, Kharasch E, Hoffer C, Risler L, Liu-Chen LY, Shen DD. Pharmacokinetics and

pharmacodynamics of oral oxycodone in healthy human subjects: role of circulating active

metabolites. Clin Pharmacol Ther 2006; 79: 461-79.

8. Ross FB, Smith MT. The intrinsic antinociceptive effects of oxycodone appear to be kappa-

opioid receptor mediated. Pain 1997; 73: 151-7.

9. Smith MT. Differences between and combinations of opioids re-visited. Curr Opin

Anaesthesiol 2008; 21: 596-601.

10. Nozaki C, Saitoh A, Tamura N, Kamei J. Antinociceptive effect of oxycodone in diabetic

mice. Eur J Pharmacol 2005; 524: 75-9.

11. Scott JC, Stanski DR. Decreased fentanyl and alfentanil dose requirements with age. A

simultaneous pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation. J Pharmacol Exp Ther 1987;

240: 159-66.

12. Brittain GJ. Dihydrohydroxycodeinone pectinate. Lancet 1959; 2: 544-6.

13. Silvasti M, Rosenberg P, Seppl T, Svartling N, Pitknen M. Comparison of analgesic

efficacy of oxycodone and morphine in postoperative intravenous patient-controlled analgesia.

Acta Anaesthesiol Scand 1998; 42: 576-80.

14. Kalso E, Vainio A. Morphine and oxycodone hydrochloride in the management of cancer

pain. Clin Pharmacol Ther 1990; 47: 639-46.

15. Staahl C, Dimcevski G, Andersen SD, Thorsgaard N, Christrup LL, Arendt-Nielsen L, et al.

Differential effect of opioids in patients with chronic pancreatitis: an experimental pain study.

Scand J Gastroenterol 2007; 42: 383-90.

16. Morrison JD, Loan WB, Dundee JW. Controlled comparison of the efficacy of fourteen

preparations in the relief of postoperative pain. Br Med J 1971; 3: 287-90.

17. Kalso E, Pyhi R, Onnela P, Linko K, Tigerstedt I, Tammisto T. Intravenous morphine and

oxycodone for pain after abdominal surgery. Acta Anaesthesiol Scand 1991; 35: 642-6.
18. Pereira J, Lawlor P, Vigano A, Dorgan M, Bruera E. Equianalgesic dose ratios for opioids. a

critical review and proposals for long-term dosing. J Pain Symptom Manage 2001; 22: 672-87.

19. Kokki M, Broms S, Eskelinen M, Rasanen I, Ojanper I, Kokki H. Analgesic concentrations

of oxycodone--a prospective clinical PK/PD study in patients with laparoscopic

cholecystectomy. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2012; 110: 469-75.

20. Camu F, Vanlersberghe C. Pharmacology of systemic analgesics. Best Pract Res Clin

Anaesthesiol 2002; 16: 475-88.

21. Choi BM. Oxycodone: a new therapeutic option in postoperative pain management. J Korean

Dent Soc Anesthesiol 2013; 13: 167-78.

22. Saari TI, Ihmsen H, Neuvonen PJ, Olkkola KT, Schwilden H. Oxycodone clearance is

markedly reduced with advancing age: a population pharmacokinetic study. Br J Anaesth 2012;

108: 491-8.

23. Scott JC, Stanski DR. Decreased fentanyl and alfentanil dose requirements with age. A

simultaneous pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation. J Pharmacol Exp Ther 1987;

240: 159-66.