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Farmacologa del sistema nervioso autnomo

En este tema estudiaremos la farmacologa del sistema nervioso autnomo, proceso
involuntario que controla por ejemplo todo el funcionamiento de las vsceras, por lo que no
interviene el sistema nervioso central.

6.1. Organizacin del sistema nervioso autnomo

En el sistema nervioso autnomo intervienen el tronco del cerebro y la mdula espinal. Toda
la parte restante del telencfalo, que es la que se encarga de las funciones conscientes, no
intervienen en esta funcin. Como prueba de ello, en su da se realiz un estudio con gatos a
los que se les extrajo todas las partes del cerebro excluyendo el tronco y la mdula espinal,
con los cuales las funciones vitales del gato seguan en funcionamiento. Mediante estos
estudios se pudo observar el control puro de los frmacos sobre el sistema nervioso
vegetativo, que es precisamente lo que veremos en este tema.

El SNV se divide en simptico y parasimptico. A nivel anatmico se diferencian en que el

simptico las fibras preganglionares parten prcticamente todas de la parte torcica de la
mdula espinal. Estas fibras, nada ms partir se encuentran con los ganglios paravertebrales,
donde se produce la sinapsis donde se transmite la informacin a las prolongaciones
posganglionares,que inervan distintos rganos:
ojo, pulmn, diferentes glndulas, corazn...

Estos rganos mencionados tambin estn

inervados por el sistema nervioso parasimptico,
pero anatmicamente las fibras preganglionares
del parasimptico parten todas la parte del
mesencfalo (en el comienzo de la mdula espinal)
y tambin, una pequea parte, de los tercer y
cuarto segmentos de la mdula espinal, a nivel del
sacro.

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Tambin hay una parte del SNV que no sigue la descripcin anterior, y es el sistema nervioso
entrico. En este caso la inervacin tambin parte a nivel de la mdula pero en este caso la
sinapsis se va a producir a nivel de los diferentes plexos del msculo liso del tubo digestivo.
Tambin los neurotransmisores sern particulares: tiene uno en comn con el autnomo que
es la acetilcolina (ACh), pero hay algunos particulares como la colecistoquinina (CCK),
prostaglandinas, histaminas, somatostatinas... aunque sern excepciones.

En cuanto a las fibras preganglionares que parten de la mdula espinal, la diferencia entre el
sistema simptico y parasimptico es su longitud. Mientras que en el simptico las sinapsis se
producen cerca de la mdula, en el parasimptico se producen ms cerca (o incluso dentro)
del rgano que van a modular. Mencionar que en cuanto a la parte sacra, los ganglios se
denominan ganglios plvicos.

Por otro lado, las fibras de cada uno de los sistemas parten de distintas secciones de la
mdula. Los ganglios simpticos paravertebrales comienzan a partir de la parte torcica y
muestran un engrosamiento del nervio, donde se produce la primera sinapsis.

El sistema nervioso autnomo tiene eferencias(las fibras que ya hemos

comentado)yaferencias que parten de los propios rganos que sirven tambin para estimular
estos propios sistemas. La seal se transmite mediante glutamato, otros neuropptidos,
molculas tipo opiceos, endorfinas...

En el sistema nervioso perifrico tambin cabe mencionar la unin neuromuscular, que lo

constituyen los nervios que inervan los msculos y est controlado por el sistema colinrgico.
Est adherida a la funcin de las motoneuronas.

En el parasimptico, las preganglionares hacen la primera sinapsis ms cerca de los rganos, y

estas tambin estn controladas por la acetilcolina; y en particular por los receptores
nicotnicos (receptores colinrgicos de tipo canal). Sin embargo, la posganglionar en cada uno
de los sistemas est controlado por un diferente neurotransmisor. No obstante,la
posganglionar sigue siendo controlada por el sistema colinrgico, aunque ahora dependen
dereceptores colinrgicos metabotrpicos, que son los receptores muscarnicos.
Dependiendo de los rganos los receptores estn especializados. En este caso las
posganglionares suelen ser una o dos fibras.

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En cuanto alsimptico la fibra posganglionar es adrenrgica: controlada por noradrenalina o
epinefrina. Por tanto, los receptores sern adrenrgicos de tipo y . Hay una excepcin que
son las gndulas sudorparas en las que, a pesar de ser sistema nervioso simptico, el
neurotransmisor es la acetilcolina y est controlado por receptores muscarnicos. Otra
excepcin es la medula adrenal porque si bien la primera sinapsis es colinrgica y la segunda
adrenrgica, el NT que acta a nivel posganglionar no es la noradrenalina, sino que es la propia
adrenalina o epinefrina. Adems, as como en el sistema parasimptico las fibras
posganglionares son 1 o 2, en el simptico pueden llegar a ser hasta 20.

Aunque sea una simplificacin, se conoce que el simptico se relaciona con un estado de alerta
y el parasimptico con un estado de relajacin. En el simptico hay una descarga de adrenalina
que provoca las distintas consecuencias en los rganos como vemos en la diapositiva: se dilata
la pupila (vision lejana), las secreciones se restringen (salival y bronquial que se dilata,
aumentando la tasa de ventilacin), aumento de gasto cardaco por lo mismo, nivel del tejido
adiposo se da la lipolisis, en el hgado glucogenolisis...

En el parasimptico ocurre todo lo contrario: acomodacin de la vista a la cercana, mayor

salivacin, constriccin branquial pero aumento de la secrecin, aumenta la actividad
gastrointestinal...

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6.2. Neurotransmisin

En cualquier sistema de neurotransmisin se transmite la seal de una

neurona a la otra por el paso de un impulso nervioso y la sealizacin
por NT de una neurona a otra, a travs de la hendidura sinptica. Esta
ltima se puede producir por la liberacin de NT presentes en una
vescula (lo ms comn) o no, como en caso de algunos neurolpidos
como por ejemplo del sistema endocanabinoide, que no se
empaquetan en vesculas antes de ser liberados.

Para que una molcula adquiera cualidad de neurotransmisor debe

cumplir unos requisitos:

Sntesis en la neurona presinptica.

o A partir de un precursor que llega al botn sinptico para ser procesado (activo),
acumulado, activado...
o A partir de la sntesis en la soma, con posterior acumulacin en el final sinptico,
procesamiento...
Sistema de retirada sinptica para que el impulso no se mantenga en el tiempo:
recaptacin, degradacin o ambos.
Debe ser liberado por estmulo nervioso
Debe producir un efecto postsinptico
Debe haber receptores especficos en la neurona postsinptica y presinptica
Su efecto debe poder bloquearse por antagonistas

Los receptores presinpticoscontrolan la propia liberacin del NT. En el caso por ejemplo del
sistema colinrgico el receptor presinptico (se suele denominar autorreceptor) es un
receptor M2 del sistema muscarnico y controla la liberacin del NT.

Otra caracterstica es que normalmente aparecen los neuromoduladores o cotransmisores: no

hay sinapsis puras en las que solo haya un NT. Suelen aparecer otras molculas como el GABA
o el glutmico, neuropptidos (alanina, CCK, neuropptido Y) o neurolpidos
(endocanabinoides). Permite que la sinapsis sea modulada de una forma ms fina y que
puedan sucederse los fenmenos de plasticidad sinptica.

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Algunos ejemplos de cotransmisin en caso de pptidos pueden provenir del mismo que se
procesa; pueden ser diferentes pptidos o tambin combinacin de pptidos y no pptidos
(aminas, catecolaminas...). Normalmente los dos se coliberan en las vesculas.

El SN tiene diferentes niveles de modulacin:

1. Aminocidos y GABA (respuesta on/off; excitacin/inhibicin)

2. Catecolaminas: serotonina, dopamina, noradrenalina...
3. Neuropptidos (Y, galanina, CCK...): modulacin ms fina
4. Neurolpidos, que tiene una regulacin an ms fina que puede regular todos los
anteriores.

6.3. Neurotransmisin colinrgica

La neurotransmisin colinrgica sirvi como modelo para explicar cmo se daba el proceso de
la transmisin neuronal en s. Otto Loewi, estimul mediante impulsos elctricos el corazn de
una rana de la cualpuso en contacto el lquido de perfusin con el corazn de otra rana. As vio
que la contraccin de uno estimulaba el corazn del otro mediante el lquido circulante. Fue la
manera en la que se descubri la neurotransmisin.

Se produce en el SN simpticodonde la sinpsis preganglionar se realiza por receptores

nicotnicos y las efectoraspor muscarnicos (no olvidemos las excepciones mencionadas
anteriormente). Aparte del sistema nervioso autnomo, en el somtico tambin la
neurotransmisin es colinrgica pero se realiza por receptores nicotnicos exclusivamente, de
canal. Tambin la encontramos a nivel cerebral, en el SN central, regulando funciones
motoras, fenmenos de memoria y aprendizaje...

Pasos de la neurotransmisin colinrgica:

Sntesis del neurotransmisor

En este caso el NT ser la acetilcolina, que se forma a partir de colina (sntesis, fosfocolinas,
protenas, recaptacin) y acetil-CoA (degradacin de la glucosa, cidos grasos...) mediante el
enzima ChAT en el botnsinptico.

En el espacio presinptico se acumulan vesculas esperando a que llegue el potencial de accin

para liberarse. Esta acumulacin requiere ATP y una protena transportadora, de la que existe
un inhibidor especfico para inhibirla llamado vesamicol. Esta protena transporta ACh al
interior de la vescula, para almacenarlo.

Cuando llega la seal, las vesculas liberan su contenido al espacio entre las neuronas y la
acetilcolina se une a los receptores postsinpticos (nicotnicos de tipo canal o muscarnicos de
tipo metabotrpicos) transmitiendo la informacin. En la neurona presinptica existe un
transportador de colina de alta afinidad que necesita sodio para actuar; esta recapta la colina
previamente degradada mediante acetilcolin esterasa (AChE). De hecho la mayora de la ACh
proviene de esta misma recaptacin (95%), y por eso se dice que es un proceso limitante en la
neurotransmisin colinrgica. HC-3 es un frmaco que inhibe de forma especfica e irreversible
estos canales.

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Por otro lado, la liberacin de las vesculas tambin se puede modular a nivel farmacolgico.
Hay ciertas toxinas como la del veneno de la araa de la viuda negra que promueven esta
liberacin o tambin algunas que la inhiben, como la toxina botulnica.

Como ya hemos mencionado, la mayora de la colina se recicla y el resto se consigue mediante

astrocitos partiendo de fosfatidilcolina o colina primaria que proviene del flujo sanguneo.

Por lo tanto, farmacolgicamente tenemos varias dianas sobre las que podemos actuar para
modular la va colinrgica: los receptores presinpticos y postsinpticos (muscarnicos y
nicotnicos), la liberacin de las vesculas, la va de recaptacin, las enzimas de sntesis y el ACh
esterasa. En la siguiente imagen vemos la liberacin de la acetilcolina y los receptores
postsinpticos sobre los que puede ejercer su funcin.

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Los receptores nicotnicos (tipo canal)

En el sistema nervioso autnomo estn formados por 5 subunidades y cada una de ellas por 4
unidades transmembrana. Segn su composicin se denominan de forma distinta
dependiendo delas subunidades , (las principales), o que tengan.De esta manera se
diferencian losde tipo musculares, ganglionares y los desistema nervioso central.Al tener una
composicin distinta y por ello situarse en localidades distintas del cuerpo, se permite
estimular farmacolgicamente de forma especfica, selectivamente.

*
Transmisin nicotnica
* en la unin neuromuscular

Como ya sabemos, en este apartado se estudia la transmisin de la informacin de las

motoneuronas a la placa motora: sinapsis nicotnica colinrgica de la placa motora para la
contraccin muscular. Este proceso por lo tanto, se puede modular a nivel de las distintas
dianas farmacolgicas previamente mencionadas:

Llegada del impulso nervioso

Acumulacin de vesculas de la ACh
Liberacin de la ACh
Modulacin de AChE
Moduladores de los receptores nicotnicos: tanto agonistas como antagonistas

Tipos de modulacin del impulso nervioso de la neurotransmisin colinrgica, pero a nivel

ganglionar (cuidado, este bloqueo es comn, no solo en la unin neuromuscular):

- Bloqueo ganglionar porantagonistas de receptores nicotnicos: por ejemplo haciendo

uso de hexametonio. Se produce un bloqueo rpido y breve en los ganglios donde se
encuentran los receptores nicotnicos.
- Bloqueo ganglionar por antagonistas a nivel muscarnico: en este caso tambin se
produce un bloqueo de los receptores muscarnicos en los ganglios donde se
encuentran, pero se consigue un bloqueo lento aunque mantenido en el tiempo. Se
emplean antagonistas delsubtipo 1 como la pirencepina (bloquean los receptores de
tipo 1: RM1).

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 - Estimulacin ganglionar por agonistas de receptores nicotnicos: por ejemplo,
haciendo uso de la nicotina, que a nivel del sistema nervioso central a dosis bajas
aumenta la tasa respiratoria, los temblores y tambin estimula el 4 ventrculo, que
puede causar vmitos. Sin embargo, a dosis altas se puede conseguir el efecto
contrario, que sera el bloqueo de los receptores, causando depresin respiratoria e
incluso la muerte.

Ahora veremos los frmacos estimulantes o bloqueantes pero a nivel de la placa motora, es
decir, enfocndonos en la unin neuromuscular. En este caso, los frmacos que actan son los
que se unen a receptores nicotnicos. Los hay de dos subtipos principales:

- Bloqueantes no despolarizantes: suelen ser antagonistas de receptores nicotnicos

que los inhiben de forma reversible y competitiva. Estos frmacos pueden ser
naturales, como la Tubocuranina (se extrae de plantas)pueden sersintticas, como el
Mivacurio.
- Bloqueantes despolarizantes: realizan una estimulacin sostenida en el tiempo y por
ello bloquean la neurotransmisin que pueda venir (se usan agonistas). Se consigue un
fenmeno de desensibilizacin. Estos a su vez estn potenciados por la inhibicin de la
AChE, porque si sta no se degrada, la acetilcolina seguir produciendo efecto sobre
los receptores postsinpticos. Como ejemplo, la Succinilcolina o Suxametonio, que se
pueden emplear como anestsicos porque sonrelajantes musculares.

Toxinas que pueden producir un bloqueo de la liberacin de la ACh:

- Neurotoxina botulnica: inhibe la liberacin de las vesculas (exocitosis) de

acetilcolina, provocando parlisis muscular. Se utiliza aparte de en ciruga esttica,
como tratamiento de la hiperhidrosis (sudoracin excesiva, especialmente en pies y
manos).
- Tetnica: bloquea la inhibicin de la motoneurona provocando una parlisis espstica
por una sobreactivacin.
- -latrotoxina: la hemos mencionado previamente, es el veneno de la viuda negra.
Provoca una descarga masiva de las vesculas y como consecuencia, una contraccin
tnica seguida de flacidez, por agotar las reservas de acetilcolina.
- Tetrodotoxina: es el veneno del pez globo. Bloquea los canales de Na+ por lo que
imposibilita la liberacin de vesculas de ACh.
- Batracotoxina: provoca una liberacin mantenida de ACh por una despolarizacin
continua de la membrana plasmtica. Sera el caso contrario a la TTX.

A modo de resumen, en la
siguiente imagen se muestran los
niveles de inhibicin de la va
colinrgica y los frmacos que se
pueden emplear con tal fin: