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INSULINIZANDO O PACIENTE COM DIABETES

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Balduino Tschiedel
Mareia K. C. Pufiales

INSULINIZANDO O PACIENTE COM DIABETES

Colaboradores:
Adriana Fornari 1 Csar Geremia 1 Gislaine V. C
Marjori Silva da Silva 1 Silvana E. Speggiorin 1 Suzana C. de Lavigne
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lnsulinas: insulinizando o paciente com diabetes / organizadores:
Balduino Tschiedel, Mareia K. C. Puriales; colaboradores: Ad riana Fornari
... [et ai.]. - ltapevi, SP: AC Farmacutica, 201 O.
il.

Inclui bibliografia

1. Insulina 2. Insulina - Metabolismo - Regulao. 3. Diabetes -


Tratamento. 1. Tschiedel, Balduino, 1953-. li. Puriales, Mareia K. C.

10-3608. CDD: 612.34


CDU: 612 .349.8
BALDUNO TSCHIEDEL

Mdico Endocrinologista do Instituto da Criana com Dia-


betes, Grupo Hospitalar Conceio, Porto Alegre, RS.
Mestre em Gentica pela Universidade Federal do Rio
Grande do Sul (UFRGS).
Vice-Presidente da Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD)
Diretor-Presidente do Instituto da Criana com Diabetes,
Porto Alegre, RS.

MARCIA KHALED COUTINHO PUNALES

Mdica Endocrinologista Peditrica do Instituto da Crian-


a com Diabetes, Grupo Hospitalar Conceio, Porto Ale-
gre, RS.
Especialista em Endocrinologia Peditrica pela Unidade
de Endocrinologia Peditrica (UEP), Universidade Fede-
ral do Paran (UFPR).
Doutora em Cincias Mdicas: Endocrinologia pela Uni-
versidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS).
ADRIANA FORNARI

Mdica Endocrinologista do Instituto da Criana com Dia-


betes, Grupo Hospitalar Conceio, Porto Alegre, RS.
Mestre em Medicina: Cincias Mdicas pela Universidade
Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS).
Professora Adjunta da Disciplina de Endocrinologia do
Mdulo de Clnica Mdica III do Curso de Medicina da
Universidade Luterana do Brasil (ULBRA).

CSAR GEREMIA

Mdico Endocrinologista Peditrico do Instituto da Crian-


a com Diabetes, Grupo Hospitalar Conceio, Porto Ale-
gre, RS.
Mestre em Medicina pela Universidade Federal do Rio
Grande do Sul (UFRGS).
Regente da Disciplina de Fisiologia Aplicada do Cur-
so de Medicina da Universidade Luterana do Brasil
(ULBRA).
GISLAINE VISSOKY C

Mdica Endocrinologista do Instituto da Criana com Dia-


betes, Grupo Hospitalar Conceio, Porto Alegre, RS.
Mestre em Medicina: Cincias Mdicas pela Universidade
Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS).

MARJORI SILVA DA SILVA

Enfermeira do Instituto da Criana com Diabetes, Grupo


Hospitalar Conceio, Porto Alegre, RS.
Ps-Graduada em Administrao dos Servios de Enfer-
magem pelo Instituto de Administrao Hospitalar e
Cincias da Sade (IAHCS).
Coordenadora de Pesquisa Clnica do Instituto da Criana
com Diabetes, Porto Alegre, RS.
Educadora em Sistema de Monitoramento Contnuo de Gli-
cose (CGM) e Sistema de Infuso Contnua de Insulina (SICI).

SILVANA EMILIA SPEGGIORIN

Enfermeira do Instituto da Criana com Diabetes, Grupo


Hospitalar Conceio, Porto Alegre, RS.
Especialista em Enfermagem na Sade do Adulto pela
Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS).
Especialista em Administrao Hospitalar pela Pontifcia
Universidade Catlica do Rio Grande do Sul (PUC).
Educadora em Sistema de Monitoramento Contnuo de Gli-
cose (CGM) e Sistema de Infuso Contnua de Insulina (SICI).

SUZANA COELHO DE LAVIGNE

Mdica Endocrinologista do Instituto da Criana com Dia-


betes, Grupo Hospitalar Conceio, Porto Alegre, RS.
PARTE 1 INTRODUO E HISTRICO
Captulo 1 - lntroduo .....................................................................3
Captulo 2 - Histrico ........................................................................7

PARTE li INSULINAS DISPONVEIS NO MERCADO


Captulo 3 - lnsulinas Humanas ....................................................... 15
Captulo 4 - Anlogos de 1nsul ina de Ao Ultra rr pi da ................... 23
Captulo 5 - Anlogos de Insulina de Ao Prolongada .................... 41
Captulo 6 - Pr-misturas ou 1nsul inas Bifsicas ................................ 69

PARTE Ili FORMAS DE ADMINISTRAO E


TCNICAS DE UTILIZAO DE INSULINA

Captulo 7 - Outras Formas de Administrao de 1nsu1 ina ................ 79


Captulo 8 - Tcnicas de Utilizao de lnsulinas ............................... 93

PARTE IV INSULINIZAO
Captulo 9 - lnsulinizando o Paciente com Diabetes Mellitus
Tipo 1 ....................................................................... 107
Captulo 1O - lnsulinizando o Paciente com
Dia betes Mellitus Tipo 2 ........................................... 123
Captulo 11 - lnsulinizando a Paciente com
Diabetes na Gestao .............................................. 135
Captulo 12 - lnsulinizando com Sistema de Infuso Contnua de
Insulina (SICI) ........................................................... 145

PARTE V HIPOGLICEMIAS
Captulo 13 - Hipogl icem ia ........................................................... 169

PARTE VI APNDICES
Apndice A - Tabela com perfil de ao das diferentes insulinas .... 187
Apndice B - Protocolo de lnsulinizao do Instituto da
Criana com Diabetes .............................................. 189
ndice ............................................................................................ 193
O diabetes mellitus (DM), um dos principais problemas de sade pblica no
mundo, afeta cerca de 246 milhes de indivduos, dos quais 46% na faixa etria
entre 40 e 59 anos. Estima-se que, no ano de 2025, a doena v acometer aproxima-
damente 380 milhes de pessoas, caso no sejam adotadas medidas preventivas. O
DM, em especial o tipo 2 (DM2), afeta cerca de 5,9% da populao adulta mundial,
sendo responsvel por 3,8 milhes de mortes; em relao ao DM tipo 1 (DM1), acre-
dita-se que sejam diagnosticados 65 mil novos casos a cada ano. 1 Em vista dessa
progresso alarmante da frequncia de diabetes nos dias de hoje, diferentes formas
teraputicas tm sido desenvolvidas com objetivo de aprimorar o controle metab-
lico e minimizar as complicaes advindas de um controle inadequado.1
Os benefcios alcanados em longo prazo com um controle metablico rigoroso
na preveno e na reduo das complicaes crnicas micro e macrovasculares
foram fortemente estabelecidos tanto no caso do DM1,2' 3 quanto no do DM2. 4
O propsito desta reviso apresentar ao pblico interessado no assunto tudo
o que existe hoje em termos de insulinas ou que est em vias de ser lanado no
mercado brasileiro. Sabe-se que a insulinizao tema de extrema importncia na
teraputica do diabetes, e, desde o advento da primeira insulina lanada comer-
cialmente, no incio da dcada de 1920, muitas vidas foram poupadas com a sua
ao hipoglicemiante, evitando algo at ento irreversvel. At os indivduos com
DM2, antes do surgimento dos primeiros antidiabticos orais, na dcada de 1950,
dependiam da insulina para seu tratamento.
Essas drogas, quando descobertas, foram saudadas como o fim do tratamento
com insulina para indivduos com DM2. Entretanto, com o surgimento de novas
tecnologias, essas vm se agregando ao tratamento mais antigo, em vez de exclu-
lo. Por isso que, ainda hoje, a teraputica insulnica tem lugar importante no
tratamento do DM2. Veja, por exemplo, o ltimo consenso da Associao Ameri-
cana de Diabetes (ADA), em conjunto com a Associao Europeia para o Estudo
do Diabetes (ESASD),5 em que a insulina mencionada como uma das escolhas
mais precoces na ateno ao paciente com DM2.
Uma das crticas ao tratamento do DM2 em nosso pas diz respeito demora
em se iniciar o tratamento insulnico. Isso tem nos colocado em uma incmoda
posio no ranking mundial dos pases que menos insulinizam seus pacientes com
,,
DM2. E bvio que essa opo por insulinizar precocemente um pequeno percen-
tual de pacientes depende de inmeros fatores, dentre os quais est a crena ge-
neralizada da populao de que a insulina tratamento para paciente terminal.
Isso se explica porque, com o retardo na insulinizao, essa teraputica s
estendida a pacientes j em fase de absoluta insulinopenia e que, por isso, apre-
sentam comportamento metablico semelhante ao daqueles com DMl, alm de
inmeras complicaes crnicas, como retinopatia, nefropatia e comprometimen-
to macroangioptico (amputao de membros inferiores, por exemplo), em con-
sequncia do longo tempo decorrido desde o diagnstico do diabetes. Ento, a
insulina passa a ser, aos olhos dessa populao, algo inexoravelmente ligado
cegueira, hemodilise e cadeira de rodas, no a um tratamento capaz de retar-
dar todos esses problemas.
Outro aspecto a ser lembrado que o tratamento insulnico exige mais tempo
da parte dos profissionais de sade, uma vez que a prescrio de insulina muito
diferente da prescrio de um comprimido. Por isso, dentro do modelo assisten-
cial de nosso pas, se no houver equipes de sade atuando sinergicamente, difi-
cilmente o percentual de indivduos com DM2 insulinizados aumentar de forma
significativa.
A prescrio mdica deve ser acompanhada por um processo educativo, in-
tegrado com enfermagem e nutrio, para que essa teraputica possa atingir de
fato seus objetivos, evitando-se ou minimizando-se os erros, que vo desde o ar-
mazenamento da insulina at a sua aplicao e que so responsveis tanto por
hipoglicemias, quanto por hiperglicemias no compreendidas pelos pacientes.
Acreditamos que, com a compreenso de que a educao um fator-chave no
tratamento de qualquer doena crnica - e com certeza o no caso do diabetes-,
o pas evitaria muitas das morbidades e mortes prematuras ainda hoje vistas em
,, .
numero expressivo.
Em relao ao DMl, no h nenhuma dvida de que a insulina o tratamento
de eleio. Desde sua descoberta, quando foi saudada como a cura do diabetes,
at a constatao de que as complicaes crnicas continuavam existindo - sim,
porque at ento elas s ocorriam em indivduos com DM2, uma vez que pa-
cientes com DMl no sobreviviam -, muitas pesquisas foram realizadas e novas
insulinas (anlogos) foram se agregando ao arsenal teraputico, na tentativa de
mimetizar a fisiologia de um pncreas normal. Entretanto, embora desde a dca-
da de 1950 j se falasse em tratamento mais intensivo do DMl, s em 1993, com
a publicao do festejado estudo DCCT,2 ele passou a ter a devida repercusso.
Hoje, com a continuao do estudo DCCT/EDIC, os dados que embasam o
tratamento intensivo do diabetes so impressionantes.6-8 Os pacientes a ele sub-
metidos desde o diagnstico apresentam melhor prognstico tanto em relao s
microangiopatias (retino e nefropatias), quanto em relao s macroangiopatias
(cardiopatia isqumica). Ressalte-se que tratamento intensivo entendido como
mltiplas doses de insulinas de ao diferente (ou bomba de insulina), o que tam-
bm exige monitoramento intensivo. Para que isso ocorra a contento, imprescin-
dvel um modelo assistencial em que mltiplos profissionais de diferentes reas
trabalhem integrados, o que demanda tempo e condies materiais.

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trial completion. Diabetes Care. 2006 Feb; 29(2):340-4.
A descoberta da insulina foi um dos acontecimentos mais significativos da
histria da Medicina. Durante os anos de 1910-1920, Oscar Minkowski e outros
estudiosos tentaram, sem sucesso, encontrar e obter o extrato das clulas de Lan-
gerhans pancreticas, responsvel pela reduo dos nveis da glicemia.1' 2 Por isso,
at 1922, indivduos portadores de diabetes mellitus eram tratados apenas com die-
tas extremamente restritivas, que contribuam ainda para a perda de peso e no
reduziam os altos ndices de mortalidade.1' 2
Em 1921, o mdico Frederick Grant Banting e seu assistente, Charles Best, iso-
laram o extrato produzido pelo pncreas, posteriormente denominado insulina,
enquanto trabalhavam no laboratrio de John Macleod, chefe do Departamento de
Fisiologia da Universidade de Toronto e estudioso do metabolismo da glicose.3-6
Banting e Best extraram o material do pncreas de ces e o utilizaram para manter
vivos os animais diabticos. 3-7
James Bertram Collip, bioqumico que se uniu ao grupo de pesquisa de Banting
e Macleod em 1922, descobriu que, purificando esse extrato, os efeitos colaterais
eram bem menores.1' 61 8 Neste mesmo ano, a insulina foi, ento, utilizada com su-
cesso em Leonard Thompson, um menino de 14 anos, portador de DMl desde
1919. Em 1923, o Prmio Nobel de Fisiologia e Medicina foi concedido a Banting e
Macleod, que o dividiram com Best e Collip.7 Muitos indivduos beneficiaram-se
com o uso da insulina, que passou a ser produzida industrialmente por uma em-
presa americana, a Eli Lilly and Company, de Indianpolis, e pelas dinamarque-
sas Nordisk Insulin Company e Novo Company.
Em 1936, Hans Christian Hagedorn descobriu que, adicionada insulina, a
protamina de peixe a mantinha em suspenso e a fazia ser absorvida de forma
mais lenta pelo tecido subcutneo, desse modo prolongando seu efeito - mas era
necessria a adio de um neutralizante, antes de seu uso. B-lo Dois anos depois,
Scott e Fisher descobriram que o zinco prolongava mais o tempo de funciona-
mento da insulina e desenvolveram a insulina protamina-zinco, a qual deveria
ser agitada antes do uso. 81 11 Em 1946, a descoberta da insulina protamina cris-
talina (neutral protamine Hagedorn, ou NPH), tambm de Hagedorn, representou
um marco importante no tratamento do diabetes, em virtude de caractersticas
bioqumicas que possibilitavam mistur-la insulina regular. 819
Nos primeiros 60 anos aps a descoberta da insulina, apenas a suna e a bovina
eram disponveis no mercado; mas, alm de apresentarem muitas impurezas que
causavam reaes locais, como alergias, abscessos e lipodistrofias, havia variao
de at 25% na potncia de um lote para outro.12 Com o advento da insulina NPH,
acreditou-se que o uso de uma nica dose diria dessa nova insulina substituiria
as mltiplas aplicaes da insulina regular. No entanto, um estudo publicado em
1960 demonstrou que os pacientes que adotavam esse esquema tinham mais com-
plicaes micro e macrovasculares.13
A insulina humana foi criada com o surgimento da tecnologia de DNA re-
combinante, em 1978, e passou a ser amplamente utilizada a partir da dcada de
1980, em virtude de sua menor imunogenicidade, com menor induo de anticor-
pos anti-insulina, e de causar menos reao no local de aplicao que a insulina
bovina (que difere da humana em trs aminocidos) e a suna (que difere em um
aminocido). 8' 14-16
Na busca do melhor controle glicmico, com glicemias mais prximas da nor-
malidade a fim de evitar complicaes micro e macrovasculares do DM, tornou-se
importante desenvolver insulinas que simulassem o perfil de secreo endgena
da insulina, com menor risco de hipoglicemia, criando-se, assim, os anlogos. O
primeiro a ser desenvolvido foi a insulina lispro, cujo uso como insulina de ao
ultrarrpida foi aprovado em 1996 e na qual h troca dos aminocidos lisina e
prolina nas posies 28 e 29 da cadeia B (Figura 2.1).
Em 1999, introduziu-se no mercado outro anlogo de insulina ultrarrpida, a
insulina asparte, na qual ocorre a substituio da prolina pelo cido asprtico na
posio 28 da cadeia B (Figura 2.1).17-19 Em 2001, foi lanado nos Estados Unidos
o primeiro anlogo de insulina de ao prolongada, a glargina, produzida pela
substituio de asparagina pela glicina na posio 21 da cadeia A e pela adio
de duas molculas de arginina na posio 30 da cadeia B, com absoro e durao
mais prolongadas do que as da insulina NPH, alm de ausncia de pico de ao. 20-
22 A insulina detemir outro anlogo de longa durao, introduzido no mercado

em 2005 e produzido pela adio de uma cadeia de cidos graxos no resduo


lisina, na posio 29 da cadeia B, com omisso do aminocido na posio 30 da
mesma cadeia. 23, 24 Recentemente, foi lanado no mercado brasileiro outro anlogo
de insulina ultrarrpida, a glulisina, que difere da insulina regular humana em
estrutura devido substituio do aminocido asparagina por lisina na posio
3 da cadeia B e da lisina por cido glutmico na posio 29 da mesma cadeia da
molcula de insulina humana. 25
As pesquisas por vias alternativas de administrao de insulina iniciaram-se
quase imediatamente aps a descoberta da via injetvel. 26 No entanto, somente
em 1971, foi demonstrado que a inalao da insulina induzia ao aumento imunor-
reativo da insulina plasmtica e diminuio dos nveis sanguneos da glicemia
em indivduos saudveis e com diabetes. 27 Em 2006, foi aprovada pela Food and
Drugs Administration (FDA) e Unio Europeia28, 29 a insulina humana em p ina-
lada Exubera, produzida atravs da tecnologia de DNA recombinante, para uso
em pacientes com DM1 e DM2, com mais de 18 anos de idade e sem patologias
respiratrias, como asma e doena pulmonar obstrutiva crnica. 3o, 31 Entretanto,
sua permanncia no mercado foi breve, e sua comercializao acabou suspensa
em2007.
A administrao de insulina via oral, bucal, intestinal, intranasal e transdr-
mica no substituiu a administrao da insulina se, at o presente momento, de-
vido degradao causada pela acidez do suco gstrico e das enzimas da poro
superior do trato gastrintestinal, atividade mucociliar, presena de enzimas
proteolticas da cavidade nasal e impermeabilidade relativa da pele. 32, 33
Nestes quase 90 anos da descoberta da insulina, no h dvida de que houve
avanos significativos na produo de insulina humana e anlogos de insulina
ultrarrpidos e lentos, com os quais se conseguiu proporcionar a pacientes com
diabetes um melhor controle da doena e, principalmente, uma melhor qualidade
de vida.
C14-FA

/s----s
5
I
s
I
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'
25

Cadeia A -s--s-
G~lle~IGluGlnCysCpThr~rl~~Ser lw~G~~uGluAsnWrCp~n

Cadeia B
29
Phe Vai l ys Hls Leu Cys Gly Ser His Leu Vai ffiu Ala Leu T~r Leu Vai Cy Gly Glu Arg Gty Phe Phe Tyr Thr Pro rnu Thr

AN~OGOS DE AAO ULTRARP.IDA ~NL!OGOS DE AAO ULTRAPROLONGAOA

Q i. lispro i, asparte i. glulisjna i. gla rgina, i. cfetemh

Figura 2.1 Estrutura dos diferentes anlogos de insulina. 34

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INSULINA REGULAR

O tratamento do DM1 e do DM2 de longa data, com pouca reserva insulni-


ca, envolve, alm da reposio da insulinemia basal, o uso de insulina rpida ou
ultrarrpida para manter nveis adequados de glicemia ps-prandial. A insulina
regular, primeira a ser produzida no mercado, se aplicada sob a forma subcut-
nea, apresenta incio de ao em aproximadamente 30 min, pico de ao em 2 a
3 h e durao de 4 a 6 h. 1 Quando administrada de forma endovenosa, nos casos
de descompensao aguda do DM, como na cetoacidose diabtica e no estado hi-
perglicmico hiperosmolar no cettico, tem o seu incio de ao entre 5 a 6 min,
terminando seu efeito em torno de 15 min aps o trmino da infuso. Pode ser usa-
da tambm em sistema de infuso contnua de insulina (SICI), embora nesse caso,
preferira-se o uso de anlogos de insulina ultrarrpidos. 1
A insulina regular, como parte do esquema intensivo de tratamento do DM,
deve ser aplicada 3 vezes ao dia, cerca de 30 minantes das principais refeies
(caf da manh, almoo e jantar), a fim de maximizar o seu efeito, ou seja, para que
o incio da ao coincida com a elevao da glicemia ps-prandial. J foi demons-
trado que, quando a insulina regular utilizada cinco minutos antes das refeies,
a hemoglobina glicada (Ale) superior encontrada quando aplicada 10 a 40 min
antes das refeies. 1 Devido ao seu perfil farmacolgico, com incio de ao e dura-
o mais prolongados que a insulina endgena humana, pode resultar em hipergli-
cernia ps-prandial e aumentar o risco de hipoglicemia entre as refeies e hipo-
glicemia noturna. 2 Na insulinoterapia convencional, praticamente s utilizada no
tratamento do DM2, a insulina regular pode ser aplicada 2 vezes ao dia, associada
"
insulina basal. E muito importante, em ambos os esquemas, que o paciente faa
o monitoramento capilar da glicemia para o ajuste das doses de insulina, evitando
tambm episdios de hipoglicemia.3
As pr-misturas ou insulinas bifsicas foram lanadas no mercado a partir de
1980 e constitudas de propores diferentes de insulina NPH e regular (80/20,
70/30), sendo menor o componente de insulina regular. Elas foram criadas para
facilitar o dia a dia dos pacientes com DM, mas no permitem o ajuste mais pre-
ciso das necessidades de insulina pr-prandiais, causando maior risco de hipogli-
cemia no DMl.4 Em pacientes com DM2, a pr-mistura mostrou-se eficaz no con-
trole da glicemia ps-prandial e na melhora da qualidade de vida, sem aumentar
de forma significativa a frequncia de episdios de hipoglicemia. 5 Atualmente,
as novas formulaes de pr-mistura, com os anlogos de ao ultrarrpida, se
comparadas ao esquema 70/30 da NPH e regular, causam menos hiperglicemia
ps-prandial e hipoglicemia noturna sem modificar os nveis de hemoglobina gli-
cada. 6
Estudos comparando a insulina regular com os anlogos ultrarrpidos (lispro
e asparte), antes das principais refeies, demonstram que estes simulam de for-
ma mais fisiolgica a liberao rpida, ps-prandial, de insulina pelo pncreas,
mas, por possurem tempo de ao menor que a insulina regular, podem causar
hiperglicemia ao entardecer. 7 Um ensaio clnico que comparou o uso dos anlo-
gos detemir e asparte com as insulinas NPH e regular em indivduos com DMl,
em tratamento intensivo, mostrou um melhor controle glicmico, melhor tolera-
bilidade com menos hipoglicemia e menor ganho de peso com os anlogos. 8 Em
um estudo realizado com a insulina glulisina em pacientes com DMl aplicada
antes das refeies ou imediatamente aps, ou ainda a insulina regular, aplicada
30 min antes, tambm demonstrou superioridade do anlogo no controle glic-
mico ps-prandial. Mesmo que possa ocorrer hipoglicemia tardia com ambas as
insulinas, bem menos provvel com o uso da glulisina, uma vez que o valor
mnimo da glicemia foi superior em 10 mg/ dl com o anlogo, se comparado
insulina regular humana. 9
Uma recente metanlise, que avaliou estudos realizados com os anlogos lis-
pro e asparte em comparao insulina regular, demonstrou que os anlogos
resultam em um melhor controle ps-prandial, mas com uma reduo modesta
dos nveis de Ale de 0,1%(p=0,03), se comparado insulina regular. 10 Alm dis-
so, verificou-se uma diminuio de cerca de 14% na frequncia de hipoglicemia,
quando todos os ensaios foram analisados simultaneamente com o uso dos anlo-
gos. Administrados antes do jantar, os anlogos tambm diminuram as hipogli-
cemias noturnas. Em outra metanlise que avaliou a frequncia de hipoglicemia
grave (coma ou necessidade de glucagon IV) em 2.576 adultos com DMl que uti-
lizavam insulina regular ou insulina lispro, houve menor nmero de episdios
com o anlogo ultrarrpido (p = 0,024).11
Em um estudo comparando o uso de insulina regular antes das principais re-
feies e NPH ao deitar com a insulina lispro e NPH nos mesmos horrios em
pacientes com DM2 descompensados por ocasio de seu diagnstico, o anlogo
mostrou-se superior em alcanar com maior rapidez o controle metablico, com
supresso da secreo de glucagon e reduo da glicotoxicidade, se comparado
com a insulina regular. 12 Em outro estudo realizado em indivduos com DM2 com
pelo menos 3 meses de diagnstico, o tratamento com os anlogos detemir e as-
parte, se comparados com as insulinas humanas NPH e regular, resultou em equi-
valente controle glicmico e semelhante nmero de episdios de hipoglicemia.13
Por outro lado, Mannucci et al., em uma metanlise de estudos comparando os
anlogos ultrarrpidos com a insulina regular humana no DM2, evidenciaram
melhor controle metablico, com reduo da Ale de 0,4% (p = 0,027) e ps-pran-
dial, mas sem reduo significativa na incidncia de hipoglicemia grave.14
A insulina regular, por ter um custo mais acessvel que os anlogos ultrarr-
pidos de insulina e por ser fornecida pelo poder pblico, mediante solicitao,
ainda a insulina de uso pr-prandial mais utilizada. Entretanto, os anlogos ul-
trarrpidos de insulina parecem oferecer vantagens em relao ao uso da insulina
regular, apresentando uma relao favorvel quanto diminuio dos eventos
hipoglicmicos.15

INSULINA NPH

A insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) costuma ser utilizada para trata-
mento de reposio da insulinemia basal no DMl e no DM2, de longa data, ou em
perodos de descompensao aguda deste ltimo, assim como no diagnstico do
DM ou em hospitalizaes por infeces.
Com relao farmacocintica, a insulina NPH humana tem incio de ao em
1a2 h, pico de ao em 5 a 7 h e durao entre 13a16 h, sendo classificada como
uma insulina de ao intermediria.1 As insulinas de origem animal - suna, bo-
vina e mista (suna+bovina) - esto praticamente em desuso nos dias atuais, mas
ainda podem ser encontradas em certos locais e apresentam tempo de ao mais
prolongado do que as insulinas de origem humana.
A insulina NPH humana aplicada de forma subcutnea, em esquemas tera-
puticos 2 a 4 vezes/ dia, normalmente associada s insulinas de ao rpida e ul-
trarrpida no tratamento do DMl. Devido ao seu perfil farmacolgico, o esquema
teraputico convencional de tratamento insulnico do DMl com NPH 1a2 vezes/
dia no consegue simular um padro adequado de insulina basal, com risco de
hipoglicemia no pico de ao da insulina e hiperglicemia 10 a 14 h aps. 16 Alm
disso, no regime teraputico de insulina NPH aplicada juntamente com a insulina
regular antes do jantar, h maior risco de hipoglicemia noturna e hiperglicemia de
jejum do que se aplicada separadamente da insulina regular, na hora de deitar. 16,17
Quando utilizada em associao aos anlogos ultrarrpidos antes das principais
refeies em pacientes com DMl, recomenda-se aplicar a insulina NPH 3 a 4 ve-
zes ao dia para manter a insulinemia basal e o controle glicmico adequados.
Alm disso, aps a publicao dos resultados do DCCT18 e do EDIC,19 que
demonstraram que o tratamento intensivo do DMl diminui o risco de complica-
es microvasculares do diabetes e que as tentativas de alcanar um melhor con-
trole glicmico deveriam comear precocemente no curso da doena, a insulina
NPH vem sendo utilizada, cada vez mais, em esquemas de aplicao 3 vezes ao
dia, pela manh e almoo, juntamente com a insulina rpida ou ultrarrpida, e
ao deitar. 1 Segundo a experincia dos autores no ICD, esse esquema teraputico
promove um melhor controle glicmico com nveis adequados de hemoglobina
glicada (Ale), alm de causar menos episdios de hipoglicemia diurna e noturna,
em especial nos pacientes com DMl. Isso, entretanto, depende muito da motiva-
o do paciente e de sua compreenso dos benefcios do tratamento intensivo.
Em pacientes com DM2 com controle glicmico inadequado, tem-se preconi-
zado o uso, precocemente, da insulina NPH aplicada na hora de deitar, associada
aos agentes hipoglicemiantes orais, observando-se uma melhora significativa dos
nveis de Alc. 20
Com objetivo de reproduzir de forma mais fidedigna a produo basal de
insulina nos pacientes com DM e reduzir os episdios de hipoglicemia, foram
lanadas no mercado a insulina glargina e, posteriormente, a insulina detemir.
Estudos comparando a insulina NPH com insulina glargina21 e NPH com insuli-
na detemir22 evidenciam uma diminuio nos episdios de hipoglicemia, princi-
palmente as noturnas, quando utilizando os anlogos. Tambm, indivduos com
diabetes em uso de anlogos de insulina de durao prolongada demonstraram
um melhor controle glicmico, com nveis adequados de Ale, se comparados ao
uso de insulina NPH. 23124 Alm disso, o ganho de peso, um dos efeitos indesejveis
do uso da insulina, tanto no DM2 como no DMl, parece ser menor com a insulina
detemir se comparado insulina NPH e insulina glargina.25126 A melhora do
controle metablico e a reduo do risco de hipoglicemia grave e noturna foram
ratificadas em recente metanlise com o uso de anlogos de ao prolongada e in-
sulina NPH.27 No DM2, entretanto, o uso dos anlogos glargina e detemir parece
no proporcionar um melhor controle metablico em comparao insulina NPH
humana, embora reduzam o risco de hipoglicemia sintomtica e noturna. 28
,,
E importante ressaltar, entretanto, que ainda no existem ensaios clnicos de
acompanhamento, a longo prazo, semelhantes ao DCCT e UKPDS18129 com relao
ao uso dos novos anlogos. Alm disso, essas insulinas possuem um custo eleva-
do e no so fornecidas nos postos de sade. A insulina NPH, sim, regularmente
fornecida, sendo, portanto, ainda a insulina de ao basal mais utilizada em nosso

meio.

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A terapia intensiva com mltiplas doses de insulina o regime teraputico
de eleio para a maioria dos pacientes com DM1 e para muitos pacientes com
DM2.112 A lenta absoro da insulina regular, no entanto, no permite uma ade-
quada reproduo do padro endgeno de secreo de insulina, comprometendo
o controle glicmico ps-prandial.314
Alm disso, o pico de ao da insulina regular, ocorrendo aproximadamente
duas horas aps injeo subcutnea, torna necessrio administr-la pelo menos
30 minantes da refeio, o que dificulta a aderncia ao tratamento e aumenta o
ndice de insatisfao do paciente. Sua ao prolongada por at seis a oito horas
frequentemente causa hiperinsulinemia ps-prandial e maior risco de hipoglice-
mia algumas horas aps a refeio, e esse risco aumenta muito medida que se
intensifica o tratamento e os nveis de hemoglobina Ale se aproximam dos valo-
res normais.314
Do ponto de vista clnico, a reposio de insulina compreende uma insulina
basal, cujo objetivo evitar a liplise e a liberao heptica de glicose no perodo
interdigestivo, uma insulina prandial (bolus refeio) e doses complementares de
insulina para corrigir hiperglicemias pr-prandiais ou aquelas que ocorrem no
perodo interalimentar (bolus correo). A insulina prandial tem por objetivo mi-
metizar a resposta endgena de secreo de insulina ingesto de alimento. Essa
resposta fisiolgica consiste em uma rpida e intensa secreo inicial de insulina
(primeira fase) seguida por uma secreo mais prolongada desta na circulao
porta (segunda fase) 5, como mostra a Figura 4.1.

hiperglicemia ps-prandial

-
~
cn
e:
-

basal

Figura 4.1 Secreo de insulina em resposta ingesto de alimentos. 6

Uma injeo subcutnea de qualquer formulao de insulina nunca ser capaz


de reproduzir com preciso a segunda fase de secreo de insulina, cuja mag-
nitude e extenso dependem da interao de mltiplos fatores, como o tipo e a
quantidade de alimento, a ao de diversos secretagogos endgenos, a velocidade
de esvaziamento gstrico e a ao de hormnios contrarreguladores.3
As limitaes da insulina regular como a insulina prandial e a confirmao
tanto pelo DCCT6 quanto pelo UKPDS7 de que a melhora do controle glicmico
capaz de reduzir o risco de aparecimento e de progresso das complicaes
crnicas do diabetes motivaram a pesquisa e o desenvolvimento de anlogos de
insulina humana de ao mais rpida. A tcnica de DNA recombinante e avanos
tecnolgicos mais recentes permitiram a realizao de mutaes planejadas na
molcula de insulina humana e possibilitaram o surgimento dessas novas insuli-
nas, cujo perfil de ao capaz de reproduzir com mais preciso a secreo fisio-
lgica de insulina e melhorar o controle glicmico em vrios aspectos (Figura 4.2).

INSULINA LISPRO

A insulina lispro foi o primeiro anlogo de insulina humana aprovado para


uso clnico em 1996.4 Apresenta uma inverso nas posies dos aminocidos lisi-
na (B29) e prolina (B28) da cadeia B da insulina (Figura 4.3). Essas modificaes
conferem insulina lispro uma tendncia 300 vezes menor para formar dmeros
e hexmeros e, em decorrncia disso, possui absoro mais rpida para a circula-
o (Figura 4.4).3' 4 Essa configurao molecular foi planejada pela observao de
que molculas de insulin-libe growth factor-1 (IGF-1 ), estruturalmente semelhante
insulina, apresentam uma menor tendncia para autoassociao devido a diferen-
as na sequncia de aminocidos na poro C-terminal de sua cadeia B.3

insulina regula,r

horas 1 1 1 1 1111111111111111111
o 2 4 6 8 1o 12 14 16 18 20 22 24

anl ogo ultra-rpido


1

horas 1
.----.--......1--.---.-1___,1.--.-1--.1--.-1--.1---.-1--.1
.-.-1. . . ,............1-1
....-.-1-1-1-1...........1-1. . ,. .---.---.,1
o 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Figura 4.2 Perfil de ao dos anlogos ultrarrpidos. 9

Cadeia1A ln&ulina Humana


211
Cadeia B 1
1

s- 20

5 6
s 27
s-- 26
25
5
6 7
8 9
.
oeeeeooe !
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 --
21

Cadela, A
1nsullna Lis:pro
211
Cadeia B 1
20
19

~6 /s
18
6 . - ---
15 11
11 12 13 14
s ...-s s
s 24
6
7 ' 9 1
. oeeeeeee .e
0 11 12 13 14 15 16 17 18 19 2
21

Figura 4.3 Estrutura da insulina Lispro. 3


hexmeros dmeros

difuso1:
mnima

barreira capilar
1

Figura 4.4 Difuso de insulina relacionada com a formao de hexmeros, dmeros e monmeros.10

A afinidade da insulina lispro pelo receptor de insulina semelhante da re-


gular. 4 Sua afinidade pelos receptores de IGF-11,5 vez maior que a da insulina
regular, mas apenas 0,1 % da afinidade do prprio IGF-1 pelo seu receptor.11 A
taxa de crescimento tecidual induzida, in vitro, semelhante entre ambas as insu-
linas.11 Extensos estudos em animais no revelaram nenhum outro efeito adverso
adicional desse anlogo em relao insulina regular .11-13 Dois deles mostraram
progresso da retinopatia diabtica na gestao com o uso de insulina lispro,14,15
mas outros no confirmaram isso. Alm disso, uma relao de causa e efeito entre
o uso dessa insulina e a piora da retinopatia difcil de ser estabelecida, visto que
a progresso dessa doena pode ser decorrente da rpida melhora no controle
glicmico.16
A imunogenicidade da insulina lispro semelhante da insulina regular hu-
mana.17Existe um aumento nos ttulos de anticorpos no especficos de reao
cruzada tanto para a insulina regular quanto para a insulina lispro. Os nveis
desses anticorpos decaem com o tempo e no apresentam nenhuma repercusso
clnica.17118 H diversos relatos de casos de pacientes com grave resistncia insul-
nica mediada por anticorpo insulina regular humana que responderam favora-
velmente troca por insulina lispro.19 O mecanismo desse benefcio no est claro,
pelo fato de existirem anticorpos de reao cruzada entre ambas as insulinas.4
Estudos farmacocinticos utilizando clamp euglicmico demonstram um pico
de ao aproximadamente duas vezes mais rpido e duas vezes maior que o da
insulina regular.3'4 Em um desses estudos, o tempo mdio de ocorrncia do pico
de ao foi de 99 39 min para a insulina lispro e de 179 93 min para a insulina
regular (p < 0,05). 2
Em outro estudo, observou-se um pico de ao mais precoce (42 min versus
101 min) e a concentrao de insulina no pico foi significativamente maior para
a insulina lispro do que para a insulina regular (116 versus 51 mU/ml).3 O tempo
de ao da insulina lispro tambm bem menor do que o da insulina regular
(3 h a 4 h versus 5 h a 6 h). 21122 De modo diferente da insulina regular, o tempo de
ocorrncia do pico de ao no dose-dependente,4 o que poderia favorecer a
ocorrncia de hipoglicemias ps-prandiais tardias em indivduos que utilizam
doses maiores de insulina.
Diversos fatores podem afetar a absoro da insulina lispro no tecido subcut-
neo, da mesma forma que afetam a absoro da insulina regular. A absoro
mais rpida na parede abdominal do que no deltoide ou na regio femoral, e a
taxa de absoro aumentada pelo calor e pela atividade fsica. Esses efeitos so,
entretanto, menos pronunciados com o uso de insulina lispro. 4
Estudos clnicos tm demonstrado que a insulina lispro superior insulina
regular na reduo das hiperglicemias ps-prandiais. 20 No entanto, pesquisas en-
volvendo terapia com mltiplas doses de insulina e anlogos de ao ultrarrpida
no mostraram, em geral, melhora significativa nos nveis de Alc. 23,24 O pouco
efeito sobre a Ale, no entanto, pode ser decorrente de uma reposio insuficiente
de insulina basal ou porque o controle glicmico basal j estava adequado, tor-
nando difcil demonstrar qualquer benefcio adicional na reduo da hemoglobi-
na glicada.3
H indcios, entretanto, de que a melhora na hiperglicemia ps-prandial e
a reduo na variabilidade glicmica, a qual no satisfatoriamente detectada
pela Ale, podem ser fatores importantes na reduo do risco de aparecimento
e progresso das complicaes crnicas do diabetes. 25 Em um estudo, em que a
reposio de insulina basal foi otimizada pelo fracionamento da insulina NPH (s
refeies principais e antes de deitar), a insulina lispro melhorou a Ale em com-
parao com a insulina regular.26
Em outra pesquisa, observou-se que o uso de insulina lispro em pacientes com
DM2, administrada s refeies, mostrou ser mais efetivo na reduo da Ale do
que a utilizao de NPH ao deitar ou metformina. 27 Embora a reposio com in-
sulina prandial isoladamente no seja habitualmente recomendada nesses pacien-
tes, essa poderia ser uma opo quando terapia com insulina fosse iniciada em
pacientes com DM2. 27
A administrao de insulina lispro logo aps a refeio pelo menos to eficaz
quanto a administrao de insulina regular antes da refeio. 28129 Estudos envol-
vendo pacientes em terapia com infuso subcutnea contnua de insulina tm
mostrado, em geral, que os anlogos de ao ultrarrpida so superiores insuli-
na regular na reduo da Alc.30,31
Pacientes com DMl usando insulina lispro apresentam frequncia de hipo-
glicemias menor do que com a insulina regular. Um estudo cruzado envolvendo
1.008 pacientes com DMl mostrou reduo de 12% na ocorrncia de hipoglice-
mias em relao insulina regular. 20 Ampla reviso e metanlise de oito estudos
multicntricos, randomizados e controlados, sendo alguns cruzados, envolvendo
2.576 pacientes com DMl, mostrou reduo de 25% na ocorrncia de hipoglice-
mias graves comparativamente insulina regular. 32 A reduo na ocorrncia de
hipoglicemias pode diminuir os riscos do tratamento insulnico intensivo, restau-
rar a resposta contrarreguladora hipoglicemia, melhorar a capacidade de reco-
nhecimento da mesma e reduzir tanto a morbidade somtica como a ansiedade
psicolgica associadas a ela.32
Em virtude de sua ao mais rpida, as hipoglicemias relacionadas com a insu-
lina lispro tendem a ocorrer mais precocemente do que com a insulina regular. A
insulina lispro est aprovada para uso em terapia com infuso contnua de insuli-
na (bomba de insulina).3 Seu grau de cristalizao e precipitao no sistema de in-
fuso semelhante ao da insulina regular,20 e diversos estudos mostram reduo
na Ale nessa modalidade de tratamento, comparativamente insulina regular. 33
Diversos estudos retrospectivos tm avaliado a eficcia e segurana da insu-
lina lispro na gestao. Um estudo multicntrico, multinacional e retrospectivo
avaliou 533 gestaes de mulheres que utilizaram insulina lispro por pelo menos
1 ms antes da gestao e durante, no mnimo, o primeiro trimestre de gravidez.
Nesse estudo, observou-se uma frequncia de 5,4 % de recm-nascidos com mal-
formaes maiores e de 0,4 % com anomalias congnitas menores. A taxa mdia
de malformaes maiores em recm-nascidos de mulheres com diabetes varia de
2,1%a10,9%.
Esses resultados sugerem que a taxa de malformaes congnitas com o uso
de insulina lispro no diferente daquela observada com outros regimes terapu-
ticos. 34 At o momento, a maioria das evidncias sugere que a insulina lispro no
atravessa a placenta e no apresenta efeitos adversos maternos ou fetais durante
a gestao,34-38 podendo ser considerada uma opo eficiente e segura para o tra-
tamento do diabetes na gestao.38139 A utilizao desse anlogo em gestantes est
aprovada como medicamento de classe B (evidncia avaliada por estudos retros-
pectivos e utilizada quando necessrio).40
Quanto qualidade de vida, devido ao fato de a maioria dos estudos serem
abertos, a confiabilidade dos dados limitada. No entanto, em alguns deles, a
insulina lispro estava associada a aumento significativo na satisfao geral com o
tratamento, comparativamente insulina regular.23

INSULINA ASPARTE

A insulina asparte um anlogo de insulina humana que proporciona uma


absoro subcutnea mais rpida que a insulina regular. 41142 Do ponto de vista
qumico, um aminocido prolina substitudo pelo cido asprtico carregado ne-
gativamente na posio 28 da cadeia B,3 como mostra a Figura 4.5. Essa alterao
produz repulso eltrica entre as molculas de insulina, reduzindo sua tendncia
autoassociao. 43 Apresenta-se na forma de hexmeros quando em altas concen-
traes em frascos ou refis, mas rapidamente se dissocia em dmeros e monme-
ros no tecido celular subcutneo.43
Cadeia A .- S - S-=i

1 2 3 4 s 6 7 8 9 1ll
1
11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
1 1
s s
1 /
Caoeia B s s
1 1
eeeoeooeoeeeoeooeeeoee
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 2S 26 27 28 .29 30

Figura 4.5 Estrutura da insulina asparte.3

Esse anlogo apresenta equivalncia na afinidade aos receptores de insulina,


na taxa de dissociao dos receptores, na ativao da tirosinoquinase, na afinida-
de pelos receptores de IGF-1 e possui propriedades mitognicas e toxicofarmaco-
lgicas semelhantes insulina regular humana.44 Alm disso, tem propriedades
farmacocinticas e farmacodinmicas semelhantes insulina lispro, exceto por
pequena diferena na afinidade por receptores de IGF-1.45
A absoro da insulina asparte mais rpida e atinge concentrao mxima
em aproximadamente metade do tempo da insulina regular. Em doses equimola-
res, sua concentrao mxima duas vezes maior que a da insulina regular, tanto
em indivduos saudveis quanto em pacientes com DMl e DM2.46 O tempo mdio
para atingir o pico de ao, aps administrao subcutnea, varia de 31 min a
70 min, comparado a 61mina145 min da insulina regular. 42 O tempo mdio para
a ocorrncia do pico de ao no afetado pela dose administrada, como ocorre
com a insulina regular. Apresenta ligao plasmtica de 5% a 10%, semelhante
insulina regular.42
A insulina asparte apresenta menor variabilidade em diversos parmetros far-
macocinticos, em comparao regular. Um estudo duplo-cego, paralelo, com
clamp euglicmico, mostrou reduo na variabilidade intraindividual de 24 10%
para 15 6% (p < 0,05) e interindividual de 37% para 20% (p < 0,01) no tempo para
atingir a concentrao mxima com a insulina asparte. 47 Esses dados, confirmados
por estudos com mltiplas doses, mostram uma maior previsibilidade na ao
da insulina asparte. 42 Quando misturada insulina NPH e administrada dentro
de 3 min, preserva suas caractersticas farmacocinticas, exceto por uma discreta
diminuio na concentrao mxima atingida.48
A potncia clnica e o limiar para percepo de hipoglicemias so semelhantes
entre a insulina asparte e a insulina regular.49 O poder de reduo da glicemia no
varia com o local de aplicao. O tempo de ao da insulina asparte de 3 a 5 h. 50
A administrao de insulina asparte at 15 min aps a refeio to ou mais eficaz
que a aplicao de insulina regular antes da refeio no controle da hiperglicemia
ps-prandial.28 Maior previsibilidade na ao e menores variaes glicmicas fo-
ram tambm observadas em pacientes com DM2.46
Alguns estudos em larga escala tm demonstrado pequena, mas significati-
va, reduo da hemoglobina Ale em pacientes com insulina asparte, compara-
da insulina regular.51152 Em pacientes com DM2, observa-se tambm um me-
nor incremento na glicemia ps-prandial e diminuio das excurses glicmicas
comparativamente insulina regular. Um estudo multicntrico, randomizado e
duplo-cego envolvendo 90 pacientes com DMl mostrou reduo superior a 50%
na ocorrncia de hipoglicemias que necessitam auxlio de terceiros. 53 Um menor
risco de hipoglicemias em pacientes com DM2, principalmente as noturnas, tam-
bm tem sido observado com o uso de anlogos ultrarrpidos. 54
Uma recente reviso envolvendo 29 estudos (6.592 pacientes), sendo 26 es-
tudos randomizados controlados, mostrou melhora no controle glicmico em
27 deles. Em trs estudos, observou-se uma menor frequncia de hipoglicemias
noturnas graves em pacientes adultos com DMl e DM2, e aqueles com DM2
utilizavam insulina asparte bifsica. 41 De seis estudos randomizados que ava-
liaram a eficincia e segurana da insulina asparte por perodos de tempo que
variaram de 6 meses a 3 anos, em trs deles no houve diferena em relao
insulina regular; nos outros trs estudos, no entanto, observou-se uma melhora
significativa na hemoglobina Ale comparativamente insulina regular (0,12 a
0,17%, p < 0,05). 41
Algumas pesquisas tm avaliado a eficcia e segurana da insulina asparte em
crianas maiores de 6 anos de idade, mostrando que esse anlogo uma opo
eficiente e segura, tanto na administrao pr-prandial como logo aps a ingesto
de alimento. Nessa ltima abordagem, o controle glicmico medido pela Ale
preservado, sem aumento no risco de hipoglicemias tardias.41 Vrios estudos em
crianas so concordantes na observao de que o uso de insulina asparte tende a
melhorar a glicemia ps-prandial e capaz de reduzir as excurses glicmicas em
at 23 % nessa populao. Ainda so escassas pesquisas utilizando anlogos de
insulina em crianas menores de 6 anos, e a segurana do seu uso, a longo prazo,
ainda necessita ser mais bem avaliada.55
A insulina asparte est aprovada para uso em terapia com infuso subcu-
tnea contnua de insulina (bomba de insulina). Diversos estudos mostram
melhor controle da hiperglicemia ps-prandial em relao insulina regular e
eficcia e segurana comparveis insulina lispro. 56-58 Um deles observou uma
taxa significativamente menor de formao de cristais com a insulina asparte
em comparao insulina regular. 59 Essa caracterstica pode conferir-lhe menor
predisposio para ocluir os sistemas de infuso, embora tenha sido mostrado
que a taxa de obstruo a mesma entre esse anlogo e a insulina regular. 59
Segundo outra reviso sistemtica, a maioria dos estudos randomizados at
2003 mostrou uma diminuio na taxa global de hipoglicemias e uma menor
tendncia para a ocorrncia de hipoglicemias noturnas. 60 Quanto ao perfil de
segurana, a insulina asparte apresenta eficcia e segurana comparveis in-
sulina humana.41
Com referncia qualidade de vida, os resultados de diversos estudos relatam
uma maior satisfao com a insulina asparte devido a maior flexibilidade e conve-
nincia de administrao comparativamente insulina regular. 61

INSULINA GLULISINA

A insulina glulisina um anlogo de ao ultrarrpida, obtido por tecnologia


de DNA recombinante, com um perfil de ao semelhante ao das insulinas lispro
e asparte3140 (Tabela 4.1 e Figura 4.6). Quimicamente, a insulina glulisina seme-
lhante insulina humana, exceto pela troca de asparaginase por lisina na posio
trs da cadeia B e de lisina por cido glutmico na posio 29 da mesma cadeia,40162
formando a 3B-lisina-29B-cido glutmico-insulina humana (Figura 4.6). Diferen-
temente das insulinas lispro e asparte, que contm zinco em sua formulao, a
insulina glulisina contm polissorbato 20, que mantm uma rpida taxa de disso-
ciao em monmeros aps sua injeo subcutnea. 63

Cadela A r--- s- s ____,


, ~l I , o
1 ----- s ---s
ee@ee eee oeeoe eoeeeeooo Cadela B

Figura 4.6 Estrutura da insulina glulisina. 64

Essa insulina possui incio de ao mais rpido que a insulina regular, embora
o efeito global na deposio tecidual de glicose seja semelhante entre ambas, tanto
no DMl como no DM2. A maioria dos estudos in vitro e in vivo tm demonstrado
que a ligao da insulina glulisina ao receptor de insulina e ao receptor de IGF-1
(efeito mitognico) semelhante ao da insulina regular. 65-67 A insulina glulisina
apresenta como propriedade peculiar a capacidade de ativar predominantemente
a via de sinalizao do substrato do receptor-2 (IRS-2), que desempenha um papel
importante na proliferao e no crescimento da clula beta. 68 Novos estudos so
necessrios para definir uma real vantagem desse anlogo sobre as demais insu-
linas ultrarrpidas.
A idade, o ndice de massa corporal e a etnia no parecem ter qualquer efeito
sobre a farmacocintica da glulisina. 69 Reduo na dose pode ser necessria na
insuficincia renal.70 No h estudos avaliando a farmacocintica desse anlogo
na insuficincia heptica. 71 A biodisponibilidade da insulina glulisina, quando
administrada no subcutneo, de aproximadamente 70%.70172 Diferentemente das
insulinas regular e lispro, a absoro da glulisina no afetada pela adiposidade e
pela espessura da pele, no ocorrendo atraso no seu pico de ao.73174 Alm disso,
apresenta baixa ligao s protenas plasmticas, e sua metabolizao semelhan-
te da insulina regular. 70,74
Quando utilizada em sistema de infuso contnua de insulina, a glulisina
aparentemente to efetiva quanto a insulina asparte, como observado em um es-
tudo envolvendo 59 pacientes adultos com DMl. 75 Tambm no foi verificada
diferena na taxa de ocluso de cateteres e na frequncia de troca destes. 75 A in-
sulina glulisina foi bem tolerada em estudos clnicos com pacientes DM1 e com
DM2. 71 Descontinuao por efeitos adversos so raros. A frequncia de hipogli-
cemias sintomticas, graves ou noturnas no DM1 foi semelhante de outras in-
sulinas rpidas e ultrarrpidas, tanto em paciente em regime de mltiplas doses
como nos que utilizam SICl. 71 Pacientes com DM2 utilizando insulina glargina e
glulisina pr-prandial ou ps-prandial apresentaram 0,89 e 0,54 hipoglicemias/
ano, respectivamente. 76A incidncia de hipoglicemias sintomticas maior com a
insulina glulisina do que com o uso de antidiabtico oral exclusivo. 77
Reaes alrgicas locais ou sistmicas so incomuns, ocorrendo em uma fre-
quncia de 3 % a 4 % dos pacientes, o que comparvel a outros anlogos.72 Rea-
es locais em SICI ocorrem na mesma frequncia que com a insulina lispro. 78 A
insulina glulisina, como qualquer outra, pode causar lipodistrofias nos locais de
aplicao. 72 A potassemia deve ser monitorada quando sua administrao for en-
dovenosa.71 Nas informaes de prescrio aprovadas pelo Food and Drug Admi-
nistration (FDA) consta que a insulina glulisina no foi testada em pacientes com
menos de 4 anos de idade e em pacientes peditricos com DM2. A Agncia Euro-
peia de Medicamentos (EMEA) indica seu uso a partir dos 6 anos de idade. 70172 O
uso da insulina glulisina na gestao ainda no foi devidamente avaliado (catego-
ria C de risco pelo FDA). Deve ser aplicada 15 minantes da refeio ou at 15 min
aps a mesma. Est disponvel como caneta descartvel (Apidra Solostar), refil
de trs mililitros (para caneta Autopen) e frasco-ampola de 10 mililitros. 72
A insulina glulisina apresenta eficcia e frequncia de hipoglicemias compa-
rveis s da insulina lispro em pacientes com DM1. Entretanto, ainda so neces-
srios estudos bem delineados de comparao direta entre as insulinas glulisina
e lispro no DM2 e com a insulina asparte em pacientes com DM1 e DM2.62179 A
insulina glulisina parece ser mais efetiva que a insulina regular (glargina como
insulina basal) e que as pr-misturas em pacientes com DM2, mais eficaz que a
insulina regular e igualmente eficaz lispro em pacientes com DMl. 71 No foi ob-
servada diferena significativa entre a administrao pr-prandial e ps-prandial
em pacientes com DM2. Em pacientes com DM1, no entanto, a administrao pr-
prandial da insulina glulisina permitiu uma reduo significativa na Ale de 0,4 %
em relao administrao ps-prandial.7B-81

Tabela 4.1 Perfil de ao das insulinas ultrarrpidas82

Lispro 5-15 min 30-90 min 3-5 h


Asparte 5-15 min 30-90 min 3-5 h
Glulisina 5-15 min 30-90 min 3-5 h

ANLOGOS DE INSULINA DE AO ULTRARRPIDA NA PRTICA CLNICA

O objetivo do tratamento do DM reduzir a hiperglicemia, mantendo a fre-


quncia de hipoglicemias em um nvel aceitvel, e diminuir a probabilidade de
complicaes micro e macrovasculares. A Associao Americana de Diabetes re-
comenda uma Ale menor que 7%, e a Federao Internacional de Diabetes prope
uma Ale < 6,5% como meta de controle glicmico. Idealmente, deve-se estabele-
cer um regime insulnico que reproduza o mais fielmente possvel a secreo en-
dgena de insulina e que, ao mesmo tempo, seja bem tolerado e de fcil execuo
pelos pacientes. Assim desejvel que a insulina prandial tenha um incio de ao
rpido, atinja um pico de ao entre 60 min e 90 min aps o incio da refeio e
continue agindo por 3 a 4 horas.
A literatura tem demonstrado que os anlogos ultrarrpidos so superiores
insulina regular no controle da hiperglicemia ps-prandial e na reduo de os-
cilaes glicmicas, tanto em pacientes com DMl, adultos e crianas, como em
pacientes com DM2. 63 Um estudo comparando diretamente as insulinas lispro e
asparte observou que ambas so igualmente eficazes no controle das excurses
glicmicas ps-prandiais.55 Em alguns ensaios clnicos, o risco de hipoglicemias,
em especial os episdios noturnos, foi menor com o uso de anlogos ultrarrpi-
dos, e observou-se melhora discreta nos nveis de hemoglobina Ale em compara-
o insulina regular.
Existem evidncias de que nveis ps-prandiais elevados de glicemia plasm-
tica so um fator independente e clinicamente significativo de risco cardiovas-
cular.69183 A hiperglicemia ps-prandial isolada (> 140 mg/ dl), com glicemia de
jejum e hemoglobina Ale normais, aumenta em duas vezes o risco de morte por
doena cardiovascular.83 Quando a glicemia ps-prandial reduzida em pacien-
tes com tolerncia diminuda glicose, a incidncia de eventos cardiovasculares
diminui significativamente.84 Essas observaes apontam para a necessidade de
um controle glicmico mais estrito a fim de diminuir complicaes macrovascu-
lares.83 Dessa forma, a melhora no perfil glicmico ps-prandial, observada com
o uso dos anlogos ultrarrpidos, confere um potencial benefcio na reduo do
risco cardiovascular, tanto em pacientes com DMl quanto com DM2. Estudos de
longo prazo podero definir melhor essa vantagem potencial.
Uma ntida vantagem dos anlogos ultrarrpidos a possibilidade de admi-
nistr-los imediatamente antes ou logo aps a ingesto de alimentos, sem com-
prometer o controle glicmico global. Na prtica, essa estratgia muito til no
tratamento de crianas pequenas cujo consumo de alimento no totalmente
previsvel, permitindo ajuste da dose segundo o consumo realizado. O mesmo
aplicvel a crianas maiores, adolescentes e adultos que, ao ingerirem quan-
tidades maiores de alimento, principalmente em datas comemorativas, podem
quantificar o consumo realizado, atravs de contagem de carboidratos, e aplicar a
dose de insulina prandial redimensionada logo aps a refeio, sem necessidade
de um segundo bolus complementar.
Alguns estudos tm sugerido a possibilidade de utilizar anlogos ultrarrpi-
dos, administrados por via intramuscular ou subcutnea, no manejo clnico de
cetoacidose de leve a moderada intensidade, simplificando o tratamento dessa
situao principalmente em locais que no dispem de bombas de infuso para a
administrao de insulina. 85,86
As principais desvantagens dessas insulinas so seu maior custo e a reduo
de seu efeito aps 3 h a 5 h, exigindo, algumas vezes, aumento na dose de insulina
basal.62 Por outro lado, seu menor tempo de ao, em comparao ao da insulina
regular, diminui a necessidade de lanches ao longo do dia e reduz o risco de hipo-
glicemias tardias, principalmente quando se pratica exerccio trs a quatro horas
aps a refeio.
Em suma, mudanas na estrutura da insulina humana alteram suas pro-
priedades biolgicas. Algumas dessas modificaes podem, eventualmente, ser
reconhecidas como prejudiciais, como o ocorrido com o anlogo ASP BlO, que
mostrou ser carcinognico, tendo sua pesquisa sido descontinuada. 4 Os estudos
disponveis at o momento mostram que os anlogos ultrarrpidos de insulina
so eficientes e seguros no tratamento de adultos, adolescentes e crianas com
diabetes. Estudos a longo prazo ainda so necessrios para avaliar o efeito dos
anlogos ultrarrpidos na frequncia e na progresso das complicaes crnicas
do diabetes, micro e macrovasculares.

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Desde o advento da tecnologia de DNA recombinante, tornou-se possvel a
produo dos anlogos de insulina: a princpio, como descrito antes, com o desen-
volvimento dos anlogos de ao ultrarrpida, lispro e asparte (e tambm a mais
recente glulisina) e, posteriormente, com os anlogos de ao prolongada.
No Brasil, existem dois anlogos de ao prolongada: a insulina glargina (Lan-
tus) e a insulina detemir (Levemir). Elas apresentam uma ao prolongada de at
24 h, praticamente sem pico de ao, e simulam a secreo basal normal de insuli-
na, permitindo uma maior flexibilidade e praticidade no tratamento do indivduo
com diabetes.
Nos ltimos anos, foram demonstrados resultados comparveis entre o uso de
insulina glargina associada a anlogos de ao ultrarrpida e o uso de sistema de
infuso subcutnea contnua de insulina,i,z,3 com custos aproximadamente 3,9 ve-
zes superior para o sistema de infuso.3

INSULINA GLARGINA

A insulina glargina um anlogo da insulina humana, preparado a partir de


tcnicas de DNA recombinante, em que h duas modificaes na molcula da in-
sulina: a asparagina na posio 21 da cadeia A substituda pela glicina, enquanto
dois resduos de arginina so adicionados posio 30 da cadeia B. Ela tambm
apresenta zinco (30 mg/ ml) em sua formulao. O resultado um composto est-
vel, que solvel em pH cido (4,0), como mostra a Figura 5.1.

Cadea A
Substituio

Cadeia B

Extenso
Asparagina na posio A21 substituda por glicina
1

Proporciona estabilidade
Adio de 2 argininas no e-terminal da cadeia B
Solvel em pH levemente acdico

Figura 5.1 Estrutura da insulina glargina.4' 5

Ao ser injetada no tecido subcutneo, forma microprecipitados amorfos, dos


quais pequenas quantidades de insulina vo sendo gradualmente liberadas. Com
isso, no apresenta um pico pronunciado e fornece um nvel de insulinemia que
permanece constante por cerca de 24 h, podendo ser administrada como insulina
basal 1 vez ao dia. 6 O horrio de sua administrao no tem efeito clinicamente
relevante, podendo o mdico adequar a seu critrio, dentro da dinmica de vida
de cada paciente (Figura 5.2).7'8

A mecnica da liberao sustentada Injeo de uma soluo acdica


1 Lantus (soluo transparente) pH4 (pH 4,0)3
-+ LocaJ da injeo
pH 7.4
Microprecipitao de insulina glargina
M1croprecipita!o
no tecido subcutleo (pH 7,4)
Depsito@
Hex~meros ...
Liberao lenta -- 0-m-eros
de Lantus '41- - Dissoluo lenta dos hexmeros de insulina glargina
Monmeros livre dos microprecipitados (agregados estabilizados)
~
Ao prolongada
Insulina no san ue

Figura 5.2 Mecanismo de ao da insulina glargina. 4, 5

Em voluntrios saudveis, a absoro da insulina glargina similar, indepen-


dentemente do local de administrao (brao, coxa ou abdome). O plat na con-
centrao dessa insulina alcanado em 2 a 4 dias aps a primeira dose. 6 Um es-
tudo que observou o efeito do exerccio intenso na absoro da insulina glargina
administrada na coxa em 13 pacientes com DMl no notou aumento na taxa de
absoro dessa insulina, embora tenha havido uma queda significativa na glice-
mia plasmtica, como esperado, durante o perodo do exerccio. Essa queda foi
independente, portanto, da mobilizao da insulina no local injetado. 9
Acredita-se que os efeitos mitognicos da insulina sejam primariamente me-
diados via receptor do IGF-1, e a insulina glargina parece ter uma afinidade maior
por esse receptor do que a insulina regular humana, in vitro. Entretanto, a relevn-
cia clnica disso bastante limitada, j que a afinidade da insulina glargina pelo
receptor do IGF-1 menor que 0,5% daquela do prprio IGF-1 pelo seu receptor,
em clulas musculares esquelticas humanas. Tambm deve-se ressaltar que, na
maioria dos tipos celulares testados in vitro, a atividade mitognica foi similar
entre a insulina glargina e a insulina regular humana. 6
H muitos anos se discute a associao positiva entre diabetes tipo 1 e tipo
2 com um nmero crescente de tipos de cncer.1'11 Entretanto, os dados sobre o
efeito dos diversos tratamentos do diabetes sobre o risco de cncer so escassos e
inconsistentes. Em 2009, quatro estudos apresentados em Diabetologia mostraram
novos dados sobre a associao entre agentes antidiabticos orais e insulinas com
o surgimento de cncer.12-15 Um desses artigos sugere um risco aumentado de
cncer associado ao uso de insulina glargina.13 Entretanto, a discusso cientfica
subsequente revelou vrias falhas metodolgicas desse estudo.16117 O prprio edi-
torial que acompanha a publicao em que esses artigos foram publicados men-
ciona que no h evidncia de um aumento global na taxa de desenvolvimento de
cncer em pacientes em uso de insulina glargina, havendo at alguma sugesto
de que o risco possa mesmo ser reduzido.18 Houve muita polmica a partir desses
estudos, mas pode-se resumir afirmando que as evidncias epidemiolgicas cor-
rentes so insuficientes para confirmar um efeito carcinognico de determinadas
19 "
insulinas em cnceres especficos, dadas as limitaes dos estudos. E possvel
que altas doses de insulina, refletindo resistncia insulnica aumentada, estejam
associadas a um risco aumentado de cncer, pois sabe-se que tal resistncia um
fator predisponente ao desenvolvimento de cncer. 20,21
Alguns estudos tm demonstrado um nmero maior de relatos de dor no lo-
cal da aplicao, quando utilizando glargina, se comparada NPH. Entretanto,
todos os efeitos adversos tm sido documentados como leves em gravidade, e
nenhum necessitou da descontinuao da droga. 6122 Sabe-se, tambm, que a in-
sulina, se usada muito gelada, aumenta a sensao de dor na aplicao. Por isso,
recomenda-se que, quando utilizada em frascos com seringa, ela seja retirada do
refrigerador um tempo antes de sua aplicao.
A principal vantagem da insulina glargina em relao insulina NPH tem
sido a ocorrncia significativamente menor de episdios de hipoglicemia, os
quais, sabe-se, so o grande fator limitante no tratamento e consequente alcance
das metas glicmicas, em especial em DMl. 23,24 Para chegar a nveis de controle
metablico semelhantes, em estudos comparando glargina e NPH, os pacientes
em geral s o conseguem alcanando uma frequncia de hipoglicemias maior com
o emprego de insulina NPH.
Em um estudo que acompanhou 534 pacientes com DMl relativamente bem
controlados (Ale mdia 7,7% ), utilizando insulina glargina ou NPH por at 28 se-
manas, conseguiu-se uma pequena e semelhante diminuio da Ale em ambos
os grupos, mas com menos pacientes no grupo glargina experimentando hipo-
glicemia sintomtica (39,9% versus 49,2%, p = 0,0219) ou hipoglicemia noturna
(18,2% versus 27,1 %, p = 0,0116). Quando confirmada por uma glicemia menor
que 36 mg/ dl, tambm menos indivduos no grupo glargina tiveram hipoglice-
mia sintomtica grave durante o perodo de tratamento (p = 0,0307).22
Em outro estudo, que avaliou 121 pacientes com DMl em tratamento intensi-
vo com quatro doses ao dia de NPH associadas insulina lispro em cada refeio,
eles foram randomizados para continuar com o mesmo esquema de NPH ou rece-
ber glargina na hora do jantar, mantendo a insulina lispro s refeies em ambos
os grupos. Ao trmino de um ano de acompanhamento, tanto a glicemia de jejum
(137 versus 146 mg/ dl; p < 0,05) como a hemoglobina glicada (6,6% versus 7,1 %;
p < 0,05) foram menores no grupo glargina do que no grupo NPH.
Nesse estudo, no ocorreram episdios de hipoglicemia grave em ambos os
grupos. Entretanto, os episdios de hipoglicemia moderada foram menos fre-
quentes no grupo glargina do que no grupo NPH, considerando tanto episdios
diurnos (6 versus 10 episdios/paciente/ms; p < 0,05) como noturnos (1,2 ver-
sus 3,2 episdios/paciente/ms; p < 0,05). O mais interessante nesse trabalho
que a hipoglicemia menos frequente no grupo com insulina glargina resultou em
melhor resposta hipoglicemia, tanto em termos de limiares glicmicos (i. e., as
respostas comearam mais cedo para um mesmo nvel de hipoglicemia) como
quanto s respostas mximas dos hormnios contrarreguladores e sintomas de
hipoglicemia. Assim, o tratamento em longo prazo com a insulina glargina confe-
re maior percepo de hipoglicemia e maiores defesas contra episdios de hipo-
glicemia em pacientes com DMl do que o tratamento com insulina NPH. 25
Um estudo com 18 meses de durao, envolvendo a observao de 42 pacien-
tes com DMl recebendo trs doses dirias de insulina NPH, sendo esta substi-
tuda por uma dose de insulina glargina, tinha como objetivo avaliar o grau de
satisfao dos pacientes e de seus pais. Tanto os pacientes quanto os pais demons-
traram mais satisfao com o tratamento com glargina (p < 0,001). 26
Para aqueles pacientes que recebem insulina glargina noite e fazem hipergli-
cemia pr-jantar (em torno de 15 %), pode-se utilizar uma dose adicional pequena
de insulina ultrarrpida no meio da tarde27 ou dividir a dose de glargina em duas
doses iguais - uma pela manh e outra noite - sem aumento na dose total de
insulina ou impacto negativo na satisfao quanto ao tratamento. 28 Deve ser res-
saltado que o uso de duas doses dirias de insulina glargina no consta em bula.
Embora existam poucos estudos utilizando insulina glargina em crianas, teo-
ricamente esta seria a populao de eleio, j que sabido que quanto mais pre-
coce o incio do diabetes, mais oscilaes glicmicas e, portanto, maior dificul-
dade no controle metablico. A populao peditrica a que mais receios infunde
no prescritor (e nos pais), pelo risco de hipoglicemia grave. 29130
Em dois estudos retrospectivos utilizando insulina glargina nessa faixa etria,
um com mdia de 4,8 anos e outro com mdia de 5,1 anos de idade, a insulina glar-
gina mostrou-se superior insulina ultralenta em duas doses ou insulina NPH
tambm em duas doses, no tocante frequncia de hipoglicemias graves.31132 Nesse
ltimo estudo, os eventos de hipoglicemia noturna grave no grupo glargina dimi-
nuram de 12 eventos pr-estudo (seis meses) para um evento durante o perodo do
estudo (seis meses), refletindo uma reduo de 92%, e a mdia de insulina diria no
grupo glargina foi maior do que no grupo NPH (0,8 versus 0,7 UI/kg; p = 0,03).32 Re-
centemente, foi publicado um trabalho prospectivo utilizando insulina glargina em
pacientes com DMl, com menos de 8 anos de idade, que mostrou uma frequncia
menor de hipoglicemia grave (p = 0,002) e de hipoglicemia leve s 3 h da madrugada
(p = 0,007) com a insulina glargina do que com o uso de insulina NPH, embora com
resultados similares em relao ao controle metablico medido pela Alc.33
Quanto ao seu uso na gravidez, embora a insulina glargina tambm no es-
teja recomendada de forma oficial, alguns comentrios e artigos surgiram em-
pregando essa insulina.34-36 Em um deles, foram examinados os pronturios de
sete mulheres com DMl que deliberadamente usaram insulina glargina durante
a gestao e que deram luz sete crianas com peso mdio de 4,180 kg (2,475 kg
a 4,675 kg), sem anormalidades congnitas e sem complicaes neonatais durante
a observao de rotina. 35 O outro foi um estudo caso-controle, pareado, em que
32 mulheres usando insulina glargina (10 com DMl e 22 com diabetes gestacio-
nal) foram comparadas a um grupo controle tambm de 32 mulheres distribudas
igualmente (10 com DMl e 22 com diabetes gestacional), que usaram insulina
humana de ao intermediria. No houve diferena significativa entre o peso
ao nascimento nos dois grupos, e a incidncia de macrossomia fetal foi de 12/ 32
(37,5%) no grupo com insulina glargina e de 13/32 (40,6%) no grupo controle.
Tambm no houve diferena significante na morbidade neonatal entre os dois
grupos.36
Recentemente, foi publicado um artigo retrospectivo que mostra o uso da
insulina glargina em 102 gestantes com DMl, e que no apontou aumento da
frequncia de malformaes (2% de malformaes congnitas e um natimorto).37
Uma das dvidas que ainda existiam era se a insulina glargina cruzava a barreira
placentria e, em artigo recente de avaliao de transferncia transplacentria, foi
detectada uma grande capacidade da placenta humana em bloquear a transfern-
cia da insulina glargina para o compartimento fetal, pelo menos quando utilizada
em concentraes teraputicas.38
Em pacientes com DM2, sabe-se que h uma dificuldade de aceitao quanto
prescrio de insulina. Pacientes usando teraputica oral raramente alcanam e
conseguem manter a meta recomendada de hemoglobina Ale menor que 7%, j
que o DM2 uma doena progressiva de disfuno da clula beta.39,40 Entretan-
to, consenso conjunto da Associao Americana de Diabetes com a Associao
Europeia para o Estudo do Diabetes j autoriza introduzir a insulina como um
dos primeiros passos no tratamento do DM2, caso a meta de hemoglobina glica-
da menor que 7% no seja atingida em 3 meses.41 A insulina pode ser usada em
combinao com os diversos antidiabticos orais ou, no caso de pacientes com
DM2 insulinopnicos, em geral com mais tempo de doena e que se comportam
metabolicamente como pacientes com DMl, em terapia intensiva com dois tipos
de insulina, nos moldes do tratamento preconizado para DMl.
Em um estudo que comparou o uso de glimepirida associada insulina glar-
gina pela manh ou na hora de dormir, ou associada insulina NPH na hora de
dormir, em 695 pacientes com DM2, os nveis de hemoglobina glicada diminu-
ram 1,24% com a insulina glargina pela manh, 0,96% na hora de dormir e 0,84%
com a insulina NPH na hora de dormir. Na comparao estatstica, essa melhora
na hemoglobina glicada foi mais pronunciada usando insulina glargina pela ma-
nh do que noite (p = 0,008) e do que usando NPH noite (p = 0,001). Alm
do melhor controle metablico com insulina glargina, a hipoglicemia noturna foi
menos frequente com a insulina glargina pela manh (17%) e na hora de dormir
(23%) do que com a insulina NPH na hora de dormir (38%, p < 0,001). 42
O estudo Treat-to-Target, que fez a adio randomizada de insulina glargina
ou insulina NPH humana terapia oral de pacientes com DM2, para alcanar
uma hemoglobina Ale de 7%, encontrou um resultado semelhante quanto ao al-
cance das metas entre os dois grupos (glicemia de jejum de 117 mg/ dl no grupo
glargina e 120 mg/dl no grupo NPH, assim como Ale de 6,96% versus 6,97%,
respectivamente). Cerca de 60% dos pacientes atingiram a meta de Ale menor ou
igual a 7% nos dois grupos. Entretanto, cerca de 25 % mais pacientes atingiram a
meta sem hipoglicemia noturna documentada (menor ou igual a 72 mg/ dl) com
insulina glargina (33,2% versus 26,7%, p < 0,05). Nesse trabalho, foi seguido um
esquema de titulao forada que pode adequar-se com perfeio prtica clnica
diria (Tabela 5.1).43
Tabela 5.1 Esquema semanal de titulao forada de insulina
Iniciar com 10 UI/dia de insulina basal na hora de dormir e ajustar semanalmente.
Mdia dos valores de glicemia capilar de jejum
Aumento na dose de insulina (UI/dia)
automonitorados dos 2 dias precedentes
> 180 mg/dl 8
140 a 180 mg/dl 6
120 a 140 mg/dl 4
100 a 120 mg/dl 2
Obs.: Se a glicemia capilar de jejum fosse menor que 72 mg/ dl em qualquer dia na semana precedente, a
dose de insulina no era aumentada. Alm disso, se ocorresse hipoglicemia grave (requerendo assis-
tncia) ou se a glicemia capilar fosse menor que 56 mg/ dl na semana precedente, a dose de insulina
era diminuda em 2 a 4 UI/ dia.

Outro estudo, comparando insulina glargina em dose nica associada a agen-


tes orais (glimepirida mais metformina) com insulina pr-mistura 70/30 (insu-
linas humanas NPH e regular) sem antidiabticos orais, em 371 pacientes com
DM2, mostrou que a adio de uma dose diria de insulina glargina glimepi-
rida mais metformina pode fornecer um controle glicmico mais eficaz do que
suspendendo os antidiabticos orais e iniciando insulina 70 /30 em duas doses
dirias (queda da Ale de 1,64% no grupo glargina e de 1,31 % no grupo 70/30,
p = 0,0003). Alm disso, o grupo glargina + antidiabticos orais permitiu que
aproximadamente 50% dos pacientes alcanassem Ale menor ou igual a 7% sem
apresentarem hipoglicemia noturna, enquanto tal ocorrncia foi verificada em
menos de 30% do grupo com insulina 70/30 (p = 0,0013). 44
Em uma metanlise comparando insulina glargina com insulina NPH humana
em pacientes com DM2, foram avaliados 1.142 pacientes com glargina e 1.162 com
NPH. A proporo de pacientes que atingiram a hemoglobina glicada alvo (me-
nor ou igual a 7%) foi similar entre os dois grupos (30,8% e 32,1 %, respectivamen-
te). Entretanto, constatou-se uma reduo significativa no risco de hipoglicemia
associado insulina glargina, quando comparado com a insulina NPH, tanto em
termos de hipoglicemia global sintomtica (reduo de 11 %, p = 0,0006) como
em termos de hipoglicemia noturna (reduo de 26%, p < 0,0001). Merece nfase
o fato de que o risco de hipoglicemia grave e, em especial, de hipoglicemia no-
turna grave, foi reduzido com a insulina glargina em 46% (p = 0,0442) e 59% (p =
0,0231), respectivamente.45
Em um estudo grande (4.961 pacientes com DM2) que comparou dois algorit-
mos de tratamento usando insulina glargina, um (algoritmo 1) conduzido pelo
investigador e outro (algoritmo 2) conduzido pelos pacientes do estudo (AT.
Lantus), o algoritmo 2 mostrou um melhor controle glicmico, com uma baixa
incidncia de hipoglicemia grave, quando comparado titulao conduzida pelo
mdico. Nesse trabalho, a insulina glargina era administrada 1 vez ao dia, na hora
de deitar, e a dose inicial era 10 U /dia para o algoritmo 1 e o equivalente ao valor
mais elevado da glicemia de jejum (em milimoles por litro) nos 7 dias prvios para
o algoritmo 2. Os pacientes randomizados para o algoritmo 1, de incio, tinham
sua dose de insulina basal ajustada semanalmente, durante visitas ou contatos te-
lefnicos. J os pacientes do algoritmo 2 autoajustavam sua insulina basal a cada
3 dias. O objetivo primrio desse estudo foi comparar os dois algoritmos quanto
incidncia de hipoglicemia grave, e esta foi baixa nos dois grupos, sem diferena
estatstica (0,9% versus 1,1 %). O interessante que o grupo do algoritmo 2 conse-
guiu um melhor controle metablico, com queda de 1,22% na hemoglobina glica-
da, do que o grupo do algoritmo 1 (queda de 1,08%, p < 0,001). Provavelmente,
isso se deva ao fato de o grupo do algoritmo 2 ter atingido uma dose de insulina
maior do que o grupo do algoritmo 1 (45 versus 41U/dia,p<0,003).46 De qualquer
modo, sabendo-se das dificuldades dos regimes convencionais de insulina em
alcanar os alvos de tratamento, uma forma de titulao conduzida pelo paciente
(desde que bem orientada), alm de parecer ser interessante, tambm ajuda a au-
mentar o exguo tempo que o mdico tem para se dedicar a seus pacientes.
O estudo GOAL Ale avaliou 7.893 pacientes com DM2, no controlados com
antidiabticos orais, randomizados para quatro braos de tratamento com insu-
lina glargina, e envolveu diferentes formas de titulao (usual ou sem contato
extra entre as visitas, que ocorriam a cada 6 semanas, e ativa ou monitorada se-
manalmente por telefone, Internet ou fax) e diferentes formas de medir Ale (no
laboratrio ou na consulta). Foram encontradas redues significantes de Ale e
de glicemia capilar em todos os braos (p < 0,0001).47 Entretanto, o brao com
titulao ativa conseguiu uma reduo mais acentuada de Ale do que o brao
com titulao usual (1,5 % versus 1,3 %, p < 0,0001 ), e uma maior proporo de
pacientes alcanou uma Ale menor do que 7% (38% versus 30%, p < 0,0001). En-
tre os pacientes que receberam titulao ativa, a hemoglobina glicada medida na
consulta foi associada a uma maior frequncia de pacientes alcanando um valor
menor que 7% do que quando essa hemoglobina glicada era medida em labora-
trio (41 % versus 36%, p < 0,0001). No houve diferena estatstica nas taxas de
hipoglicemia grave entre os grupos. 47 O protocolo de titulao utilizado no grupo
com titulao ativa foi semelhante, embora no igual, ao j descrito previamente
no Treat-to-Target.43
No estudo Lanmet, envolvendo 110 pacientes com DM2 virgens de insulina,
com pobre controle glicmico usando antidiabticos orais (90% com sulfonilu-
reias mais metformina), dois grupos foram randomizados: um para receber insu-
lina glargina na hora de dormir com metformina, e outro para insulina NPH com
metformina, por 36 semanas.48 O objetivo era alcanar uma glicemia plasmtica
de jejum de 72 a 100 mg/ dl. Nas ltimas 12 semanas, a glicemia plasmtica de
jejum foi em mdia 103,5 versus 107,3 mg/ dl (p < 0,001), nos grupos glargina e
NPH, respectivamente, embora no tenha havido diferena significativa entre as
doses de insulina.
O mais interessante nesse estudo foi a forma utilizada para titular a insulina,
que parece adequar-se com sucesso prtica clnica diria, devido sua simplici-
dade.48 A dose inicial de insulina era de 10 U para todos os pacientes que estives-
sem usando apenas metformina e de 20 U para aqueles que estivessem usando
metformina associada sulfonilureia, j que esta deveria ser suspensa, conforme
o protocolo. Os pacientes eram, ento, ensinados a aumentar suas doses de insuli-
na de acordo com os valores de suas glicemias capilares de jejum. Se estes estives-
sem, em trs manhs consecutivas, maiores que 100 mg/ dl, a dose era aumentada
em duas unidades, e se estivessem maiores que 180 mg/ dl, nesse mesmo perodo,
era aumentada em 4 unidades (Figura 5.3).48

Objelivo de titulao rdiria Objetivo de tratamento

-
~

+2 u
.
+2 u

+2U 3 dias
- -
3 dias
+2 u
-- 0ose
1
+2U
-
3 dias
Inicial 3 dias
3 dias

Dose inicial de insulina = 1Oa 20 U


Se GJ ~ 100 mg/dl por 3 dias consecutivos, aumentar a dose em 2 U
Se GJ ~ 180 mg/dl por 3 dias consecutivos, aume,ntar a dose em 4 U

Figura 5.3 Estudo Lanmet: algoritmo. 48

Um estudo latino-americano realizado em dez pases da regio e que verificou


a eficcia e a segurana da insulina glargina na hora de dormir - em comparao
com a insulina NPH nesse mesmo horrio, ambas combinadas com uma dose
fixa de glimepirida (4 mg/ dia), em 481 pacientes com DM2 - encontrou uma fre-
quncia significativamente menor de hipoglicemia noturna com insulina glargi-
na do que com insulina NPH (16,9% versus 30%, p < 0,01). Ao mesmo tempo,
mais pacientes no grupo glargina alcanaram uma hemoglobina glicada menor
que 7% sem episdios de hipoglicemia do que no grupo NPH (27% versus 17%,
p < 0,014). 49
Todos esses estudos, demonstrando basicamente menos episdios de hipogli-
cemia associados ao uso de insulina glargina, tanto em pacientes com DMl quan-
to com DM2, vm ao encontro dos anseios de mdicos e pacientes, j que se sabe
que o medo de hipoglicemia est associado a uma pobre adeso ao tratamento
insulnico, o que contribui para a dificuldade que se tem em alcanar a hemoglo-
bina glicada desejada (menor do que 7% ). 29,30,42
Outro estudo comparou, em pacientes com DM2 internados, o tradicional
mtodo de insulina regular conforme glicemia capilar, 4 vezes/ dia, contra um
esquema basal-bolus usando insulina glargina e insulina glulisina s refeies,
objetivando uma glicemia-alvo menor que 140 mg/ dl. Essa meta foi alcanada
em 66% dos pacientes utilizando glargina e em 38% dos que estavam no grupo
convencional. No houve diferena na frequncia de hipoglicemia entre os dois
grupos e tampouco no perodo de hospitalizao. 50
Em recente comparao do uso de insulina glargina com insulina detemir,
usando um regime basal-bolus em 385 pacientes com DM2, concluiu-se que am-
bas foram eficazes e seguras, ocorrendo redues clinicamente significativas da
Ale nos dois grupos. Entretanto, houve ganho de peso significativamente menor
com a insulina detemir do que com a insulina glargina (1,2 kg versus 2,7 kg), mas
mais pacientes atingiram Ale < 7% sem hipoglicemia com a insulina glargina
(56% versus 41 %).51
Uma metanlise comparando insulina NPH humana com anlogos de longa
durao (glargina e detemir) em DMl mostrou que os anlogos tm um pequeno,
mas significante, efeito sobre o controle metablico, medido pela Ale (-0,07%; p =
0,026), em comparao com a insulina NPH humana. Alm disso, esses anlogos
foram associados a um risco reduzido para hipoglicemia noturna e grave (razo
de chance 0,73; p < 0,01). 52
Uma das dvidas no tratamento do DM2, j em fase insulinopnica, entre
dois tipos de tratamento: o basal-bolus, com uma insulina de ao prolongada e
uma insulina de ao rpida ou ultrarrpida, e o uso das insulinas pr-misturas
(ou bifsicas), que tm em sua composio doses fixas de ambas as insulinas, em
propores variveis, conforme a preparao. Em estudo que compara a insuli-
na glargina associada insulina lispro antes das refeies com a insulina lispro
mix 50/50 nas trs refeies, em pacientes com DM2, a Ale mostrou-se signi-
ficativamente reduzida desde a linha basal em ambas as terapias (p < 0,0001).
Entretanto, o controle metablico alcanado com glargina foi melhor do que com
a pr-mistura (Ale 6,78% versus 6,95%, p = 0,021) e mais pacientes alcanaram os
alvos (Ale< 7% : 69% versus 54%, p = 0,009; Ale< 6,5% : 50% versus 35%, p = 0,01)
tambm com a insulina glargina. No houve diferena significativa nas taxas de
hipoglicemia para ambos os grupos de tratamento.53
Quanto sua prescrio no DM2 em pacientes virgens de insulina, o esquema
proposto pelo estudo Lanmet parece ser o de mais fcil aplicabilidade na prtica
clnica.48 J para pacientes em uso prvio de insulina NPH e nos quais se queira
substituir a insulina utilizada, a recomendao do fabricante de que a dose de
insulina glargina prescrita inicialmente seja mantida a mesma, caso a NPH esteja
sendo utilizada em dose nica, e diminuda em 20%, caso a NPH esteja sendo
utilizada duas ou mais vezes/ dia.
Assim como em DMl 26, 54, tambm em DM2 foi encontrada uma melhor quali-
dade de vida relacionada com a sade (HRQOL), ao comparar a insulina glargina
com outros tratamentos.54,55 Um dos aspectos mais discutidos em relao insu-
lina glargina o seu custo. Entretanto, estudos de custo-efetividade sugerem que
essa insulina apresenta vantagens nesse quesito, tanto em relao NPH quanto
detemir, seja em DMl ou em DM2.56 6

INSULINA DETEMIR

A insulina detemir um anlogo solvel de insulina, com ao prolongada,


obtido por tcnica de DNA recombinante em Saccharomyces cerevisiae atravs de
modificao qumica, em que o aminocido treonina da posio 30 da cadeia beta
removido, e o aminocido lisina da posio 29 acilado com um cido graxo
mirstico de cadeia com 14 carbonos (Figura 5.4).61-63

s~----s

(A1 I
1 1
Gly - lle - Vai - Glu - Gln - Cys - Cys - Tir - Ser - lle - Cys - Ser - leu - Tyr - Gtn- leu - Gtu - A.sn - Tyr - Cys - Asn
1 [
s s
1 /
s s
1(81) (8291
1 1
Pi1e - Vai - Asn - Gln - IHIS - Leu - Cys - Gly - Ser - His - Leu - Vai - Glu - Ala - Leu - Tyr - Leu - Vai - Cys - Gty - GDJ - A.rg - Gly - Phe - Tyr - Tl\r - Pro - Lys
1

C-NH
o

Acido grasco miristico

Figura 5.4 Estrutura da insulina detemir.

Essa insulina acilada com cido graxo cristalizada, e sua estrutura, deter-
minada por cristalografia de raios X, consiste em hexmeros de insulina e zinco
que contm fenol. Os cristais do cido graxo crescem e se ligam entre os he-
xmeros, fazendo interaes especficas com a cadeia lateral do resduo Bl,64
aumentando a estabilidade do hexmero e permitindo a formao de di-hex-
meros (Figura 5.5).63
INSULINA HUMANA INSULINA DETEMIR

Figura 5.5 Estrutura tridimensional da insulina detemir.

O cido graxo substituinte no resduo B29 liga-se reversivelmente albumina


circulante, o que confere ao anlogo lenta absoro e prolongado e consistente
efeito metablico at 24 hem pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2. 63-65
Como determinado por estudos de clamp euglicmico, a durao de ao da in-
sulina detemir aproximadamente 20 h, com declnio do seu efeito notado aps
10 h a 12 h. Assim, ela administrada 2 vezes/ dia na maioria dos pacientes,66167
pois estudos demonstram que a insulina detemir, administrada 2 vezes/ dia como
parte de uma terapia basal-bolus, mantm o controle glicmico em pacientes
adultos com DMl 6616 B-7o ou DM2.71
A insulina detemir solvel em pH neutro, o que lhe permite permanecer na
forma lquida aps a injeo subcutnea, diferentemente da insulina NPH, uma
suspenso cristalina pr-formada, e da insulina glargina, uma soluo acidificada,
que precipitam no tecido subcutneo.72173
A absoro da insulina detemir aps sua injeo no tecido subcutneo me-
diada por dois mecanismos: inicialmente, pelo contato entre as cadeias de cidos
graxos das molculas de insulina no local da aplicao, formando di-hexmeros
ou pequenas cadeias; posteriormente, pela ligao da cadeia de cido graxo com a
molcula de albumina, a qual pode transportar hexmeros, dmeros e monmeros
de insulina detemir. Quando ligada albumina, a insulina detemir no penetra
nos capilares. Na forma livre, ela capaz de atravessar a parede dos capilares,
entrando na corrente sangunea. Os monmeros entram mais rapidamente que
os hexmeros e dmeros. Na circulao, eles se dissociam, formando monmeros
que novamente se ligam albumina. Essa ligao no apenas retarda a ao da
insulina, como tambm controla eventuais oscilaes na taxa de absoro no teci-
do subcutneo.65
Os monmeros livres de insulina detemir atravessam a parede capilar para
atingir os tecidos-alvo, ligando-se, mais uma vez, albumina intersticial. Quando
em contato com os tecidos-alvo, a insulina desliga-se da albumina e liga-se ao seu
receptor, agindo como agonista do receptor de insulina. 65
Dados experimentais revelaram que a insulina detemir tem menor afinidade
que a insulina humana pelo receptor de insulina de rato, de porco e humana. 62163
Sendo assim, a insulina detemir tem uma potncia molar de aproximadamente
25% daquela da insulina humana. Por esse motivo, ela formulada em concen-
trao molar quatro vezes maior que a insulina humana. Isso significa que uma
unidade de insulina detemir tem potencial hipoglicemiante equivalente a uma
unidade de insulina NPH. 72 Essa concentrao molar elevada, associada ligao
reversvel albumina, contribui para a menor variabilidade glicmica apresenta-
da pela insulina detemir.
Estudos de farmacocintica e farmacodinmica mostraram que a insulina de-
temir tem uma ao na diminuio da glicemia que mais previsvel do que ou-
tras preparaes de insulinas basais, resultando em uma significativa menor va-
riabilidade que as insulinas glargina ou NPH.74175 Em um estudo com 54 pacientes
adultos com DMl, cada paciente recebeu uma nica dose subcutnea (0,4 U /kg)
de insulinas detemir, glargina ou NPH sob condies de clamp euglicmico em
cada um dos quatro dias de estudo. Os ndices de infuso de glicose necessrios
para manter os nveis glicmicos estveis e a concentrao srica das insulinas
foram medidos nas 24 h subsequentes. A variabilidade intraindividual na infu-
so de glicose foi mais baixa com a insulina detemir, como demonstrado pelo
coeficiente de variao (CV), em comparao com as insulinas NPH e glargina
(CV 27% versus 59% versus 46%, respectivamente, p < 0,001 para todas as com-
paraes). Tambm houve menor variabilidade intraindividual, estatisticamente
no significativo, na concentrao mxima de insulina (18 % versus 24 % versus 34 %
com insulinas detemir, NPH e glargina, respectivamente).74
Em 2003 foi publicado um estudo sobre o perfil farmacocintico da insulina
detemir em adultos, em comparao com adolescentes e crianas com diabetes
tipo 1, sendo este o primeiro estudo realizado com a insulina detemir nessa fai-
xa etria. Tambm foram feitas comparaes com insulina NPH para se avaliar
o efeito da diferena de idade no perfil farmacocintico entre tratamentos. Os
resultados demonstraram menor coeficiente de variao e menor variabilidade
na concentrao mxima com a insulina detemir em comparao com a insulina
NPH. Quando tais parmetros foram comparados entre as faixas etrias, no hou-
ve diferena significativa entre os grupos com a insulina detemir. 76
Na prtica clnica, a previsibilidade da insulina detemir pode reduzir o risco
de hipoglicemias. Em um ensaio clnico multicntrico com durao de 6 meses,
448 pacientes com DMl foram randomizados em razo 2:1 para insulinas detemir
ou NPH. Apesar de os nveis de Ale no diferirem entre os grupos, a variao
intraindividual, estimada pela mdia das medidas de glicose de jejum atravs do
automonitoramento glicmico, foi mais baixa com a insulina detemir em com-
parao com a insulina NPH (desvio-padro 3,37 versus 3,78 mmol/l, p < 0,001).
O risco de hipoglicemia tambm foi 22 % mais baixo com a insulina detemir
(p < 0,05). Tais resultados foram atribudos melhor absoro da insulina detemir
devido sua formulao mais solvel. 7
Na populao de crianas e adolescentes, h poucas publicaes demonstran-
do melhor tolerabilidade da insulina detemir em relao insulina NPH. 76,77 Em
um estudo que durou 26 semanas, 347 crianas e adolescentes de 6 a 17 anos com
DMl que utilizaram insulina detemir ou insulina NPH, associadas insulina as-
parte antes das refeies. Ambos os grupos demonstraram uma reduo de 0,8%
na Ale. A variabilidade glicmica intraindividual, medida atravs de automoni-
toramento, foi significativamente menor com a insulina detemir em comparao
com a insulina NPH (desvio-padro 3,3 versus 4,3; p < 0,001), assim como a glice-
mia plasmtica de jejum (8,4 versus 9,6 mmol/l, p = 0,022). O risco de hipoglicemia
noturna, entre 22 h e 7 h, foi 26% menor com insulina detemir (p = 0,041).77
O estudo PREDICTIVE (Predictable Results and Experience in Diabetes through In-
tensification and Control to Target: an International Variability Evaluation), realizado
com a iniciativa da Novo Nordisk, um estudo prospectivo aberto e multicntrico,
realizado em 35 pases, envolvendo mais de 30 mil pacientes Qovens e adultos) com
DMl e DM2. Esse estudo teve incio em 2004 e publicou seus primeiros resultados
em 2006, com a coorte Europeia. 78 O objetivo foi avaliar a segurana e eficcia da in-
sulina detemir na prtica clnica e fornecer informaes sobre padres de tratamen-
to e controle glicmico. A coorte da Turquia incluiu106 crianas e adolescentes de
6a18 anos com DMl utilizando esquemas prvios de insulina basal-bolus, em que
a insulina detemir no estava includa como basal. Aps a incluso no estudo, os
participantes receberam a prescrio de insulina detemir, sendo a dose, o nmero
de aplicaes e os ajustes no tratamento feitos de acordo com seus mdicos assisten-
tes. Os resultados aps 12 semanas com insulina detemir foram uma significativa
reduo em relao aos resultados de base na Ale (9,7% para 8,9%, p < 0,001) e na
glicemia de jejum (185 para 162 mg/ dl, p < 0,01), com menor variabilidade glic-
mica. Hipoglicemias - totais, noturnas e graves - foram menos frequentes aps o
incio da insulina detemir, com uma mdia estimada de reduo de 6,89 eventos/
paciente/ ano (p < 0,001) nas hipoglicemias totais, e de 2,6 eventos/ paciente/ ano
(p < 0,001) nas noturnas. Embora esse no tenha sido um estudo controlado, os be-
nefcios foram demonstrados em uma maioria de pacientes utilizando apenas uma
nica injeo ao dia de insulina detemir.79
O estudo ADAPT (Assessment of Detemir Administration in a Progressive Treat-
To-Target Trial) foi realizado na Blgica e na Frana para comparar a eficcia da
insulina detemir 1 vez/ dia (ao deitar) em relao a 2 vezes/ dia (1/2 antes do caf
e 1/2 ao deitar) em 512 pacientes com DMl. 8Foram randomizados dois grupos,
acompanhados por 4 meses; aps, durante um perodo de 3 meses, foi permiti-
do o cruzamento de grupos. O bolus refeio foi dado 3 vezes/ dia com insuli-
na asparte, e os ajustes foram titulados de acordo com um protocolo especfico.
Os resultados aos 4 meses demonstraram que insulina detemir 2 vezes/ dia no
apresenta vantagem clinicamente significativa no controle glicmico em relao
aplicao 1 vez/ dia, sugerindo ser este o regime ideal de aplicao de insulina
detemir. Entretanto, tal estudo apresentou diversas limitaes, pois no foi cruza-
do ou randomizado, e somente os pacientes que apresentavam um bom controle
glicmico com duas doses ao dia foram encorajados a mudar para 1 vez/ dia, as-
sim como somente os que apresentavam um mau controle com apenas 1 vez/ dia
passaram a usar a insulina detemir 2 vezes/ dia. 80
Quando comparada insulina glargina 1 vez/ dia, o uso da insulina detemir
2 vezes/ dia em pacientes com DMl, ambos em combinao com insulina aspar-
te, resultou em semelhante reduo na Ale, mas os nveis glicmicos em jejum,
determinados pelo automonitoramento, foram menores com a insulina glargina
do que com a insulina detemir (7,0 versus 7,7 mmol/l, p < 0,001). O risco de hi-
poglicemias graves e noturnas foi menor em 72% e 32%, respectivamente, com o
uso da insulina detemir que com a insulina glargina (p < 0,05). 81 Em outro estudo,
em uma amostra pequena de pacientes com DMl, a variabilidade da glicemia de
jejum, medida atravs de automonitoramento, e a frequncia de hipoglicemias fo-
ram menores aps a troca do esquema de insulina basal de glargina para detemir
(p < 0,05), mas no houve diferena entre pacientes com DM2. Ainda, a frequncia
de hipoglicemias mostrou correlao positiva com a dosagem de insulina total e
basal utilizada quando ajustada para o peso corporal entre os pacientes com DMl
(r = 0,747, p = 0,008 e r = 0,784, p = 0,004, respectivamente). 82
Em pacientes com DM2, os achados so semelhantes ao DMl. Nos casos de
DM2 tratados por 26 semanas, em um estudo com insulina detemir mais insuli-
na asparte antes das refeies, randomizados em razo 2:1 para insulina detemir
ou insulina NPH, receberam insulina basal 1 ou 2 vezes/ dia, de acordo com o
esquema utilizado pelo paciente previamente ao estudo. Os nveis de Ale foram
semelhantes em ambos os grupos (7,6% com insulina detemir versus 7,5% com in-
sulina NPH), e o nmero de aplicaes da insulina basal ao dia no teve efeito nos
nveis da Ale (p = 0,50). O risco de hipoglicemias tambm foi semelhante entre
os grupos. Entretanto, houve menor variabilidade intraindividual na glicemia de
jejum medida pelo automonitoramento com a insulina detemir (p = 0,021), alm
de menor ganho de peso em relao insulina NPH (1,0kge1,8 kg, respectiva-
mente, p = 0,017). 71183
Publicaes recentes comparam o uso da insulina detemir com a insulina glar-
gina em pacientes com DM2 em uso de antidiabticos orais, no demonstrando
diferena no controle glicmico entre os tratamentos nem na dose utilizada das
insulinas. 84 Entretanto, os dados so de difcil comparao em funo da varieda-
de de antidiabticos orais utilizados e de diferentes regimes de insulinoterapia.
Em um grande estudo de caso-controle retrospectivo, 1581 pacientes em uso de
insulina detemir foram pareados com 1581 pacientes em uso de insulina glargina
para idade, antidiabticos orais em uso e comorbidades. O objetivo foi avaliar as
doses necessrias de cada insulina em um cenrio real. Os resultados demonstra-
ram que as necessidades dirias de insulina no foram diferentes entre os grupos,
e tambm no houve diferena na dose dos antidiabticos orais aps o uso de
ambas as insulinas. 85 Em outro estudo, 973 pacientes com controle inadequado do
DM2 utilizando apenas drogas orais, incluindo metformina, foram randomiza-
dos para insulina glargina 1 vez/ dia ou insulina detemir 2 vezes/ dia, com doses
sistematicamente tituladas. Em 27,5 % dos pacientes com insulina glargina e em
25,6% dos com insulina detemir, os nveis de Ale < 7% foram atingidos, mas mais
pacientes em uso de insulina detemir atingiram nveis de Ale< 6,5% (p = 0,017).
O ganho de peso foi maior com a insulina glargina (0,77 kg, p < 0,001), mas as do-
ses necessrias foram menores que com insulina detemir (43,5 29,0 versus 76,5
50,5 U /dia, p < 0,001). 86
No PREDICTIVE, um grupo de 10.276 pacientes da coorte da Alemanha foi
avaliado na visita de 12 semanas aps a substituio do antigo tratamento por
insulina detemir. Nesse grupo, 26% apresentavam DMl, 73% DM2 e 1 % outros
tipos de DM. Os resultados demonstraram que a insulina detemir reduziu signi-
ficativamente em 0,53% os nveis da Ale para os pacientes com DMl e em 0,89%
para os com DM2. No acompanhamento, o peso mdio foi significativamente me-
nor em pacientes com DM2 e inalterado em pacientes com DMl. Tambm houve
reduo significativa no risco de hipoglicemia em 77% dos pacientes com DM2 e
72% dos com DMl. 87
Estudos com insulina detemir em regimes basal-bolus em diabetes tipo 1 e
tipo 2 tm demonstrado um menor ganho de peso significativo com essa insulina
quando comparada com a NPH. 66168169183 Em um ensaio clnico realizado em 42 cen-
tros da Europa, 308 pacientes foram randomizados em razo 2:1 para receber
insulinas detemir ou NPH antes do desjejum e jantar, com insulina asparte nos
horrios das refeies. O objetivo era comparar a segurana e eficcia da insulina
detemir em relao NPH em pacientes com DMl. O estudo durou 12 meses e
demonstrou que pacientes recebendo insulina detemir mantiveram o peso corpo-
ral estvel, enquanto os pacientes que receberam NPH apresentaram ganho de
peso. Aps 1 ano de protocolo, a diferena entre os grupos foi de 1,34 kg a menos
no grupo da insulina detemir (IC 95% -2,12 a -0,56, p < 0,001). Tambm houve
reduo do risco de hipoglicemia noturna em 32 % no grupo que utilizou a insu-
lina detemir (p = 0,016) 66 Em comparao com a insulina glargina, tambm h
publicaes demonstrando menor ganho de peso com a insulina detemir. 51186 Em
um estudo com 385 pacientes randomizados em razo 2:1 para insulinas detemir
e glargina, a eficcia de ambas foi similar, como demonstrado pela reduo dos
nveis de Ale aps 26 semanas. Entretanto, houve menor ganho de peso entre os
pacientes tratados com insulina detemir em comparao com a insulina glargina
(1,2 3,96 kg versus 2,7 3,94 kg, p = 0,001). O risco de hipoglicemia foi semelhante
entre os grupos, e a maioria dos pacientes com insulina detemir utilizou o esque-
ma basal de apenas 1 vez/ dia durante o estudo.51
H especulaes sobre os potenciais mecanismos para se chegar a esses re-
sultados, podendo ser secundrio ao menor risco de hipoglicemia ou a um efeito
seletivo na modulao do apetite pela insulina detemir. 66 Assim, tal insulina de-
monstra potencial para melhorar o controle glicmico mantendo o peso estvel,
resultando em benefcios imediatos e a longo prazo para os pacientes.88 Tambm
j foi demonstrado que o horrio da aplicao da insulina detemir pode influen-
ciar na variao ponderai, e a aplicao ao jantar demonstrou maior tendncia
perda de peso e melhor controle durante a noite do que a aplicao ao deitar. 89
A hiptese de que esse efeito favorvel da insulina detemir possa ser devido
a suas propriedades farmacolgicas foi comprovada em um estudo de clamp
hiperinsulinmico-euglicmico comparando insulina detemir e NPH humana
por meio de eletroencefalograma frontocortical. Os resultados demonstraram
que a ingesto alimentar subsequente foi menor com a insulina detemir, em
comparao com a NPH, em 303 Kcal (1257 versus 1560 Kcal, p < 0,04). Provavel-
mente, a insulina detemir cruza a barreira hematenceflica mais rapidamente e
em maiores quantidades do que outras insulinas, induzindo a efeitos anorex-
genos mais importantes. 90
A natureza e incidncia de eventos adversos em pacientes com DMl ou DM2
recebendo insulina detemir em associao com insulina asparte ou regular huma-
na foram similares aos dos regimes que utilizavam a NPH humana como insu-
lina basal.69191 Existem alguns relatos de reaes no local de aplicao, como dor,
mialgia, eritema ou lipodistrofia. Porm, tais eventos tambm foram descritos em
estudos utilizando insulina NPH humana. 70, 92 Uma potencial reao alrgica que
parece apresentar relao com a insulina detemir um tipo especfico de erupo
pruriginosa. 70 A insulina detemir tambm pode ser responsvel por uma infre-
quente reao tardia do tipo Ili, caracterizada pelo desenvolvimento de ndulos
subcutneos no local 2 a 6 horas aps a aplicao. Os ndulos desaparecem es-
pontaneamente aps 48 h.93 Reaes alrgicas sistmicas e potencialmente mais
graves, como prurido generalizado ou, at mesmo, reao anafiltica so raros. 92
Uma das barreiras para a implementao do tratamento intensivo com insu-
lina, alm das j discutidas hipoglicemia e ganho de peso, seu mecanismo de
aplicao. O medo de agulhas ou a ansiedade em relao autoaplicao podem
causar m aderncia a um tratamento intensivo. Alm disso, o receio de serem
estigmatizados como ''doentes'' faz com que muitos pacientes evitem autoinjetar-
se em pblico, o que pode dificultar o tratamento. 94 Algumas pessoas tambm
apresentam dificuldades no manejo das seringas por problemas visuais. A neces-
sidade de melhorar a aderncia ao tratamento para essas pessoas fez com que se
desenvolvessem mtodos alternativos para aplicao de insulina, como as cane-
tas injetoras. Estas so de tamanho compacto, fceis de manejar e permitem seu
porte de maneira mais discreta, j que se parecem mais com canetas do que com
seringas. 65194
O sistema de canetas FlexPen95 bastante seguro e prtico, sendo um dos
preferidos pelos pacientes quando comparado a outros modelos de canetas. 95 A
facilidade de aprendizagem e a simplicidade do uso fazem com que esse sistema
seja o mais confivel pelos pacientes, alm de ser preferido pelos profissionais de
sade por facilitar o ensino da tcnica de aplicao de insulina. 96

Figura 5.6 Canetas para aplicao de insulina.

Nos pacientes que iniciaro o tratamento com insulina detemir, o clculo da


dosagem deve ser feito como o de rotina para qualquer insulina. Deve-se iniciar
com uma dose noturna de 0,2 a 0,5 U /kg/ dia, que pode ser administrada antes
do jantar ou ao deitar. Para assegurar controle glicmico ps-prandial, deve-se
adicionar insulina rpida ou ultrarrpida no horrio das refeies, de acordo com
as necessidades individuais. Os ajustes na dose de insulina detemir devem ser in-
dividualizados, aumentando-se a dosagem at que o nvel de glicemia em jejum
seja atingido.94 Em pacientes com insuficincia renal ou heptica graves, a dose
deve ser ajustada de acordo com a resposta farmacolgica de cada paciente.63
Algoritmos utilizando esquemas de titulao de doses para se atingirem me-
tas teraputicas foram testados em pacientes com DM2 em uso de antidiabticos
orais e virgens de tratamento com insulinas. O algoritmo 303, utilizado no estudo
TITRATE, demonstrou ser prtico por utilizar a insulina detemir apenas 1 vez/
dia. Neste, foi iniciada insulina detemir na dose de 10 U ou 0,1 a 0,2 U /kg antes
do jantar ou ao deitar. Foram randomizados dois grupos, utilizando-se metas de
glicemia de jejum< 90 mg/ dl no grupo 1e<110 mg/ dl no grupo 2. Os ajustes fo-
ram feitos a cada 3 dias, conforme a Tabela 5.2, com ambos os grupos adquirindo
nveis mdios de Ale de 6,9% ao final das 20 semanas do estudo. 97

Tabela 5.2 Titulao da dose de insulina detemir97


Mdia de 3 dias de GJ (mg/dl) - Mdia de 3 dias de GJ (mg/dl)
Dose total de insulina detemir
Grupo 1 -Grupo 2
> 90 mg/dl Aumentar 3 U > 110 mg/dl
70 a 90 mg/dl Manter a dose 80 a 110 mg/dl
< 70 mg/dl Diminuir 3 U < 80 mg/dl

A meta de titulao para insulina detemir um valor mdio da glicemia de


jejum ou de antes do jantar entre 91 a 120 mg/ dl. Se a meta pr-jantar no puder
ser atingida, deve-se avaliar a diviso da dose diria total de detemir em duas
injees (manh e noite), conforme as necessidades individuais. 94 Quando se faz
mudana de um outro regime basal-bolus para insulina detemir, deve-se iniciar
com 100% da dose da insulina basal e titular. Se a dose de insulina basal anterior
era aplicada 1ou2 vezes/ dia, pode-se continuar com insulina detemir 1ou2 ve-
zes/ dia. Se a dose de insulina basal anterior era aplicada mais de 2 vezes/ dia,
pode-se continuar com insulina detemir 2 vezes/ dia. 94

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As pr-misturas ou insulinas bifsicas surgiram na dcada de 1980 com o ob-
jetivo de simplificar e facilitar a administrao de insulina. Anlogos de insuli-
na bifsicos comearam a ser comercializados a partir do final da dcada de 1990.14
Atualmente, inmeras preparaes contendo propores diversas de insulina
NPH/regular e de anlogos de insulina esto disponveis no mercado (Tabela 6.1).
A grande vantagem das pr-misturas a sua praticidade. Apresentam como
desvantagens sua pouca flexibilidade no ajuste de doses e a necessidade de apli-
caes frequentes de doses complementares de insulina rpida ou ultrarrpida
para corrigir glicemias elevadas (bolus correo). 4 A proporo fixa de insulinas
nessas formulaes no permite o ajuste mais preciso do componente rpido ou
ultrarrpido ao contedo alimentar e glicemia capilar pr-refeio.5 O seu uso,
portanto, excepcional no DMl, podendo beneficiar apenas um nicho estreito des-
tes pacientes: aqueles que apresentam glicemias muito estveis, os que possuem
alguma reserva de insulina endgena, aqueles que apresentam restries visuais
ou motoras que comprometam a capacidade de preparar as insulinas de forma
correta e segura e para aqueles que se recusam a utilizar esquemas de insulina mais
sofisticados ou a realizar automonitoramento. 6 Podem ser uma opo interessante
no diabetes Maturity Onset of the Youth (MODY), cujas glicemias so geralmente
estveis em decorrncia da reserva de insulina presente nesses pacientes. Algumas
vezes, temos indicado o uso de pr-misturas para pacientes DMl quando o am-
biente profissional do paciente no oferece local apropriado para armazenamento
e preparo das insulinas.
Os pacientes com DM2, no entanto, so excelentes candidatos para o uso de
pr-misturas, em duas ou trs aplicaes dirias, recomendando-se migrar para re-
gime de doses variveis com pr-misturas ou esquema basal-bolus, quando houver
insulinopenia acentuada e esses pacientes passarem a se comportar como no DM1.
Alcanar as metas glicmicas precocemente no tratamento do diabetes importante
na preveno de complicaes crnicas. No DM1, a frequncia de complicaes
microvasculares (DCCT) 7 e macrovasculares (DCCT/EDIC) 8 significativamente
menor em pacientes que mantm controle estrito da glicemia ao longo dos anos,
apresentando o benefcio adicional quando o controle glicmico atingido mais
precocemente no tratamento (''memria metablica''). 819 No DM2, diversos estudos
em larga escala no demonstraram evidncia conclusiva na reduo de risco de do-
ena macrovascular com o controle estrito da glicemia.9-11 Isso pode refletir apenas
falha em se atingir controle glicmico adequado precocemente no curso do DM2. 9112
Atualmente, pode-se considerar a utilizao de insulina bifsica ou de insulina ba-
sal isolada como segunda linha no tratamento do DM, quando ocorrer falha na
mudana do estilo de vida e no uso de metformina no DM2.9,12

INSULINAS HUMANAS BIFSICAS

Pr-misturas contendo insulinas NPH e regular esto disponveis em diferen-


tes propores: 90/10, 80/20, 70/30, 60/ 40 e 50/50 (o componente menor de
regular). A formulao mais utilizada a 70/30, nica disponvel no nosso meio.
As pr-misturas de insulina humana no reproduzem de forma adequada o
padro de secreo endgena de insulina13114 e esto associadas a um maior risco
de hipoglicemias noturnas e de hipoglicemias graves.15 Podem, no entanto, ser
uma alternativa til para pacientes com menor poder aquisitivo e que necessitam
intensificar o tratamento do diabetes.

ANLOGOS BIFSICOS

As pr-misturas contendo anlogos de insulina possuem em sua formulao


uma parcela de anlogo ultrarrpido solvel e outra parcela de anlogo de ao
intermediria protaminado.13 As pr-misturas de anlogos proporcionam um me-
lhor controle na glicemia ps-prandial em relao s insulinas bifsicas humanas
e resultam em nveis iguais ou mais baixos de Alc.13 Uma recente metanlise,13
envolvendo nove estudos randomizados paralelos e cruzados, avaliou 1674 pa-
cientes com DM2 de ambos os sexos em uso de asparte 70/30 ou insulina humana
bifsica 70/30. Nessa reviso, foi observada reduo de 50% na taxa de hipoglice-
mias noturnas (p < 0,01), diminuio significativa na ocorrncia de hipoglicemias
graves (necessidade de auxlio de terceiros ou alterao de conscincia) (p < 0,05),
maior reduo na glicemia de jejum (p < 0,01) e diminuio nas excurses glicmi-
cas ps-prandiais (p < 0,01) com a insulina asparte bifsica. No houve diferena
significativa no nvel de Ale atingido. Outro estudo envolvendo 748 pacientes
(subgrupo do estudo IMPROVE),17 avaliou o potencial benefcio de migrar de um
regime de insulina basal (NPH ou anlogo) para pr-mistura de anlogo em pa-
cientes com DM2 insatisfatoriamente controlado (Ale: 9,1 1,6%). Nesse estudo,
houve reduo significativa da Ale (reduo mdia: -1,7% ), sem aumento na fre-
quncia de hipoglicemias. Apesar do aumento na dose diria de insulina utiliza-
da, no houve incremento significativo no peso.
Pacientes com DM2 mal controlados com antidiabticos orais podem se bene-
ficiar da utilizao de anlogos bifsicos. Um estudo de coorte envolvendo 29.160
pacientes que nunca utilizaram insulina (IMPROVE),15 acompanhados por 26 se-
manas, observou reduo significativa na Ale (2,12%; p < 0,01), na glicemia de
jejum (p < 0,01) e na glicemia ps-prandial (p < 0,01). Houve reduo na ocorrn-
cia de hipoglicemias graves, embora tenha ocorrido elevao na frequncia de
hipoglicemias leves.
Pacientes em uso de pr-misturas de anlogos que apresentam controle inade-
quado das glicemias ps-prandiais podem beneficiar-se de pr-misturas que con-
tm um maior percentual de anlogo rpido solvel (50/50 ou 70/30).18 Estudo
comparando pr-misturas de anlogos nas propores 50/50 e 70/30, observou
que a pr-mistura 50/50 permitiu melhora significativa na Ale em comparao
formulao 70/30, ao passo que a formulao 70/30 foi associada a um aumento
significativo da frequncia de hipoglicemias.19
O uso de anlogos bifsicos em pacientes com DM2 tem mostrado ser seme-
lhantemente eficaz e seguro em comparao ao regime basal-bolus. Estudo ran-
domizado de confronto direto entre terapia basal-bolus (glargina antes de deitar
e lispro nas trs refeies) e terapia com anlogo bifsico (lispro 50 / 50 nas trs
refeies) mostrou reduo na Ale de -0,22% com a terapia basal-bolus, sendo
o ganho de peso e a frequncia de hipoglicemias quer global, quer noturnas ou
graves semelhantes entre os dois grupos, mostrando a no inferioridade desse
anlogo bifsico em relao a terapia basal-bolus. 20 Outro estudo randomizado,
envolvendo 394 pacientes com DM2, comparando a insulina asparte 70/30 com a
insulina NPH (antes do caf, antes do almoo e ao deitar) e insulina asparte (antes
do caf, do almoo e do jantar), no observou diferena na Ale e na frequncia
de hipoglicemias entre estes dois regimes. 21 O esquema com insulina bifsica, no
entanto, mais prtico e envolve menos aplicaes dirias de insulina, o que pode
ser importante na aderncia a longo prazo e satisfao quanto ao tratamento.
Algoritmos com o objetivo de intensificar o tratamento do diabetes e facilitar
a titulao da dose de anlogos bifsicos tm sido desenvolvidos e testados. 22123
Atualmente, trs anlogos bifsicos esto disponveis em nosso meio. A insu-
lina lispro conjugada com protamina forma uma insulina de ao prolongada de-
nominada lispro protamina neutra (NPL). A Humalog Mix 25 uma pr-mistura
de insulina lispro no modificada (25 %) acrescida de insulina lispro NPL (75 %) .
Apresenta ao bifsica com incio de ao entre 15 e 30 min, pico de ao entre 30
mine 2,5 h e atividade insulnica mantida por at 24 hem virtude do componente
NPL.5 Est disponvel tambm uma pr-mistura de insulina lispro com proporo
1:1 de NPL e lispro no modificada (Humalog Mix 50) (Figura 6.1eTabela6.1).

anlogo bifsico

h0ras 1 1 1 1 1 1 1 1 r 11111111~1111111
o 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Figura 6.1 Ao bifsica das insulinas pr-misturas. 24

Outro anlogo com formulao semelhante, a Novomix 30, constitudo de


uma mistura de insulina asparte solvel (30%) e insulina asparte conjugada com
protamina (insulina asparte cristalina protamina- 70% ). Possui um incio de ao
entre 10 e 20 min, pico de ao entre uma e quatro horas e durao de ao por
at 24 h.s,25
Alguns estudos tm demonstrado que as pr-misturas de anlogos so mais
efetivas em reduzir as excurses glicmicas ps-prandiais e a frequncia de hipo-
glicemias noturnas em comparao s pr-misturas de insulina humana, embora
no promovam reduo significativa nos nveis de Ale. 26-28 A melhora na hipergli-
cemia ps-prandial e a reduo na variabilidade glicmica, que no satisfatoria-
mente detectada pela Ale, podem ser fatores importantes na reduo do risco de
aparecimento e de progresso das complicaes crnicas do diabetes, tanto micro
quanto macrovasculares. 29

Tabela 6.1 Perfil de ao das insulinas pr-misturas30


Pr-misturas Incio de Ao Pico de Ao Durao de Ao
Humana 70/30
30-60 min dual 10-16 h
(NPH 70%, regular 30%)
Humana 50/50
30-60 min dual 10-16 h
(NPH 50%, regular 50%)
Lispro 75/25
5-15 min dual 12-20 h
(NPL 75%, lispro 25%)
Lispro 50/50
5-15 min dual 12-20 h
(NPL 50%, lispro 50%)
Asparte 70/30
(asparte protamina 70%, 5-15 min dual 12-20 h
asparte 30%)
* Formulaes contendo insulina lispro 25/75 e insulina asparte 50/50 e 30/70 so disponveis na Europa.
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logo aps a descoberta da insulina injetvel, por Banting e Best, no incio dos anos
1920. Os estudos dessa poca relataram uma diminuio da glicemia aps a ina-
lao da insulina.1' 2 Posteriormente, em 1971, foi demonstrado que a inalao da
insulina induzia o aumento imunorreativo da insulina plasmtica e a diminuio
dos nveis da glicemia tanto em indivduos saudveis como naqueles com diabe-
tes.3 Em 1987, foi evidenciado em seis crianas com DMl, que a insulina humana
em forma de nebulizao era capaz de controlar a glicemia quando comparada
via subcutnea.4
Desde ento, diferentes vias de administrao (oral, bucal, sublingual, retal,
vaginal e transdrmica) de insulina tm sido desenvolvidas e estudadas.3-13 A Ta-
bela 7.1 resume o mtodo e o princpio de ao dessas diferentes vias de adminis-
trao de insulina. No entanto, a degradao causada pela acidez do suco gstrico
e por enzimas da poro superior do trato gastrintestinal, a atividade mucociliar, a
presena de enzimas proteolticas da cavidade nasal e a impermeabilidade relativa
da pele impossibilitaram a administrao de insulina via oral, intestinal, intranasal
e transdrmica.14
Tabela 7 .1 Mtodos no invasivos de administrao de insulina: adaptado111

Transdrmica Injees a Injees de alta presso Relatos parciais de diferentes atividades de absoro
jato sem agulhas no tecido de insulina, avanos em casos especiais em pacien-
subcutneo. tes com problemas de outros tipos de aplicao.
lontoforese Melhora da absoro por Estudos experimentais somente em animais,
meio de corrente eltrica. a absoro depende da estrutura da pele (de-
pilao, cremes), tipos de insulinas (insulinas
modificadas, monmeros), tipo e intensidade da
corrente eltrica (contnua ou pulstil).
Ultrassom Melhora da absoro pelo Estudos experimentais somente; melhora vari-
de baixa ultrassom. vel na absoro pela sonoforese; capacidade de
frequncia absoro muito baixa para uso na clnica (3 1 h
de sonoforese para 36 U de insulina).
Transfero- Melhora da absoro das Poucos dados recentes disponveis. Biodisponi-
somas vesculas que contm fosfa- bilidade 3 50% comparada com administrao
tidilcolina. subcutnea; rea da pele 40 m 2 requ isitada em
paciente com DMl.
Intra nasal Aplicao Absoro de insulina pela Mtodos estabelecidos para algumas protenas
nasal mucosa do nariz. Melhora (ocitocina, desmopressina, calcitonina). Neces-
da absoro por meio de es- srio uso de estimuladores para administrao
timuladores (lecitina, cidos de insulina; biodisponibilidade < 20%; irritao e
biliares e laureth-9). destruio da mucosa; diversas farmacocinticas.
Oral Enteral Absoro de insulina pela Maioria dos estudos experimentais em animais;
mucosa do trato gastrintes- molcula de insulina muito grande e hidroflica para
tinal. Melhora da absoro absoro na mucosa; absoro lenta porque no
por meio de estimuladores existem mecanismos fisiolgiocs para captao na
(salicilatos). Inibio da mucosa intestinal; degradao qumica e proteoltica
degradao por meio de da insulina rpida; biodisponibilidade de 0,5% a 5%;
inibidores de proteases, estudos recentes mostram que a captao melhora
estabilizadores (xitosan, com uso de aminocidos no acetilados (Tecnologia
cido caprnico) e micro- da Emisphere) e modificao da insulina por meio
capsulao. de oligmeros amphiphile (hexil-insulinomonoconju-
gada-2 (HIM-2); Nobex Corporation).
Bucal Absoro de lquido aeros- Pequeno nmero de estudos experimentais
sol pela mucosa da boca. em animais com resultados conflitantes e baixa
Melhora da absoro por reprodutibilidade; vantagens: fcil acesso e vas-
estimuladores. Inibio da cularizao da cavidade da boca; desvantagens:
degradao por inibidores Epitlio complexo, salivao, proteases; novo
de proteases e estabiliza- desenvolvimento: Oralin (Generex Biotechnolo-
dores. gy) com insulina humana recombinante, estimu-
ladores de absoro, estabilizadores e inaladores
com doses milimetradas (MDI).
Retal Enteral Absoro de insulina por Captao de insulina pela via linftica; a passa-
supositrios via mucosa gem pelo fgado exclui a extrao heptica de
retal. insulina da circulao; absoro de insulina
Melhora da absoro por baixa e inconsistente, biodisponibilidde 4% a
estimuladores e gis. 10% comparada com SC; ao mais rpida e mais
curta que insulina subcutnea.
Pulmonar Inalvel Absoro de um aerossol Superfcie alveolar ampla e elevada permeabi-
(lquido ou p) depositado lidade so pr-requisitos ideais para absoro;
no alvolo aps inalao via absoro rpida da insulina aps a inalao
epitlio alveolar. Melhora (similar aos anlogos ultrarrpidos de insulina
da absoro por meio de subcutnea); efeito no metabolismo da glicose
estimuladores. Inibio da comparvel com a se, diferentes dispositi-
degradao por meio de ini- vos e aplicadores estudados e investigados.
bidores de protease, estabi- No entanto, atualmente somente o sistema
lizadores e microcapsulao. Technosphereest em estudo.
A absoro da insulina diretamente pelas vias oral, bucal, sublingual, retal e
intramuscular sem a presena de um facilitador de absoro demonstrou que a
absoro via retal mais eficaz que qualquer outra via. 9, 1' 15 A adio de um facili-
tador no apenas melhora a absoro da insulina na via administrada, como tam-
bm aumenta significativamente a absoro nasal, uma vez que altera a intensida-
de de seu efeito, tornando a via nasal superior retal e esta superior sublingual;
as vias nasal e retal representam metade da eficcia da insulina intramuscular.10
Na ausncia de uma substncia estimuladora de absoro, uma quantidade
expressiva de insulina bucal no absorvida. Entretanto, na presena de inten-
sificadores (taurocolato de sdio, sulfato de sdio lurico, metoxissalicilato de
sdio, sulfato de dextrana sdico, cido etilenodiaminotetra actico e ter laurli-
co de polioxietileno, a insulina bucal absorvida e induz hipoglicemia, apesar
de sua disponibilidade farmacolgica ser dependente da concentrao do agente
estimulador da absoro. 16-18 A biodisponibilidade da insulina bucal de aproxi-
madamente 12%, enquanto a oral de 4%.17

INSULINA INALVEL

A funo pulmonar tem um aumento progressivo entre os 6 e os 14 anos de


vida e apresenta funo mxima aos 20 anos no sexo feminino e aos 25 anos no
sexo masculino,19 sendo o normal do volume expiratrio forado do primeiro se-
gundo (VEF1) > 80 %, dependendo da faixa etria, etnia e sexo, segundo tabelas
apropriadas. 19-21 Assim que atinge seu mximo, a funo pulmonar permanece
estvel at aproximadamente os 35 anos de idade, quando comea a decair gra-
dualmente ao longo da vida, diminuindo em mdia o VEF1 em 28 ml/ ano no sexo
masculino e 21 mi/ano no sexo feminino, ou seja, o VEF1 sofre declnio com a
idade, de modo que um indivduo saudvel de 80 anos apresenta o VEF1 de apro-
ximadamente 65%. Contudo, possvel chegar ao incio da vida adulta com uma
funo pulmonar diminuda devido presena de alguns fatores que influenciam
diretamente essa funo, como tabagismo, hiper-responsividade brnquica e
doena pulmonar obstrutiva crnica.19 Acredita-se que os indivduos com diabe-
tes, principalmente aqueles com DM2, apresentem, ao longo dos anos, uma perda
maior do VEF1 do que os indivduos normais, aproximadamente de 34 ml/ ano. 19
Como o pulmo um rgo amplamente vascularizado, permite que mol-
culas formuladas para alcanar os alvolos atinjam a corrente circulatria. 22' 23
A maior parte de protenas e peptdios utilizados na terapia sistmica tem peso
molecular elevado e hidroflica, sendo a via injetvel a mais apropriada para a
administrao de insulina. 22, 23
A descoberta de que algumas formulaes especficas de insulina so bem
absorvidas pelo tecido pulmonar,24 a inveno de dispositivos de inalao (ina-
ladores) adequados para que determinadas drogas alcanassem os pulmes e o
entendimento da farmacologia da insulina pela via inalatria possibilitaram a via
pulmonar a se tornar um potencial teraputico alternativo s aplicaes pr-pran-
diais de insulina. 25-29 As principais diferenas dessas insulinas inalveis esto prin-
cipalmente nas formulaes (lquida, p seco, micropartculas) e nos mecanismos
de funcionamento dos respectivos dispositivos (inalador, aerossol ou spray).30
A insulina inalvel uma insulina humana recombinante, fabricada a partir
de uma protena de fuso produzida pela Escherichia coli com uso de tecnologia
de DNA recombinante. Os estudos farmacocinticos iniciais demonstraram que
a insulina inalvel absorvida com rapidez, de forma semelhante dos anlogos
de ao ultrarrpida subcutnea.31132 O tempo de durao de sua ao de 4 h a
6 h, discretamente maior que o dos anlogos de ao ultrarrpida e menor que o
da insulina regular subcutnea.31-34 O perfil de absoro da insulina inalvel varia
pouco entre indivduos saudveis e portadores de diabetes, em especial quando
a insulina inalada a partir da forma de p seco e administrada por um inalador
especfico.33135 Por ser uma insulina de ao rpida, seu uso deve ser pr-prandial:
aproximadamente 10 minantes das refeies e associado a uma insulina basal ou
a hipoglicemiantes orais.32, 36
Aps a inalao oral de uma dose nica de insulina humana atravs desses
dispositivos especficos, aproximadamente 40% da dose administrada chega ao
pulmo profundo e desta, 20% a 25% alcanam a corrente circulatria. Portanto,
apenas em torno de 10 % (8 % a 12 %) da dose total biodisponvel;37, 38 o restante
sofre degradao ou sai do pulmo pela rvore mucociliar respiratria. A eficin-
cia do dispositivo/ inalador reflete o percentual da droga liberada por meio de
uma inalao correta, que em geral de 80% a 95 % para inaladores de p seco e de
20% a 30% para nebulizadores lquidos.37138 A quantidade da droga que passa pela
orofaringe ou que deglutida no causa nenhum efeito clnico significativo. 37138
A biodisponibilidade da insulina inalvel varia de acordo com o dispositivo
utilizado, variando de 10% a 46% conforme a maior parte da droga perdida no
dispositivo ou na orofaringe ou na via area superior.32 Todavia, a efetiva distri-
buio de insulina nos pulmes requer partculas que apresentem dimetro aero-
dinmico entre 1 mm e 5 mm, um inalador adequado e uma boa funo pulmonar
para realizar uma inalao efetiva. 22, 23, 38 Partculas com dimetro > 10 mm no
alcanam o pulmo profundo e ficam dispersas na cavidade oral ou via area
superior. 38 Na Tabela 7.2 encontram-se as caractersticas dos dispositivos de in-
sulina inalvel e os mais extensivamente estudados.
Tabela 7.2 Dispositivos de insulina inalvel 58
Dispositivo de Mtodo de Tamanho do Dispo- Beneficio do Dispo-
Sistema de Inalao Formulao de Insulina Equivalncia de Insulina Estado Atual
Inalao Inalao sitivo sitivo
Exubera 1 P seco, blister 1 1mg=3 U Mecnico Usurio depen- 20cm x 4cm Articulado Aprovada FDA
3 mg = 8 U dente Fora mercado
AERx iDMs Insulina lquida, blister 1 AERx unidade= 1 U Eletrnico Sistema guiado Bem x 4cm Capacidade de Sem progresso
download desenvolvimento
AIR P seco, 6 mg = 2 U Mecnico Ativado pela 7 cm x 2 cm Dispositivo de tama- Sem progresso
cpsulas 9 mg = 6 U

-
resp1raao nho pequeno desenvolvimento
Tech nosphere P seco, microesferas, 6 TU= 1,56 U Mecnico Usurio depen- 10 cm x 5 cm Formulao de 1 Ensaios Fase 3
refis 12 TU= 3,12 U dente pia cebo FDA- aplicao
24 TU= 6,24 U nova droga

Comparada com a insulina regular; btamanho aproximado. TU: unidade Technosphere.

Captulo 7 1 Outras Formas de Administrao de Insulina


Diferentes ensaios clnicos foram realizados a fim de avaliar a eficcia e a segu-
rana dessa nova via teraputica251 3944 Nestes ltimos 20 anos, diferentes empre-
sas trabalharam em conjunto para desenvolver sistemas de inalao de insulina
- lquida versus p liofilizados - e dispositivos de aplicao adequados em tama-
nho, mecanismo de liberao de insulina e regulao da administrao de insuli-
na (mecnico versus eletrnico). A possibilidade de distribuio da insulina pela
via inalatria pulmonar fez com que as indstrias farmacuticas (Pfizer, Eli Lilly,
Novonordisk, entre outras) realizassem grandes investimentos para a produo
da insulina humana inalvel.
A insulina Exuberafoi a primeira a ser desenvolvida em colaborao da in-
dstria farmacutica Pfizer com a Nektar Therapeutics e, em 2006, foi a nica
aprovada pela FDA e pela EMEA (agncias americana e europeia de controle de
drogas) para o tratamento de pacientes adultos com DMl e DM2, no fumantes,
acima de 18 anos, com funo pulmonar normal (VEF1 > 70% ), ausncia de doena
pulmonar obstrutiva crnica e asma. 45 A insulina distribuda por esse dispositi-
vo apresenta formulao em p seco armazenada em blister, contendo 1 mg ou
3 mg de insulina regular humana. A dose de insulina liberada por um inalador
mecnico e equivale a 3 u ou 8 u de insulina de curta ao aplicada na se, respec-
tivamente. A maior parte da literatura mdica disponvel sobre farmacocintica,
farmacodinmica e biossegurana da insulina inalvel proveniente dos ensaios
clnicos com Exubera. No entanto, em outubro de 2007, a Pfizer anunciou a in-
terrupo da comercializao de Exubera, devido escassez nas vendas e baixa
aceitao. Alguns meses depois de sua retirada do mercado, a FDA e a EMEA
publicaram relatos de aumento do risco de carcinoma brnquico em pacientes
ex-fumantes que receberam a insulina inalvel, enfatizando a necessidade de es-
tudos de biossegurana e efetividade antes do relanamento da insulina Exubera
ou de produtos similares, apesar de o nmero de casos de carcinoma ser pequeno
e associado a ex-fumantes.46147
Diversas outras insulinas inalveis foram desenvolvidas pela indstria far-
macutica, mas no chegaram a ser comercializadas provavelmente devido ao
fracasso das vendas da insulina Exubera: insulina AERxiDMS (insulin Diabe-
tes Management System, electronic inhaled-insulin-system), desenvolvida pela
Novo Nordisk e Aradigm Corporation;481 49 HIIP(Human Inhaled Insulina Po-
wder, AIR Inhaled Insulina System), desenvolvida pela Eli Lilly e companhia e
Alkermes Incorporation;361 50 Aerodose, desenvolvida pela Aerogen, Disetronic e
Pharmaceutical Discover,35' 51 Spiros, desenvolvida pela Mannkind, Pharmaceu-
tical Discovery Corporation e Dura Pharmaceutical; Microdose DPI, desenvol-
vida pela Elan Corporation, Microdose Technologies e Kos Pharmaceuticals; Bio-
Aire Alveair, ambas desenvolvidas pela BioSante Pharmaceuticals e CoreMed.
A nica insulina inalvel que permaneceu em os ensaios clnicos foi a Tech-
nosphere, que combina uma insulina recombinante humana em formulao de
p seco (Mannkind Corporation) e o inalador MedTone(Pharmaceutical Disco-
very Corporation). Esse sistema est atualmente na fase 3 dos ensaios clnicos e
o nico em que os scios desenvolveram uma formulao placebo para inalao,
permitindo estudos duplo-cegos controlados em pacientes com DM2.52, 53 O siste-
ma Technosphere favoravelmente comparado administrao subcutnea da
insulina regular para controlar a hiperglicemia ps-prandial, sugerindo que essa
formulao possa providenciar melhora do controle glicmico.54
Segundo os diferentes estudos evidenciaram, os testes de funo pulmonar re-
velaram uma discreta maior reduo do VEF1 e capacidade de difuso do mon-
xido de carbono (DLc0 ) nos indivduos tratados com insulina inalvel do que nos
controles.41155 Essa diminuio do VEF1 foi lentamente progressiva nos primeiros
6 meses, porm estvel nos estudos de 2 e 4 anos. 41 Acreditava-se que essa dimi-
nuio da funo pulmonar fosse reversvel e que se normalizaria aps a suspen-
so da insulina inalvel, e que um declnio de VEF1 > 20% do valor basal em duas
aferies justificaria a interrupo do tratamento. Contudo, esses achados no
excluem os efeitos colaterais pulmonares de longo prazo, devido ao fato de que
pacientes com risco elevado de doena pulmonar (fumantes) foram excludos da
participao nos ensaios clnicos. Parece que a funo pulmonar se deteriora com
a piora do controle glicmico, e as anormalidades na estrutura pulmonar sugerem
que essas alteraes aconteam paralelamente ao aparecimento das complicaes
microvasculares.19, 20
Mesmo que diferentes sistemas e dispositivos de insulina inalvel tenham sido
desenvolvidos e aperfeioados, a maioria das investigaes nessa rea foi sus-
pensa ou interrompida. Uma reviso do <www.clinicaltrials.gov> usou insulina
inalvel como palavra-chave e revelou 76 ensaios clnicos, 20 dos quais foram
interrompidos antes de os dados estarem completos. Somente 5 ensaios clnicos
esto listados no site como ativamente recrutando ou que ainda no recrutaram.
Quatro destes avaliaro a insulina Technosphere,56 tendo a Mannkind Corpora-
tion encaminhado ao FDA uma nova aplicao da insulina inalvel Technosphe-
re, que aguarda sua aprovao.57
Em funo da preocupao com a toxicidade pulmonar, da variabilidade de
absoro em pacientes com doenas respiratrias agudas, da falta de estudos de
custo-efetividade e segurana e do aumento do risco de carcinoma pulmonar, a
indicao da insulina inalvel ainda requer mais estudos de eficcia e segurana,
principalmente a longo prazo, tanto para uso na prtica clnica quanto para deter-
minar seu real potencial teraputico nos indivduos com diabetes. 18158
INSULINAS INTRANASAL/ORAL/BUCAL

Embora a via intranasal no tenha sido to estudada como a via pulmonar,


os estudos relatam vrias semelhanas entre a absoro de insulina em ambas as
vias, mas consideram que a superfcie inalatria da via pulmonar mais ampla
do que a intranasal (75 m 2 versus 180 cm2) e tambm relatam os danos e irritao
na mucosa nasal. 11' 12' 22
As insulinas bucal e oral apresentam diferentes mecanismos de absoro. A
bucal diretamente na corrente circulatria atravs da mucosa das bochechas, ao
passo que a oral passa para a circulao portal atravs do aparelho digestivo. As
caractersticas farmacodinmicas restantes, todavia, so semelhantes.59, 60
Diferentes indstrias farmacuticas tm desenvolvido formulaes de insulina
oral desde a descoberta da insulina em 1921. Entretanto, a maioria suspendeu os
estudos na fase 2; atualmente, somente algumas empresas continuam com investi-
,,
gaes nessa rea (Emisphere, Estados Unidos; Biocon, India; Diabetology, Ingla-
terra; Diasome, Estados Unidos; e Oramed, Israel) e apenas uma com formulao
bucal (Oral-lyn, Generex Biotechnology Corporation, Toronto, Ontrio, Canad).
Ensaios clnicos ou relatos com uso das insulinas orais tm sido desenvolvidos e es-
tudados, porm a grande maioria inclui um nmero pequeno de participantes com
DMl ou DM2, curto perodo de durao e de acompanhamento, mas apresentando
melhora do controle glicmico. 61-64 Em 2009, foi publicada uma ampla reviso crtica
da literatura, com descrio das diferentes formulaes de insulina em estudo.59
A insulina Oral-lyn (oralin) apresenta uma formulao lquida de insulina
regular recombinante humana, em aerossol, sem sabor, administrada na mucosa
bucal por um dispositivo apropriado (RapidMistDiabetes Management System,
Generex Biotechnology). A insulina humana recombinante a substncia ativa da
insulina oral em spray, contudo sua formulao atua de modo similar aos anlogos
de ao ultrarrpida (lispro, asparte e glulisina), com pico de ao 40 mina 60 min
aps sua administrao. Um spray de Generex Oral-lynfornece aproximadamente
10 U de insulina para alcanar uma absoro em tomo de 1 U de insulina sistmi-
ca. 65 A tcnica utiliza-se da formao de pequenas micelas oriundas da combinao
de ativadores de absoro, que encapsulam e protegem as molculas de insulina, e
de um dispositivo eficaz, que possibilita a introduo do aerossol em uma veloci-
dade elevada (aproximadamente 100 mph; 160 km/h) na orofaringe para absoro
local na transmucosa. A absoro fica limitada cavidade oral, sendo rapidamente
absorvida com o auxlio de ativadores e alcanando a corrente circulatria 5 min
a 10 min aps sua administrao; sem penetrar no pulmo devido ao aumento do
tamanho das micelas do aerossol (85% apresentam tamanho mdio> 10 mm).65
Pozzilli et al. demonstraram que a insulina oral em spray foi to eficaz quanto
a insulina regular subcutnea na reduo dos nveis da glicemia em indivduos
com DMl.16 Outros autores tambm evidenciaram que o monitoramento intensivo
e a aplicao de insulina em bolus nas refeies (doses adicionais de insulina re-
gular subcutnea ou insulina oral em spray) melhoraram o controle metablico
em 18 indivduos com DMl.161 66 Em indivduos com DM2 em uso de antidiab-
ticos orais, o uso da insulina em spray antes das refeies tambm apresentou
melhora do controle glicmico.671 68
Esses estudos com as insulinas orais/bucais, porm, apresentam falhas na me-
todologia, falta de comparao com anlogos de ao ultrarrpida, pequeno n-
mero de pacientes tratados e ensaios clnicos no randomizados, tornando essas
formulaes de insulina ainda no disponveis comercialmente.

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O tratamento adequado dos indivduos com DMl e de muitos casos de DM2
requer aplicaes dirias de insulina. O objetivo da teraputica insulnica mime-
tizar, tanto quanto possvel, o perfil fisiolgico normal de sua secreo pancre-
tica. Dessa forma, tem-se utilizado o tratamento intensivo com mltiplas doses de
insulina para otimizar o controle metablico e prevenir as complicaes crnicas
da doena. 1' 2

CONSERVAO E ARMAZENAMENTO

O uso efetivo da insulina requer material e tcnica apropriados de preparo, ad-


ministrao e conservao. A conservao e o armazenamento das insulinas em
frascos devem ser realizados conforme as recomendaes do fabricante. Elas apre-
sentam boa estabilidade e tm sua ao biolgica preservada, desde que devida-
mente armazenadas.
As insulinas apresentam sensibilidade luz e s variaes extremas de tem-
peratura, sendo aconselhvel a conservao dos frascos e refis que no esto em
uso sob refrigerao de 2C a 8C, independentemente do tipo da insulina (NPH,
regular, lispro, asparte, glulisina, glargina ou detemir) ou da embalagem (frascos,
refis e canetas descartveis, por exemplo, FlexPen, Solostar).3
Em condies adequadas de refrigerao (2C a 8C) e sem congelar, os fras-
cos e refis de insulina fechados podem ser utilizados at a data de expirao
que consta no rtulo do produto, aproximadamente de 2 anos.4 Frascos ou refis
fechados (que no esto em uso) e que no foram mantidos sob refrigerao
adequada devem ser descartados em 28 dias.4 O local ideal de armazenamento
da insulina so as gavetas do refrigerador, longe do congelador, porque a tem-
peratura estvel e evita seu congelamento. Ou seja, no recomendvel usar
as insulinas se congeladas ou expostas temperatura superior a 30C.
Entretanto, uma vez em uso, o tempo de validade das insulinas difere, de-
pendendo da sua formulao, do recipiente (frasco ou refil), das condies de
armazenamento e das doses utilizadas. Insulinas abertas, em temperaturas entre
2C e 30C, podem ser usadas por 28 dias e descartadas aps esse perodo, con-
forme recomendao do Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP)
e a farmacopeia dos Estados Unidos,4 pois a estabilidade dos frascos pode ser afe-
tada pelo nmero de injees por dia, volume remanescente no frasco, exposio
luz, agitao e tcnica empregada na preparao da dose. 5 Na Europa, tem-se
recomendado o uso de frascos e refis de insulina por um perodo de 28 a 42 dias;
depois disso, aconselhvel desprez-los. 617 No Instituto da Criana com Diabe-
tes, recomenda-se a substituio dos frascos e refis de insulina em um perodo de
no mximo 45 dias aps sua abertura.
Temperaturas menores que 2C e maiores que 30C, excesso de agitao do
frasco e tempo de uso superior a 28 dias, especialmente se conservado em tem-
peratura ambiente, contribuem para a perda da potncia da insulina, bem como
alteraes fsicas, como congelamento, formao de grumos e precipitao. Em
temperaturas elevadas, ocorre perda da potncia da insulina. Se mantida tem-
peratura ambiente (25C) a insulina perde at 1 % de sua potncia em 30 dias ou
0,03% de perda diria, ao passo que, se conservada sob refrigerao, perder me-
nos de 0,1%em30 dias (Lilly Research Laboratories). 4
As canetas descartveis devem permanecer em temperatura ambiente durante
o uso, entre 2C e 30C, e sob refrigerao de 2C a 8C quando ainda no abertas.
Os refis em uso nas canetas Autopen 24, HumaPenErgo, HumaPenLuxura,
NovoPen3 e NovoPen3 Demi podem ser mantidos temperatura ambiente,
menor que 30C, devido ao isolamento trmico desses dispositivos. J os refis fe-
chados devem ser armazenados sob refrigerao de 2C a 8C e conservados nas
respectivas embalagens, que servem para proteg-los da luz direta.
As canetas descartveis e os refis para aplicao de insulina contm 300 uni-
dades (U), com margem para testes de segurana; os frascos, 1.000 unidades. Esse
volume menor de insulina nas canetas pode fazer com que o paciente utilize a
insulina somente no perodo recomendado. As canetas descartveis FlexPen No-
voRapid, com insulina asparte; a NovoRapid Mix 70/30, com 70% de insulina
asparte e protamina cristal e 30% de insulina asparte; e a Solostar, com insulina
glargina, que no esto sendo utilizadas devem seguir as mesmas recomendaes
de armazenamento dos frascos e refis, ou seja, sob refrigerao de 2C a 8C, no
congeladas. A FlexPene a Solostarem uso devem ser mantidas sob temperatura
entre 2C e 30C; por 14 dias, no caso da NovoRapid Mix 70/30, e por at 28 dias
no caso da N ovoRapide da Solostarcom glargina.
Os refis de Novolin Ne R, NovoRapide NovoMixno devem ser refrige-
rados aps estarem inseridos na NovoPen3 e NovoPen3 Demi. O mesmo vale
para os refis de Humulin Ne R, Humalog, Humalog Mix, quando inseridos nas
canetas HumaPen; e para a insulina glargina, na caneta AutoPen 24. Alm disso,
os refis devem ser protegidos de temperaturas extremas. Quando esto em uso e
no expostos a temperaturas superiores a 30C, o prazo de validade de 28 dias
para o refil de Novolin R, NovoRapid, Humaloge Lantus; de 14 dias para o refil
de Novolin Ne Humulin N; e de 10 dias para as pr-misturas, tambm chamadas
bifsicas, Novolin 70/30e Humulin 70/30e Humalog Mix 75/25. Os refis no
utilizados e mantidos em temperatura ambiente devem ser descartados nos prazos
anteriormente descritos.4 Logo, a refrigerao adequada deve ser mantida sempre
que possvel, pois a conservao cuidadosa e a proteo do produto de tempera-
turas extremas leva manuteno ou perda mnima de sua potncia, garantindo
bom controle glicmico.4
Tambm encontram-se insulinas pr-misturas em frascos como Humulin
70/30, Humalog Mix 75/25e Humalog Mix 50/50, que devem ser armazenados
por 28 dias; e Novolin 70/30, que deve ser conservado por 30 dias quando os fras-
cos estiverem abertos ou fechados e mantidos em temperatura ambiente ou abertos
e sob refrigerao. Outra insulina bifsica encontrada no mercado a Insunorm
70/30, que tambm deve ser armazenada sob refrigerao temperatura entre 2C
e 8C e nunca congelada. Caso no seja possvel sua refrigerao, o frasco de insuli-
na em uso poder ser mantido em local fresco, abaixo de 30C, longe de fonte de ca-
lor e da luz solar direta, por at 6 semanas, conforme indicao do fabricante. Aps
esse perodo, indica-se descartar qualquer contedo remanescente do produto.8

PREPARO

Os frascos e refis de insulina devem ser inspecionados antes de cada aplicao


para verificar mudanas como: formao de grumos, congelamento, precipitao,
ou mudana no aspecto transparente ou na cor, que podem significar perda de
potncia. 4' 5 Vrios fatores podem ser responsveis pelas flutuaes glicmicas
aparentemente inexplicveis do paciente com diabetes, entre eles local de apli-
cao, presena de lipodistrofias, atividade fsica, conservao e transporte ina-
dequado de insulinas, insulinas NPH e bifsicas no homogeneizadas de forma
correta antes de sua utilizao e tempo de uso das insulinas.4
Os dois principais fatores que influenciam o tempo de durao da insulina so
a esterilidade e a potncia do produto. A insulina estril at que a primeira dose
seja aspirada do frasco por seringa ou expelida pelo refil com canetas de aplica-
o.4 Aps o primeiro uso, o contedo do frasco ou refil no mais considerado
estril, apesar de conter agentes antimicrobianos em quantidades suficientes para
,,
combater ou retardar o crescimento de microrganismos. E recomendvel retirar o
frasco de insulina da geladeira momentos antes do preparo de sua aplicao ou,
quando em uso, mant-la temperatura ambiente menor que 30C e protegida do
calor e da luz direta.5
Embora as insulinas pr-misturas ou bifsicas em diferentes concentraes es-
tejam disponveis comercialmente, a mistura de dois tipos de insulina pelo pr-
prio paciente, familiar ou responsvel bastante utilizada na prtica clnica, em
especial para crianas e adolescentes, pois permite ajustes das doses de insulina
rpida ou ultrarrpida de acordo com o valor da glicemia capilar e/ou contagem
de carboidratos, garantindo um controle glicmico adequado. Para realizar a mis-
tura de duas insulinas (NPH + rpida ou NPH + ultrarrpida) na mesma seringa,
necessrio introduzir ar nos dois frascos, na quantidade correspondente dose
de insulina desejada e, logo aps, retirar primeiramente a insulina de aspecto
lmpido e incolor (rpida ou ultrarrpida) e em seguida a NPH, at a quantidade
total de insulina a ser administrada. 9
A mistura das insulinas NPH e regular pode ser usada de imediato, ou arma-
zenada para uso futuro por at 30 dias.5 No entanto, necessrio administrar a
mistura das insulinas NPH e ultrarrpida imediatamente depois do preparo.3 A
insulina glargina e a insulina detemir no devem ser misturadas a nenhum outro
tipo de insulina.5, 1' 11 No caso da insulina glargina as misturas no so indicadas
devido ao baixo pH de seu diluente.5, 10
As insulinas preparadas com antecedncia em seringas (formulao nica ou
mistura) precisam ser mantidas sob refrigerao, em posio horizontal, com o
bisei da agulha voltado para cima e usadas em at 30 dias quando estiverem as-
sociadas insulina NPH e regular.5 Durante viagens, a insulina no deve ser trans-
portada em recipientes contendo gelo em contato direto com os frascos ou refis.
Ela pode ser mantida em temperatura ambiente, desde que protegida de tempe-
raturas extremas e da luz, e retornar geladeira to logo seja possvel.5 A insulina
ultrarrpida utilizada no reservatrio do sistema de infuso contnua de insulina
(bomba de infuso de insulina externa) deve de ser descartada em 48 h (Eli Lilly
and Company e Novo Nordisk Pharmaceuthicals), se exposta a uma temperatura
maior que 37C.4

APLICAO DE INSULINA

As seringas de aplicao de insulina dispem de uma escala numrica em uni-


dades (30 U, 50Ue100 U), compatveis com as insulinas existentes. J existem no
mercado seringas de insulina com escala numrica de 30 unidades e graduao
em incrementas de 1/2 em 1/2 unidade com agulhas de 8 mm. Contudo, no Brasil
tais seringas apresentam agulha com 9,5 mm de comprimento. H seringas com
a agulha acoplada (fixa) que garantem a preciso das doses de insulina, e h ou-
tras que necessitam que a agulha seja conectada. Estas mantm um espao morto
que armazena cerca de cinco unidades de insulina e so usadas com segurana
somente em aplicaes de uma nica dose de insulina. 9 Logo, quando no existe
a possibilidade do uso de seringa adequada (agulha acoplada, sem espao morto)
para a administrao de misturas, recomendvel que as insulinas sejam aplica-
das separadamente. O comprimento da agulha de aplicao de insulina sele-
cionado, de preferncia, conforme a espessura do tecido subcutneo e/ ou o ndi-
ce de massa corporal (IMC = peso/ altura2) do indivduo com diabetes. 12, 13 Para
crianas e indivduos com IMC ::; 25 , so recomendadas agulhas de at 8 mm de
comprimento; se IMC > 25, agulhas de 12,7 mm ou 13 mm. As agulhas de 5 mm,
especficas de canetas, reservam-se a lactentes e crianas menores.
A insulina deve ser aplicada no tecido subcutneo, local onde se encontra uma
extensa rede de capilares venosos, arteriais e linfticos que possibilitam a absor-
o da insulina de forma mais lenta do que na via muscular ou venosa.14 A prega
cutnea que antecede puno deve ser realizada rotineiramente e pode ou no
ser mantida durante a aplicao, mas desnecessria com o uso de agulhas de
5 mm e 6 mm de comprimento.15 O ngulo de aplicao deve ser considerado de
acordo com o IMC, com a espessura do tecido subcutneo e com o comprimento
da agulha. Ou seja, lactentes, crianas e indivduos magros, que porventura utili-
zem agulhas de comprimento de 12,7 mm ou 13 mm, devem realizar a aplicao
em 45 para evitar que a penetrao seja intramuscular. J com agulhas de 5 mm
a 8 mm, a aplicao deve ser feita em um ngulo de 90. Os adultos com peso
normal ou obesos devem aplicar sempre em um ngulo de 90. No necessria a
aspirao durante a aplicao para verificar o retorno de sangue.5
Os locais de aplicao da insulina so: braos (face posterior, entre o ombro e
o cotovelo), coxas (face anterior e lateral externa, compreendendo a regio entre
12 cm e 15 cm abaixo do grande trocanter e 9 cm a 12 cm acima do joelho, em uma
faixa de 7 cm a 10 cm de largura), abdome (regies laterais direita e esquerda,
distantes 4 cm a 6 cm da cicatriz umbilical para adultos e 2 cm a 3 cm em crianas)
e glteos (quadrante superior lateral externo). Desse modo, recomendvel esgo-
tar as possibilidades de punes em uma mesma regio, distanciando-se cerca de
2 cm entre uma e outra.
A troca do local a cada aplicao causa maior variabilidade na absoro da
insulina e, para a seleo do local de aplicao, o tempo de absoro para as dife-
rentes regies deve sempre ser levado em considerao. A velocidade de absoro
da insulina maior no abdome, seguida dos braos, coxas e glteos. Os exerccios
podem aumentar a velocidade de absoro da insulina, pelo aumento do fluxo
sanguneo no tecido subcutneo da regio exercitada, enquanto as reas com lipo-
distrofia podem provocar reduo e irregularidades na absoro.5' 14
,,
E importante planejar o rodzio dos locais de aplicao de insulina e diferentes
formas tm sido recomendadas. Uma dessas formas fazer o rodzio da aplicao
de insulina de 3 em 3 dias em lactentes e crianas e de 5 em 5 dias ou de 7 em
7 dias em adolescentes e adultos. Outra forma seria fazer o rodzio segundo o ho-
rrio das refeies. Por exemplo: antes do caf, aplicar no brao; antes do almoo,
no abdome; antes do jantar, nas coxas; e antes de deitar, nos glteos. Outra forma
de administrao de insulina seria a aleatria. Ou seja, o local de aplicao no
tem relao com o dia ou horrio da refeio. Entretanto, esta favorece a adminis-
trao de insulina no mesmo local. Logo, para garantir a efetividade da insulino-
terapia aconselhvel discutir com o paciente a melhor opo de rodzio e indicar
intervenes adequadas para preservar a integridade cutnea.
Outras formas de aplicao das insulinas so os injetores automticos, teis
para crianas que tm medo das agulhas de seringas ou canetas.161 17 Assim, uma
seringa contendo insulina colocada dentro do dispositivo e travada no local que
inserido automaticamente na pele.16 Existem tambm injetores sob presso: tais
dispositivos exercem alta presso para infundir a insulina sem a utilizao de
agulhas, podendo ser teis em alguns casos de medo de agulhas. 18' 19 O contro-
le metablico de quem usa esses injetores foi comparvel tanto com as injees
convencionais quanto com o sistema de infuso contnua de insulina (SICI), mas
apresenta problemas com a variao de profundidade de penetrao, dor e hema-
tomas tardios.16 No momento, esses dispositivos no so encontrados em nosso
mercado.
O cateter subcutneo Insuflon, no disponvel no mercado brasileiro, uma
alternativa para resolver a questo da dor na aplicao de insulina, sendo inseri-
do no tecido subcutneo e trocado a cada 2 a 4 dias.16-20 A utilizao desse cateter
tem aumentado nos centros que preconizam o tratamento intensivo do diabetes
mellitus. Alm disso, o uso desse dispositivo no tem alterado o controle metab-
lico. Todavia, no se aconselha injetar dois tipos de insulina ao mesmo tempo, no
uso, por exemplo, de insulina glargina.16
,,
E varivel a idade apropriada para a autoaplicao de insulina em crianas.
A idade ideal est mais relacionada com a maturidade do que com a idade cro-
nolgica. A literatura mostra que muitas crianas acima de 10 anos aplicam a
insulina, sozinhas ou com algum auxlio. Crianas menores podem dividir ares-
ponsabilidade com os pais ou com um cuidador, ajudando a preparar o disposi-
tivo ou disparando-o para posteriormente estarem aptas a realizar toda a tarefa,
sob superviso. A autoaplicao, algumas vezes, costuma ser motivada por um
evento, como passar a noite na casa de um amigo, excurso com a escola ou acam-
pamento.
Pais e cuidadores no devem esperar que a autoaplicao seja automaticamen-
te continuada e devem aceitar as fases em que a criana no se autoaplica e precisa
da ajuda de outra pessoa. Crianas pequenas que usam mltiplas doses podem
necessitar de ajuda ao aplicar a insulina em locais difceis de alcanar, como a
regio gltea. No ICD incentivamos a autoaplicao a partir dos 10 anos de ida-
de ou de acordo com a maturidade da criana, e sempre com superviso de um
adulto. 7
A reutilizao de seringas e agulhas um assunto polmico e controverso na
atualidade da prtica clnica. Sabe-se que a grande maioria dos pacientes reapro-
veita seringas e agulhas, seja por dificuldades econmicas ou porque os servios
de sade no disponibilizam material em quantidades suficientes. A Agncia Na-
cional de Vigilncia Sanitria (ANVISA) e os diferentes fabricantes recomendam
que o material seja descartado aps um nico uso, uma vez que no possvel
garantir a esterilidade do material usado. Alm disso, com a reutilizao, as agu-
lhas podem ficar rombas e tortuosas e propiciar traumas, infeces na pele, como
tambm favorecer o aparecimento de lipodistrofias. O uso de agulhas menos cali-
brosas outro fator que aumenta os riscos de laceraes da pele, pois elas podem
se romper quando reutilizadas. 21 A Diviso de Medicamentos (Dimed) no Brasil,
pela portaria n 3, de 7 de fevereiro de 1986, probe qualquer prtica de reutili-
zao de material descartvel em qualquer tipo de servio de sade pblico ou
privado em todo o territrio nacional. Essa portaria est sendo revista pelo Minis-
trio da Sade, que j elaborou documentos para consulta pblica22 considerando
a possibilidade de reutilizao de alguns materiais em situaes especficas. Con-
tudo, Grossi relata que, em sua experincia clnica, nem todos os pacientes que
reutilizam as seringas e agulhas apresentam problemas, pois a maioria das prepa-
raes de insulina tem aditivos bacteriostticos (fenol e metacresol) que inibem o
crescimento de bactrias comumente encontradas na pele. 23
A American Diabetes Association (ADA) admite a prtica de reutilizao de
seringas e agulhas e fornece algumas orientaes e recomendaes especficas.5
Sem dvida, preciso descartar a agulha se esta ficar sem fio, tortuosa ou se tiver
contato com alguma superfcie diferente da pele. Os pacientes que no fazem uma
boa higiene pessoal, com doena aguda associada, feridas abertas ou diminuio
da resistncia a infeces ou imunossupresso no devem reutilizar as seringas e
agulhas.
Todavia, se a reutilizao de seringas e agulhas for colocada em prtica, algu-
mas recomendaes devem ser seguidas, tais quais: assepsia do local de aplicao
e descarte da seringa sempre que a agulha tocar em qualquer outra superfcie que
no a pele (algodo, mesa etc.), perder a graduao ou apresentar a ponta romba;
manter agulha e seringa secas; nunca passar lcool (este remove o silicone da
agulha, causando mais dor na aplicao) e tampouco ferver a agulha e a seringa.
Tambm aconselhvel aspirar e liberar pequena quantidade de ar para evitar
a obstruo da agulha aps a realizao da tcnica de administrao da insuli-
na. O reencape cuidadoso da agulha, imediatamente aps o uso, necessrio e o
acondicionamento deve ser feito, de preferncia, em recipiente exclusivo para a

seringa.
Os pacientes que esto reutilizando as seringas ou agulhas devem ter seus
locais de aplicao de insulina examinados periodicamente, procura de sinais
de infeco, vermelhido, calor ou edema. Antes da orientao de reutilizao
de seringas e agulhas das canetas, necessrio saber se o paciente capaz de
reutiliz-las de forma segura e adequada. No Instituto da Criana com Diabetes
aceita-se a reutilizao das seringas com os devidos cuidados por um perodo de
at 3 dias, lembrando que os locais de aplicao do paciente so examinados a
cada consulta.

DESCARTE DE SERINGAS E AGULHAS

Os materiais perfurantes, cortantes e biolgicos utilizados no domiclio preci-


sam ser descartados de maneira adequada e segura, pois podem causar ferimen-
tos e contaminao dos familiares, animais de estimao e equipe de coleta de
resduos slidos. 9
O descarte das seringas e agulhas no pode ser realizado em lixo comum. A
maneira ideal de descarte coloc-las em recipientes industrializados apropria-
dos, como Descartex. No Brasil, o fabricante de seringas Becton Dickinson (BD)
dispe de Descartexde 1,5 1para uso domiciliar. A BD implementou, juntamente
com seus parceiros, o Programa de Gerenciamento de Resduos Domiciliares para
o paciente com diabetes, proporcionando um atendimento individualizado atra-
vs de tele-entrega. 24 Porm esse servio no gratuito. Outra alternativa para o
descarte das seringas e agulhas coloc-las em um frasco rgido e resistente, com
tampa de orifcio largo, que no rasgue. 21
No Instituto da Criana com Diabetes orienta-se o uso de recipientes resisten-
tes e com tampa larga, como, por exemplo, recipientes de achocolatados diet, que
so entregues para descarte nas unidades de sade mais prximas das residncias
ou no ICD.

LIPODISTROFIAS

As lipodistrofias (lipoatrofia e lipo-hipertrofia) so complicaes que podem


ocorrer em razo da teraputica com insulina. Com o advento de insulinas fa-
bricadas com grau de pureza elevado, observa-se a diminuio do aparecimen-
to das lipodistrofias. Atualmente, com o tratamento intensivo, tem-se observado
mais casos de lipo-hipertrofia devido s aplicaes repetidas de insulina em um
mesmo local. A lipo-hipertrofia um efeito adverso comum na terapia com insu-
lina, ocorrendo em torno de 50% dos pacientes com DMl que esto em tratamen-
to intensivo. A aplicao de insulina em reas que apresentam lipo-hipertrofias
torna-se menos dolorosa pelo desenvolvimento de tecido fibroso, podendo ter
absoro errtica e ocasionar oscilaes glicmicas capazes de influenciar o con-
trole metablico. Contudo, essas alteraes podem ser evitadas ou minimizadas
com o rodzio planejado de aplicao de insulina, possibilitando, com o tempo,
-
sua regressao.
J complicaes como lipoatrofias diminuram acentuadamente em virtude
da utilizao de insulinas fabricadas com elevado grau de pureza, uma vez que
tm origem autoimune. 25 Para o tratamento de lipoatrofia descreve-se o uso de
corticoide (betametasona e/ou dexametasona) na seringa, administrado com a
insulina, na dose de 4 mg/U ou 0,05 mg a 0,1 mg a cada injeo. 26 H pouco
tempo foi descrita a utilizao tpica de Cromolina Sdica 5% ou 10%, 2 vezes/
dia, at reduo total. 27 Os benefcios desse tratamento so variados e, muitas
vezes, limitados, podendo no solucionar o problema totalmente. 27 No Instituto
da Criana com Diabetes, em 2007, aps acompanhamento e avaliao de 880 pa-
cientes, foram observadas lipo-hipertrofias em 52,6% e lipoatrofia em 0,4%. Nos
6 casos de lipoatrofias evidenciadas,28 todos os pacientes estavam em tratamento
com insulina NPH humana e anlogo de insulina ultrarrpida.
Torna-se imprescindvel proporcionar aos pacientes e a seus familiares edu-
cao em diabetes, principalmente para reduzir as complicaes decorrentes das
aplicaes de insulina. No Instituto da Criana com Diabetes as enfermeiras rea-
lizam educao continuada em diabetes, examinando, avaliando e orientando os
locais de aplicao de insulina aos pacientes e familiares, a cada consulta. Assim,
viabilizando conceitos claros e objetivos, que capacitem para o autocuidado, espe-
ra-se minimizar as limitaes relacionadas com o tratamento.

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Os benefcios alcanados, a longo prazo, com um controle metablico mais ri-
goroso na preveno e na reduo das complicaes crnicas do diabetes mellitus
(DM) foram fortemente estabelecidos tanto no DM tipo 1 (DMl),1' 2 quanto no DM
tipo 2 (DM2).3-5 Os grandes estudos prospectivos (Diabetes Contrai and Compli-
cations Triai [DCCT] e United Kingdom Prospective Diabetes Survey [UKPDS])
sobre a influncia do controle metablico na incidncia das complicaes crni-
cas microvasculares e macrovasculares do diabetes, publicados na dcada de 1990,
estabeleceram que uma reduo de 1 % nos nveis da hemoglobina glicada (Ale)
influencia significativamente a proteo de microangiopatia e neuropatia. 113
O estudo DCCT evidenciou que o tratamento intensivo do DMl com mltiplas
doses de insulina ao dia ou com sistema de infuso contnua de insulina, quando
comparado ao tratamento convencional, reduziu a frequncia de retinopatia em
76%, do risco de progresso para retinopatia em 54%, de nefropatia em 39%, do
risco de progresso para albuminria em 54% e de neuropatia em 60%.1 No estudo
EDIC (Epidemiology of Diabetes Intervention and Complication), continuidade do
DCCT, os pacientes previamente submetidos ao tratamento intensivo no DCCT,
apesar de apresentarem nveis mais elevados de Ale com o passar dos anos (7,20%
no DCCT para 7,98% no EDIC), mantiveram-se com menor prevalncia de compli-
caes crnicas, com risco relativo de 0,64 para as complicaes microvasculares
(retinopatia, nefropatia e neuropatia) e macrovasculares (espessamento da ntima
mdia das cartidas) do que o grupo inicialmente tratado na forma convencional
(Ale inicial de 9% e final de 7,94%). Vale ressaltar que nesse estudo ambos os gru-
pos estavam sendo tratados do mesmo modo (tratamento intensivo) e com nveis
de Ale semelhantes (7,98% versus 7,94%). 6
Os efeitos benficos e protetores alcanados com o controle insulnico inten-
sificado foram ntidos no estudo DCCT e se mantiveram no estudo EDIC, no
obstante os nveis de Ale terem aumentado ao longo do perodo de acompanha-
mento. Entretanto, ainda existe uma lacuna entre a evidncia clnica e a prtica
diria, j que a grande maioria dos pacientes com diabetes no consegue atingir
a meta teraputica. Em recente anlise do DCCT/EDIC 81%a87% dos pacientes
apresentavam nveis de Ale> 7%,7 resultados estes corroborados pelos encontra-
dos no Reino Unido onde 74% dos pacientes apresentam Ale> 7,5%. 8
No estudo EDIC, tambm foi observado o benefcio do tratamento intensivo em
relao s complicaes macroangiopticas, evidenciadas por morbimortalidade.
Na preveno da macroangiopatia, porm, alm do controle metablico mais rigo-
roso, fatores relacionados com o metabolismo dos lipdios, a hipertenso arterial,
a disfuno endotelial, o sedentarismo e o estresse auxiliam nessa preveno.1, 2, 6
Alm disso, sabe-se que a hiperglicemia ps-prandial isolada (> 140 mg/ dl), com
glicemia de jejum e Ale normais, duplica o risco de morte por doena cardiovas-
cular,9 sugerindo a necessidade de um controle glicmico tambm rigoroso no
ps-prandial para diminuir as complicaes macrovasculares.9 Dessa maneira, a
melhora no perfil glicmico ps-prandial, observada consistentemente com o uso
dos anlogos ultrarrpidos, pode ser de potencial benefcio na reduo do risco car-
diovascular, tanto em pacientes com DMl quanto em pacientes com DM2.
O objetivo do tratamento do diabetes mellitus (DMl ou DM2) manter as gli-
cemias ao longo do dia nos limites da normalidade, evitando ao mximo a ampla
variabilidade glicmica.1' 11 A American Diabetes Association (ADA) recomenda
como metas glicmicas atuais uma glicemia capilar pr-prandial entre 90 mg/ dl e
130 mg/ dl, duas horas ps-prandial < 180 mg/ dl e Ale< 7% (ou at 1 ponto per-
centual acima do mtodo do laboratrio).12 Em crianas abaixo de 13 anos, idosos
(> 65 anos), indivduos com histria de hipoglicemias despercebidas, comorbi-
dades ou doenas macrovasculares graves, os alvos glicmicos podem ser mais
flexveis, aceitando-se manter as glicemias de jejum e pr-prandiais entre 80 mg/
dl e 160 mg/ dl, 2 h ps-prandial em at 200 mg/ dl e nveis de Ale em at 2 pontos
percentuais acima do mtodo.12 Gestantes devem manter glicemias inferiores, ou
seja, entre 60 mg/ dl e 90 mg/ dl em jejum e pr-prandiais, < 120 mg/ dl 2 h ps-
prandial e Ale normal. 13 Para a International Society for Pediatric and Adolescent
Diabetes (ISPAD) o ideal manter nveis de glicemia capilar para crianas e ado-
lescentes de jejum ou pr-prandiais entre 90e145 mg/ dl, ps prandiais entre 90
e 180 mg/ dl, ao deitar entre 120 e 180 mg/ dl e noturna entre 80 e 162 mg/ dl. 14, 15
As metas devem ser individualizadas, considerando-se a idade do paciente e
o risco de hipoglicemias, principalmente noturnas e despercebidas. 16 Nas tabelas
a seguir, esto descritas as metas glicmicas e metablicas das principais associa-
es, sociedades e instituies relacionadas com o diabetes: ADA,16 ISPAD,141 15
American Association of Clinicai Endocrinologists (AACE),11 Sociedade Brasileira
de Diabetes (SBD)17, 18 e Instituto da Criana com Diabetes (ICD).19

Tabela 9.1 Recomendaes da A1cedas glicemias das diferentes sociedades


ADA (16) ISPAD (14) SBD (17, 18)
Ale(%)
< 6 anos < 8,5 (> 7,5) 7,5 < 8,5 (> 7,5)
6-12 anos < 8,0 7,5 < 8,0
Adolescentes < 7,5 < 7,0 < 7,0- 7,5
Adultos < 7,0 < 6,5
< 6 5*
'
Glicemia Jejum e Pr-prandial
(mg/dl)
< 6 anos 100-180 90-145 100-180
6-12 anos 90-180 90-145 90-180
Adolescentes 90-130 90-145 90-130
Adultos 70-130 < 110
< 110*
Glicemia Ps-prandial (mg/dl)
< 6 anos 110-200 90-180 110-200
6-12 anos 100-180 90-180 100-180
Adolescentes 90-150 90-180 90-150
Adultos < 180 < 140
< 140*
Glicemia ao Deitar (mg/dl)
< 6 anos 120-180
6-12 anos 120-180
Adolescentes 120-180
Adultos
Glicemia Noturna (mg/dl)
< 6 anos 80-162
6-12 anos 80-162
Adolescentes 80-162
Adultos
*AACE

Tabela 9.2 Metas de glicemia e A1c recomendadas no Instituto da Criana com Diabetes (ICD) 19

Oa 2 anos 100-180 < 200 120-200 > 100 < 8,5


3 a 6 anos 90-150 < 200 100-180 > 100 < 8,0
7 anos - Puberdade 70-150 < 180 100-160 > 100 < 7,5
Puberdade - Adultos 70-120 < 180 80-150 >80 < 7,0
Diferentes esquemas teraputicos tm sido utilizados ao longo dos anos no
tratamento dos indivduos com DMl. 2' 22 Devido ao perfil farmacocintico da
insulina NPH, o esquema teraputico convencional com NPH, 1 a 2 vezes/ dia,
no mimetiza o padro de secreo normal de insulina basal, podendo ocasionar
episdios de hipoglicemia no seu pico de ao e de hiperglicemia 10ha14 h aps
sua administrao. 23 Alm disso, depois de concludo o estudo DCCT, ficou con-
firmado que o tratamento convencional no consegue manter as glicemias pr-,
ps-prandiais e Ale dentro de metas recomendadas, nem mimetiza a insulinemia
fisiolgica; assim, sugere-se o esquema intensivo de tratamento como a principal
forma teraputica nos indivduos com DMl. 24-29
Do ponto de vista clnico, a reposio de insulina inclui uma insulina basal,
responsvel por evitar a liplise e a liberao heptica de glicose no perodo in-
terdigestivo, uma insulina prandial (bolus refeio) e doses complementares de
insulina para corrigir as hiperglicemias pr-prandiais ou aquelas que ocorrem no
perodo interalimentar (bolus correo). A insulina prandial tem a finalidade de
mimetizar a resposta endgena de secreo de insulina ingesto de alimento.
Essa resposta fisiolgica consiste em uma rpida e intensa secreo inicial de in-
sulina (primeira fase), seguida de uma secreo mais prolongada de insulina na
circulao portal (segunda fase). 30
A insulinoterapia em esquema intensivo (basal-bolus), seja com mltiplas
aplicaes de insulina ao dia, seja com sistema de infuso contnua de insulina,
constitui a teraputica fundamental e deve ser aliada terapia nutricional com
contagem de carboidratos, prtica de atividade fsica regular e planejada e auto-
monitoramento, para complementar o tratamento cujo objetivo principal alcan-
ar o bom controle metablico, postergar as complicaes crnicas advindas de
um mau controle e evitar as hipoglicemias, principalmente as mais graves, notur-
nas e despercebidas.12 Contudo, o esquema teraputico deve ser individualizado
e requer conhecimentos bsicos sobre fator de sensibilidade, razo insulina/ car-
boidrato, insulinemia basal/bolus (alimentao e refeio), contagem de carboi-
dratos, automonitoramento, manejo de insulina durante a atividade fsica e situa-
es de estresse (dias de doena, infeces ...). 31, 32
A dose de insulina total diria recomendada em indivduos com DMl recm-
diagnosticado ou logo aps o diagnstico do episdio de cetoacidose diabtica
varia de 0,5 a 1,0 U /kg/ dia. No entanto, doses maiores de insulina tm sido fre-
quentemente descritas como necessrias para a recuperao do equilbrio me-
tablico. 24-28 A dose diria de insulina depende de idade, peso corporal, estgio
puberal, durao e fase do diabetes, estado do local de aplicao de insulina, in-
gesto de alimentos e sua distribuio, resultados de automonitoramento e Ale,
rotina diria e das intercorrncias (infeces e dias de doena).33 Na fase de re-
misso parcial, a dose total de insulina diria utilizada geralmente < 0,5 U /kg/
dia e posteriormente, passada essa fase, a necessidade diria de insulina aumenta
para 0,7 a 1,0 U /kg/ dia em pr-pberes, podendo alcanar de 1,0 a 2,0 U /kg/ dia
na puberdade33 ou em situaes de estresse (fsico ou emocional) de 1,2 a 1,5 U /
kg/ dia.24-28
Aps a fase inicial de insulinizao, geralmente nos primeiros 6 meses, pode
ocorrer um perodo de normalizao das glicemias, conhecido como fase de ''lua
de mel'', no qual se recomenda reduzir a dose de insulina total administrada,
para evitar os eventos hipoglicmicos. Nessa fase, aconselhvel manter doses
pequenas de insulina, sem a suspenso total, j que esse perodo pode durar de
algumas semanas a meses. 24 -28 Existem evidncias de que, em adultos jovens com
DMl, a fase inicial da doena seja progressiva e caracterizada por um declnio
mais lento da funo da clula betapancretica, quando comparado com crianas
e adolescentes.34 Dados interessantes foram tambm obtidos a partir do estudo
DCCT, sugerindo que a permanncia da funo residual da clula beta se associe
a melhores desfechos - como melhor controle glicmico, menor risco de hipogli-
cemias e complicaes crnicas35 - e que a otimizao do tratamento, j em fases
iniciais da doena, reduza significativamente o risco dessas complicaes, 1136137 in-
dicando, inclusive, esquema intensivo basal-bolus desde o incio do diagnstico.38
O tratamento intensivo com insulina pode ser alcanado por meio do siste-
ma de infuso contnua subcutnea de insulina (bomba de insulina) ou mlti-
plas aplicaes dirias (trs ou mais aplicaes de insulina ao dia, com diferentes
tempos de ao). 24-28 O controle metablico (Ale) obtido com o uso do sistema de
infuso continua discretamente superior ao obtido com as mltiplas doses; no
entanto, ambos os mtodos so adequados e eficazes. 39 O esquema de mltiplas
aplicaes ao dia pode ser obtido com a aplicao da insulina NPH (2 a 4 vezes/
dia: antes do desjejum e ao deitar; ou antes do desjejum, almoo e ao deitar; ou
antes do desjejum, almoo, jantar e ao deitar) ou insulina glargina (1 vez/ dia:
antes do desjejum, antes do almoo, antes do jantar ou ao deitar) ou insulina de-
temir (1 ou 2 vezes/ dia: antes do desjejum e/ ou jantar e/ ou ao deitar), associada
insulina de ao rpida (regular) administrada meia hora antes das principais
refeies ou de ao ultrarrpida (lispro, asparte ou glulisina) administrada antes
das principais refeies ou at mesmo logo aps as refeies.24-28, 4o, 41
A administrao de insulina ultrarrpida (lispro, asparte e glulisina) logo aps
a refeio pelo menos to eficaz quanto a administrao de insulina regular
antes da refeio, 4244 e indicada tambm para crianas pequenas que muitas
vezes no ingerem a quantidade total de carboidrato da refeio programada. A
insulina regular quando aplicada 5 min antes das refeies menos eficaz do que
quando aplicada 10 mina 40 minantes, devido ao seu perfil de ao. 29
Os anlogos de insulina de ao prolongada (glargina e detemir) so aprova-
dos para uso em crianas com idade acima dos 6 anos,4s..47 mas h vrios estudos
e relatos na literatura sobre o uso desses anlogos em crianas menores, inclusi-
ve abaixo dos 6 anos. 48-51 A comparao da insulina NPH em esquema de mlti-
plas doses com a insulina glargina, em pacientes de 5 a 16 anos, mostrou que os
pacientes tratados com a insulina glargina apresentaram uma glicemia de jejum
menor, com mesma Ale. Em estudo prospectivo no randomizado do nosso
grupo, foram avaliadas 30 crianas com DMl com mdia de idade de 5,3 anos
(variando de 3 a 7,5 anos). Todas elas estavam em tratamento intensivo com
mltiplas doses de NPH ao dia, associada insulina de ao ultrarrpida, desde
o diagnstico e, posteriormente, a insulina basal foi substituda pela insulina
glargina. As mdias da Ale no incio e no final do estudo no foram diferentes
(8,68% versus 8,64% p = 0,82), porm ocorreram menos eventos hipoglicmicos
noturnos (1,43 versus 0,48, p < 0,007) e graves (0,56 versus 0,008, p < 0,002) com
uso da insulina glargina.51 Apesar de o estudo no ter sido randomizado, os da-
dos sugerem que o uso da glargina nessa faixa etria pode ser uma importante
opo teraputica devido menor frequncia de hipoglicemias, principalmente
em crianas menores em fase de desenvolvimento neurolgico intenso, pois os
efeitos dos eventos hipoglicmicos recorrentes ou graves podem causar danos
ao sistema nervoso central. 52-54
O fato de esses anlogos apresentarem um perfil mais estvel, menor variabi-
lidade glicmica e no necessitarem de homogeinizao permite uma adminis-
trao mais flexvel e sem picos de ao.551 56 A variabilidade glicmica tem sido
reconhecida como um marcador adicional da qualidade do controle glicmico, e
sua quantificao feita pela amplitude mdia das excurses glicmicas (MAGE
- mean amplitude of glycemic excursions), pelo desvio-padro da glicemia mdia ou
pelo ndice de excurses glicmicas em determinado perodo. A variabilidade gli-
cmica avaliada por intermdio de vrias medies dirias da glicemia capilar
e clculos das variveis, por glicosmetro com programa de anlise que permita
clculos, ou por sistema de monitoramento contnuo da glicemia.55156
No esquema intensivo, preconiza-se a diviso da dose total de insulina NPH
em duas a quatro aplicaes ao dia. 17, 19, 291 57, 58 A forma clssica de tratamento in-
tensivo a aplicao da insulina NPH em duas doses dirias, aplicando-se em
torno de 70% pela manh e 30% ao deitar, associada a trs aplicaes dirias de
insulina de ao rpida ou ultrarrpida. Em esquema de trs aplicaes de NPH
ao dia, administra-se em torno de 50% da dose pela manh (70% NPH e 30%
rpida ou ultrarrpida), aproximadamente 25% no almoo (60% NPH e 40% r-
pida ou ultrarrpida) e os 25% restantes ao deitar. 191291 57158 Em esquema de quatro
aplicaes ao dia, aplica-se em torno de 30% da dose pela manh (70% NPH e
30% rpida ou ultrarrpida), aproximadamente 30% no almoo (60% NPH e 40%
rpida ou ultrarrpida), 20% no jantar (90% NPH e 10% rpida ou ultrarrpida)
e os 20% restantes ao deitar (somente NPH), aproximadamente 0,2 U/kg.19, 57,ss
O tratamento intensivo tambm pode ser alcanado com a substituio da in-
sulina NPH pela insulina glargina (1 vez/ dia) ou insulina detemir (1ou2 vezes/
dia). A substituio da insulina NPH pela insulina glargina realizada com a
reduo da dose da insulina basal em 20%, sendo posteriormente ajustada con-
forme o resultado da glicemia de jejum.59 A substituio da insulina NPH pela in-
sulina detemir no requer diminuio da dose da insulina previamente utilizada,
mas pode exigir duas aplicaes ao dia. 47
A titulao da dose de insulina diria ocorre a partir da glicemia de jejum e
dos resultados das glicemias capilares ao longo do dia, pr- e ps-prandiais. 24-27
A dose da insulina NPH ao deitar reajustada de acordo com os resultados
da glicemia do desjejum inicialmente, e as demais doses pelos resultados pr-
prandiais, podendo ser ajustadas a cada 3 ou 4 dias. Os ajustes da dose da insu-
lina glargina ou detemir devem ser feitos a partir do resultado da glicemia do
desjejum e pelo menos a cada 5 a 7 dias. O ajuste das insulinas de ao rpida
ou ultrarrpida realizado aps a obteno do resultado da glicemia 2 h ps-
prandial, considerando o fator de sensibilidade individual e a contagem de car-
boidratos.
Esses esquemas teraputicos intensivos com base nos princpios de insuline-
mia basal/bolus tentam mimetizar a secreo endgena pancretica normal de
insulina e tm sido preconizados como os mais indicados para se atingir um bom
controle metablico. Esse mtodo considera que, 1 em 1 indivduo sem diabetes,
com peso e composio corporais normais, aproximadamente 25 U de insulina
chegam diariamente ao sistema porta, sendo 40% a 50% de forma rpida (em
picos ou bolus) e 50% a 60% gradualmente. Ou seja, nesse esquema teraputico
basal-bolus, utiliza-se uma insulina basal e doses de insulina de ao rpida ou ul-
trarrpida como bolus correo, estimado pela glicemia capilar (GC) do momento
menos a meta glicmica desejada, dividida pelo fator de sensibilidade individual,
adicionado ao bolus refeio, utilizando-se a razo insulina/ carboidrato a fim de
realizar a contagem de carboidratos. 31, 6' 61
O fator de sensibilidade (FS) definido como a quantidade da glicose sangu-
nea (mg/ dl) que diminuir entre 2 h e 4 h aps a administrao de uma unidade
de insulina em bolus (rpida ou ultrarrpida). Esse fator obtido de diferentes
maneiras, uma das quais chamada regra dos 1.500 (utilizada para insulina regu-
lar). Essa regra foi descrita por Paul Davidson em 1970 e, posteriormente, adap-
tada para os anlogos de ao ultrarrpida como regra dos 1.700, 1.800, 2.000 ou
2.200; contudo todas com efeitos muito similares, nos quais o FS corresponde
a 1.500 ou 1.700 dividido pela dose total de insulina diria. A regra dos 1.500
resulta do fato de que 50 U de insulina regular so capazes de diminuir 30 mg/
dl da glicemia para cada unidade de insulina (50x30=1.500), regra esta poste-
riormente adaptada para os anlogos de ao ultrarrpida conforme o peso e o
ndice de massa corporal. 62, 63 O FS pode ser estimado como um valor mdio de
50 mg/ dl para adultos e de 75a100 mg/ dl para crianas e adultos magros, com
boa sensibilidade insulina. Essas regras so importantes para orientar o incio
do tratamento; os ajustes finos so feitos posteriormente, conforme as metas
glicmicas ps-prandiais.
A contagem de carboidratos um mtodo pelo qual se define a quantidade a
ser aplicada de insulina de ao rpida ou ultrarrpida em funo da quantida-
de de carboidratos ingeridos por refeio, podendo ser indicada para indivduos
com DMl (tratamento convencional ou intensivo, incluindo sistema de infuso
contnua de insulina) e com DM2 (em uso de antidiabticos orais, insulina ou ape-
nas em tratamento nutricional). Esse mtodo utilizado desde 1935 na Europa e
foi uma das estratgias nutricionais adotadas no DCCT.1 Aproximadamente 90%
a 100% dos carboidratos provenientes dos alimentos so convertidos em glicose
em 15 min a 120 min aps sua ingesto, sendo, portanto, os principais respons-
veis pelas oscilaes glicmicas ps-prandiais. Nesse mtodo, preconiza-se que
uma mesma quantidade de carboidrato (p. ex., 10 g), independentemente do tipo
e da fonte, apresenta o mesmo efeito na glicemia de um indivduo, j que 100%
desse carboidrato se transformar em glicose.
Inicia-se o processo da contagem pelo clculo da razo insulina/ carboidrato,
sendo a regra dos 500 um dos mtodos para calcular a razo. Essa regra consiste
em dividir 500 pela quantidade de insulina aplicada por dia; por exemplo, se o
paciente aplica 50 U /dia, possui uma relao de uma unidade de insulina para
cada 10 g de carboidratos ingeridos. Outro mtodo para estimar a relao insu-
lina/ carboidrato leva em considerao o peso corporal e, de modo geral, utiliza
a relao de aproximadamente uma unidade de insulina rpida ou ultrarrpida
para 25 g a 30 g de carboidrato para crianas, 10 g a 20 g para adolescentes e 8 g a
12 g de carboidrato para adultos.
Logo, para manter o bom controle metablico, deve-se aplicar insulina basal
e insulina bolus alimentao e bolus correo, com o objetivo de manter os nveis
da glicemia de jejum, interprandiais e ps-prandiais dentro da normalidade.
No ICD, recomenda-se a dose inicial de insulina basal e bolus de correo de
acordo com a faixa etria; posteriormente fazem-se os ajustes do bolus alimenta-
o conforme a contagem de carboidratos. As doses inicialmente recomendadas
no ICD19 esto descritas na Tabela 9.3.
Tabela 9.3 Doses de insulina recomendadas ao diagnstico de DM1 no Instituto da Criana com Diabetes19

NPH: 0,3 U/kg/dia (2xdia: 2/3 AC e 1/3 AD) ou


, _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _---1 Rpida ou Ultrarrpida:
Glargina: 0,24 U/kg/dia (lxdia, AC) ou > 250: 1 U e a cada 100 mg/dl YzU, (AC, AA e AJ), na
1-----D-e-te_m_i-r:-0-,3- U
-/-kg_/_d-ia-(-l x-d-ia-, -A-C)- - - - - - - 1 dose mxima de 2 U/dose

3 a 6 anos
NPH: 0,3 U/kg/dia (2xdia: 2/3 AC e 1/3 AD) ou
, _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _---1 Rpida ou Ultrarrpida:
Glargina: 0,24 U/kg/dia (lxdia, AC) ou > 200: 1 U e cada 50 mg/dl Yz U, (AC, AA e AJ), na
1 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 1 dose mxima de 3 U/dose
Detemir: 0,3 U/kg/dia (lxdia, AC)
7 anos a Incio da Puberdade
NPH: 0,3 U/kg/dia (2xdia: 2/3 AC e 1/3 AD ou Rpida ou Ultrarrpida:
3xdia: Yz AC,~ AA e~ AD) ou > 150: 1 U e a cada 50 mg/dl Yz U (AC, AA e AJ),
1---------------------1
Glargina: 0,24 U/kg/dia (lxdia, AC) ou na dose mxima de 5 U/dose
Detemir: 0,3 U/kg/dia (lxdia, AC)
Puberdade e Adultos
NPH: 0,5 U/kg/dia (3xdia: Yz AC,~ AA e~ AD) ou Rpida ou Ultrarrpida:
Glargina: 0,4 U/kg/dia (lxdia, AC) ou > 100: 1 U e a cada 50 mg/dl lU, (AC, AA e AJ), na
dose mxima de 8 U/dose
Detemir: 0,5 U/kg/dia (2xdia: 2/3 AC e 1/3 AD)

Aps a fase inicial de adaptao s doses de insulina basal/bolus descritas na


Tabela 9.3, a titulao da dose de insulina d-se por meio de glicemia de jejum e
das glicemias pr- e 2 h ps-prandiais, considerando os resultados da glicemia
capilar e a contagem de carboidratos a ser ingerida.
O tratamento intensivo tambm pode ser obtido com o uso de pr-misturas
ou insulinas bifsicas, mas seu uso em indivduos com DMl apresenta algumas
desvantagens principalmente pela falta de flexibilidade de ajustes mais precisos,
causando maior risco de hipoglicemias. 64 Porm, o uso da pr-mistura pode ter
utilidade nos pacientes com restries visuais ou motoras que comprometem a
capacidade de realizar a mistura de 2 insulinas de ao diferente de forma correta
e segura e para aqueles indivduos com dificuldades em aceitar o esquema de
insulinizao mais intensiva. 65
Existem diferentes estratgias de manejo da insulina e controle da glicemia
durante a atividade fsica. 66-68 A reduo da dose de insulina basal, rpida ou ul-
trarrpida pr-exerccio, ou a ingesto de carboidrato extra durante a atividade,
ou, ainda, a reduo da insulina basal ps-exerccio so estratgias que podem ser
usadas com vantagens e desvantagens, dependendo do caso. A reduo tanto da
dose da insulina NPH ou de anlogos de ao prolongada em 20% a 60% quanto
a reduo da insulina rpida ou ultrarrpida em 30% a 50% pr-exerccio pode
ser necessria (conforme intensidade do exerccio fsico essa reduo pode chegar
a 90% ).66
Existem tambm inmeras barreiras para alcanar o controle glicmico ade-
quado no diabetes tipo 1, incluindo a ocorrncia e o medo dos eventos hipogli-
cmicos, a complexidade e o dia a dia do tratamento, e particularmente a neces-
sidade de automonitoramento e de ajustes frequentes da dose de insulina. Esses
desafios causam um impacto enorme na qualidade de vida do paciente e custos
considerveis com a sade.69 Espera-se que no futuro estejamos aptos a prevenir
essas condies com avanos nas tcnicas de transplantes e novos agentes tera-
puticos. Todavia, no presente momento, a questo mais importante auxiliar os
pacientes com DMl a manejarem adequadamente sua doena, reduzir o apareci-
mento das complicaes agudas e crnicas e melhorar a sua qualidade de vida.

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INTRODUO

Estudos clnicos randomizados, que compararam o tratamento convencio-


nal ao intensivo - como The Diabetes Contrai and Complications Triai (DCCT) e
Stockolm Diabetes Study, ambos relacionados com o DMl -, e os estudos United
Kingdom Prospective Diabetes Survey (UKPDS) e Kumamoto Study, relacionados
com o DM2, auxiliaram na definio das metas glicmicas de tratamento do dia-
betes associadas a melhores desfechos clnicos a longo prazo.14 Apesar de esses
estudos apresentarem dados epidemiolgicos, desenhos clnicos, intervenes e
medidas de desfechos diferentes, todos foram unnimes ao afirmar que a reduo
da glicemia efetiva na diminuio das complicaes crnicas microvasculares e
neuropticas.
O estudo UKPDS, que avaliou 5.112 pacientes com DM2 no Reino Unido, teve
durao de 20 anos e evidenciou uma diminuio das complicaes crnicas com
o tratamento intensivo, e a reduo de aproximadamente 1 % nos nveis da Ale
(7,9 % para 7%) resultou em uma reduo de 25% no risco das complicaes mi-
crovasculares e em 16% do infarto agudo do miocrdio em 10 anos,4 alm de ter
evidenciado benefcio do controle intensivo na presso arterial. 5 Outro estudo
(STEN0-2), que avaliou indivduos com DM2 em tratamento intensivo, com metas
de Ale< 6,5%, presso arterial< 130/80 mmHg, uso de estatinas (manter o coles-
terol total < 180 mg/ dl e LDL < 100 mg/ dl) e inibidores da enzima conversora de
angiotensina (em casos de microalbuminria persistente), evidenciou uma re-
duo de 53% no risco de eventos cardiovasculares, e somente um pequeno n-
mero de pacientes apresentava nveis de Ale< 6,5%. 6 J o estudo DECODE de-
monstrou que a hiperglicemia ps-prandial um fator de risco independente de
mortalidade. 7 Ou seja, a preveno das complicaes micro e macrovasculares
nos indivduos com DM2 requer um controle rgido das glicemias pr- e ps-
prandiais, Ale, dos lipdios e da presso arterial. 8-10 Entretanto, esse controle
glicmico talvez no precise ser to estrito em pacientes mais idosos, com doen-
a cardiovascular prvia e com maior tempo de durao do diabetes, haja vista o
estudo ACCORD ter demonstrado um aumento de mortalidade cardiovascular
e por qualquer causa no grupo de pacientes DM2 em tratamento intensivo com
essas caractersticas.11
O tratamento intensivo do DM2 visa, ento, diminuir as complicaes crnicas
micro e macrovasculares,3, 4, 12-15 advindas do mau controle. A American Diabe-
tes Association (ADA) recomenda, como metas de tratamento do DM2, glicemias
pr-prandiais de 90 a 130 mg/ dl e nveis de Ale< 7%,16117 mesmo valor recomen-
dado pela Sociedade Brasileira de Diabetes.18 No entanto, a Associao America-
na de Endocrinologistas Clnicos (AACE) 9 e a Federao Internacional de Diabe-
tes (IDF) 1 sugerem nveis de Ale< 6,5%. Para atingir essas metas no tratamento
de indivduos com DM2,19 fator determinante manter adequadas a glicemia de
jejum e as glicemias pr- e ps-prandiais, por meio de insulinemia basal-bolus. As
bases fisiopatolgicas do tratamento farmacolgico dos indivduos com DM2 de-
pendem dos diferentes aspectos que contribuem para o desenvolvimento da hi-
perglicemia, sendo a mais importante a resistncia insulnica perifrica (adipcito
e musculoesqueltico), presente em 85% a 90% dos casos.19 A deficincia da pro-
duo de insulina pela clula beta pancretica e a excessiva produo de glicose
heptica causada pela resistncia insulnica tambm favorecem o aparecimento
da hiperglicemia. Conforme evidenciado no UKPDS, a persistncia de nveis au-
mentados da Ale leva perda progressiva da funo da clula beta em secretar
insulina, 4 ou seja, o DM2 uma doena progressiva.

QUANDO INICIAR A INSULINIZAO

Classicamente, inicia-se com a monoterapia, depois, adiciona-se uma segunda


droga e, em seguida, uma terceira droga oral ou insulina. Contudo, no novo al-
goritmo de consenso, proposto em conjunto pela ADA e pela EASD (Associao
Europeia para Estudos do Diabetes), a insulina j poderia ser adicionada mais
precocemente, logo aps a monoterapia oral. Esses passos teraputicos so sem-
pre modificados a partir do nvel de Ale, que deve ficar ~ 7% no exame que deve
ser realizado a cada 3 meses. 20
De acordo com esse consenso, o algoritmo para o manejo metablico de indi-
vduos com DM2 baseia-se inicialmente em mudanas no estilo de vida (dieta,
controle de colesterol, reduo de peso, atividade fsica, combate ao tabagismo e
sedentarismo) associadas, desde o diagnstico, ao uso de metformina.20 A metfor-
mina inicialmente utilizada na dose de 500 mg/ dia, uma ou duas vezes durante
ou depois das refeies (desjejum e jantar). Aps 5 a 7 dias, na ausncia de efeitos
gastrintestinais, a dose pode ser aumentada para 850 mg ou 1.000 mg, 2 vezes/
dia (desjejum e jantar). A dose mxima efetiva de metformina de 1.000 mg/ dia
(duas vezes/ dia), com praticamente nenhum incremento efetivo na reduo dos
nveis da glicemia em doses acima de 2 g/ dia. Os efeitos gastrintestinais eviden-
ciados com doses maiores tambm limitam as doses utilizadas. 21-23 Metformina de
longa durao (metformina XR), administrada uma vez ao dia, em geral noite,
demonstra alguns benefcios em minorar os efeitos gastrintestinais indesejados da
metformina clssica. Se essas intervenes iniciais no forem eficazes em reduzir
a Ale a nveis ::; 7%, outra abordagem deve ser instituda 3 meses aps o incio da
metformina.20 No entanto, no existe consenso quanto segunda droga a ser uti-
lizada, que pode ser a insulina, a sulfonilureia ou a tiazolidinediona (glitazona).

DIAGNSTICO
- !
Mudanas no estilo de vida + Mettormina

!
NO +-~- : -+ SIM

...--4 ---------7?- .
Adicionar Insulina Basal Adicionar Sulfonilureia Adicionar Gltazona
(mais efetiva) (menor custo) (maior custo)

NO +~-
/
A1 c ~ 7% - -+ SIM NO +~-
I
A1c ~ 7% - +i. SIM

/
l'ntensificar a Insulina Adicionar Glitazona NO "' A1c 1?7% "' SIM

\ ..--~-------7
..____...
.. SIM Adicionar Insulina Basal Adicionar SuHonilureia

NO 'll- A1C :.!:7%

Adicionar Insulina Basal ou ~--


Intensificar a Insulina

Tratamento Intensivo com Insulina + Melformina +/ Glitazona

Figura 10.1 Algoritmo de tratamento do DM2. 2


Escolhe-se a insulina como segunda droga a ser instituda, aps a metformi-
na, se o grau de sintomatologia clnica for intenso (poliria, polidipsia, polifagia,
emagrecimento) e/ ou a Ale for > 8,5%, inclusive na faixa etria peditrica com
DM2. 2' 24' 25 Entretanto, se o comprometimento clnico no for to importante e/ ou
a Ale estiver em nveis< 8,5%, pode-se optar por uma segunda droga oral antes
de introduzir a insulina. No consenso referido, essa droga seria uma sulfonilureia
(mais barata, mas provoca ganho de peso e hipoglicemia) ou uma glitazona (mais
cara, no provoca hipoglicemia, porm apresenta restries para cardiopatas). J
no consenso da SBD, essa segunda droga poderia ser um bloqueador do DPP-4
(grupo da gliptinas: sita, vil da ou saxagliptina).
A manuteno de nveis de Ale ~ 7% aps 3 meses com duas drogas orais
indica que nova droga deva ser introduzida. Uma terceira droga oral pode ser
considerada, mas uma opo teraputica em geral com maiores custos e me-
nores benefcios do que a introduo de insulina basal ao deitar. Se o paciente
j estiver fazendo uso de insulina basal e persistir com Ale~ 7%, inicia-se ento
insulinizao intensiva, com o emprego concomitante de insulina rpida ou ul-
trarrpida. Quando ocorrer o uso de insulina rpida/ ultrarrpida, o emprego
de drogas orais secretagogas de insulina deve ser descontinuado, mantendo-se
a metformina.
Em pacientes muito descompensados, em estado de catabolismo definido
como glicemia de jejum> 250 mg/ dl, glicemias casuais> 300 mg/ dl, Ale> 10%,
ou presena de cetonria ou cetonemia e diabetes sintomtico (poliria, polidip-
sia, polifagia e emagrecimento), o tratamento com insulina associada a mudanas
no estilo de vida o tratamento de escolha mais indicado. 2 Com a melhora da
sintomatologia, agentes orais podem ser adicionados e a dose de insulina pode
ser adaptada ou at mesmo suspensa. 20

COMO INICIAR A INSULINIZAO

O principal esquema recomendado para iniciar a insulinizao em um paciente


com DM2 a administrao de insulina ao deitar (bedtime). Nesse esquema ini-
cia-se a insulina basal (NPH, glargina ou detemir) em dose de 10 U (ou 0,2 U/kg
de peso), ao deitar, mantendo-se os antidiabticos orais j em uso.26
Em um estudo que comparou o uso de glimepirida associado insulina glar-
gina pela manh ou ao deitar, ou insulina NPH ao deitar, em 695 pacientes com
DM2, os nveis de Ale diminuram 1,24 % com o uso da insulina glargina pela
manh, 0,96% com a glargina ao deitar e 0,84% com uso da insulina NPH ao dei-
tar.27 A melhora da Ale foi mais evidenciada com o uso da insulina glargina pela
manh do que noite (p = 0,008) e do que usando NPH noite (p = 0,001).
O estudo randomizado Treat-to-Target, que comparou o uso da insulina glar-
gina ou insulina NPH humana terapia oral em indivduos com DM2, demons-
trou resultados semelhantes dos nveis de Ale (6,96% versus 6,97%) e glicemia de
jejum (117versus120 mg/ dl). 28 A titulao da insulina nesse estudo foi realizada a
cada 3 dias, de acordo com os valores de glicemia capilar, sendo bastante prtica
(Tabela 10.1).

Tabela 10.1 Esquemas para ajustes de doses de insulina de acordo com glicemia capilar de jejum, iniciando
com 1OU/dia de insulina basal ao deitar e ajustar a cada 3 ou 7 dias. Esquema de titulao de insulina forada
semanalmente
Mdia dos valores de GC de jejum
Aumento na dose de insulina (U/dia)
automonitorados dos 3 dias precedentes
~ 180 mg/dl 8
140 a 180 mg/dl 6
120 a 140 mg/dl 4
100 a 120 mg/dl 2
Obs.: Se a GC de jejum < 72 mg/ dl em qualquer dia na semana precedente, a dose de insulina no deve-
r ser aumentada. Alm disso, se hipoglicemia grave (que requer assistncia) ou se GC < 56 mg/
dl na semana precedente, a dose dever ser reduzida em 2 a 4 U /dia.

No estudo Lanmet, em pacientes DM2 com controle glicmico inadequado em


uso de antidiabticos orais (90% com sulfonilureias associadas metformina) e
sem tratamento prvio com insulina, 110 indivduos foram randomizados a rece-
ber insulina glargina ao deitar, associada metformina ou insulina NPH e met-
formina, por 36 semanas. 29 A dose inicial de insulina utilizada foi de 10 U para
quem usava apenas metformina e 20 U para quem usava metformina associada
sulfonilureia. Os indivduos randomizados a receber insulina glargina apresen-
taram resultados mais baixos de glicemia plasmtica de jejum do que o grupo
NPH (103,5 versus 107,3 mg/ dl, p < 0,001). 29 Esse estudo utilizou uma forma de
titulao de insulina, por parte do paciente, bastante prtica e objetiva, sendo hoje
recomendada como uma ferramenta importante para a autotitulao da dose de
insulina (Figura 10.2). 30 No estudo Lanmet,29 a dose de insulina aumentada em
2 U a cada 3 dias se a glicemia plasmtica de jejum (GPJ) ~ 100 mg/ dl nos 3 dias
e em 4 U se GPJ ~ 180 mg/ dl nesse mesmo perodo, e assim sucessivamente, de
forma que o paciente se autotitule, mantendo sua dose ideal sem necessidade de
consultas e telefonemas sucessivos.
Objetivo1de titulao diri,a Obietivo de,tratamento

+2 UI
+2U
+ 2U 3 dias
+ 2U 3dlas

+ 2U 3dlas
Dose
Inicial 3dlas
3dlas

Dose inicial de insulina = 1Oa 20 U


Se GJ ~ 100 mgldl por 3 dias consecutivos, aumentar adose em 2 U
Se GJ 2! 180 mg/dl por 3 dias consecutivos, aumentar a dose em 4 U

Figura 10.2 Titulao da dose de insulina a cada 3 dias de acordo com estudo Lanmet. 29

No estudo GOAL, que envolveu 7.893 pacientes com DM2, no controlados


com antidiabticos orais, randomizados para quatro grupos de tratamento com o
anlogo de ao prolongada glargina, sob diferentes formas de titulao (usual,
ou sem contato extra entre as visitas, que ocorriam a cada 6 semanas, e ativa, ou
monitorada semanalmente por telefone, internet ou fax) e diferentes formas de
medir Ale (no laboratrio ou na consulta), foram encontradas redues signifi-
cantes de Ale e de glicemia capilar em todos os braos (p < 0,0001).31 Porm o
grupo com titulao ativa evidenciou uma reduo mais acentuada de Ale do que
aqueles com titulao usual (1,5% versus 1,3%, p < 0,0001) e, assim, maior propor-
o de pacientes alcanou uma Ale menor que 7% no grupo com titulao ativa
(38% versus 30%, p < 0,0001). 31
Em pacientes com DM2 em uso de apenas uma dose de insulina NPH ao dei-
tar, possvel utiliz-la em duas doses (noturna e matinal), quando as metas no
estiverem sendo alcanadas, antes de intensificar-se a insulinizao.

COMO INTENSIFICAR A INSULINIZAO

Quando o esquema de insulina basal ao deitar, associada aos antidiabticos


orais, no for mais suficiente para manter a Ale em nveis ::;; 7% (no esquecer
que DM2 uma doena crnica e de curso progressivo), necessrio intensificar
a insulinizao. Isso significa iniciar com insulina de ao rpida/ ultrarrpida,
mantendo-se a insulina basal, ou uma insulina bifsica (Captulo 6). Conforme j
comentado, quando se intensifica a insulinizao suspendem-se os secretagogos
orais de insulina (sulfonilureia, glinidas), mas mantm-se a metformina. No DM2,
j existe estudo que utiliza a insulina glargina como insulina basal, demonstran-
do a possibilidade de iniciar com uma insulina de ao ultrarrpida apenas na
refeio principal (responsvel por provocar a maior elevao da glicemia ps-
prandial ou a maior elevao da glicemia pr-refeio posterior), estendendo-se
ento as doses de insulina ultrarrpida s demais refeies, medida que a meta
de Ale no estiver mais sendo atingida. 32
Em um estudo em indivduos com DM2, descompensados ao diagnstico, que
comparou o uso da insulina NPH ao deitar associada insulina regular antes das
refeies com NPH e lispro nos mesmos horrios, o uso do anlogo provou-se su-
perior em alcanar o controle metablico, com supresso da secreo de glucagon
e reduo da glicotoxicidade.33 Em outro estudo, observou-se que o uso de insu-
lina lispro em pacientes com DM2, administrada s refeies, mostrou ser mais
efetivo na reduo da Ale do que a utilizao de NPH ao deitar ou metformina.34
Em estudo que comparava diretamente os anlogos lispro e asparte, foi demons-
trado que ambos so igualmente eficazes no controle das excurses glicmicas
ps-prandiais.35 A administrao de insulina asparte at 15 min aps a refeio
to ou mais eficaz no controle da hiperglicemia ps-prandial que a aplicao de
insulina regular antes das refeies.36 Uma maior previsibilidade de ao e menor
variao glicmica com o uso desses anlogos tambm tm sido descritas em in-
divduos com DM2. 37
Indivduos com DM2 tratados por 26 semanas com o anlogo de ao prolon-
gada detemir associado insulina asparte antes das refeies apresentaram um
controle glicmico comparvel aos tratados com NPH e asparte. Contudo, como
demonstrado em outros estudos, houve menor variabilidade intraindividual e
menor ganho de peso com a insulina detemir.38, 39 O estudo PREDICTIVE (Predic-
table Results and Experience in Diabetes Through Intensification and Contrai to
Target: an International Variability Evaluation), que avaliou a segurana e eficcia
do anlogo de ao prolongada detemir na prtica clnica em 35 mil pacientes,
demonstrou uma reduo significativa dos nveis da Ale em 0,89% para DM2,
com essa insulina, quando comparada s demais. O ganho de peso, um dos efei-
tos indesejveis do uso da insulina, parece ser menor com a insulina detemir se
comparado s insulinas NPH e glargina. 38, 39
Quanto ao uso das pr-misturas em indivduos com DM2, estudos tm de-
monstrado que as pr-misturas de anlogos so mais eficazes na reduo da hi-
perglicemia ps-prandial do que as pr-misturas que contm insulina NPH e re-
gular, embora no promovam uma diminuio significativamente diferente dos
nveis de Alc.4' 41 Entretanto, a melhora da hiperglicemia ps-prandial e a redu-
o da variabilidade glicmica, no detectada satisfatoriamente pela Ale, podem
ser fatores importantes na diminuio do risco de aparecimento e progresso das
complicaes crnicas micro e macrovasculares.42 O uso das insulinas bifsicas
(pr-misturas) pode ser recomendado para pacientes com maior dificuldade em
assimilar o esquema basal-bolus por ser aparentemente mais prtico, pois as doses
j esto previamente divididas em um percentual fixo de 70/30, 75/25, ou 50/50,
o nmero maior significando a proporo de insulina basal e o nmero menor, a
proporo de insulina rpida/ ultrarrpida. Entretanto, elas so mais difceis de
flexibilizar, justamente pelo fato de as propores serem fixas (ver Captulo 6).
Quando o paciente com DM2 precisa utilizar o esquema basal-bolus clssico,
nos moldes em que esse esquema utilizado no DMl, isso significa que ele j est
em uma fase insulinopnica grave e as oscilaes ocorrem com frequncia, quase
da mesma maneira que o paciente com DMl, podendo-se ento at pensar na uti-
lizao do sistema de infuso contnua de insulina, recurso ainda pouco utilizado
na prtica clnica em pacientes com DM2 (ver Captulo 12).

Iniciar com insulina NPH ou glargina ou detemir ao deitar.


A dose inicial pode ser 1OU ou 0,2 U/kg

Checar a glicemia capilar (GJ) de jejum diariamente e


aumentar a dose em 2 U a cada 3 dias at alcanar valores
de jejum de 70 - 130 mgfdl. A dose pode ser aumentada
em 4 U a cada 3 dias se a GC jejum > 180 mg/dl

Se ocorrerem hipoglicemias ou Ale 2. 7%


GC < 70 mg/dl, reduzir a dose de (2 a 3 meses) Se GC entre 70 - 130 mg/dl, checar GC antes das
insulina ao deitar em 4 U ou em 10% refeies (almoo, jantar e ceia). Depen~ndo do
se a dose total de insulina for > 60 U resultado ao jantar. adicionar uma segunda dose, pela manh
Sim (NPH ou detemir: glargina permanece em dose nica). Iniciar
com aproximadamente 4 U e ajustar em 2 U a cada 3 dias
....---------- l !
Manter esquema e Se GC antes do almoo acima Se GC antes do jantar acima das Se GC ao deHar acma das metas,
checar Ale a cada das metas, adicionar insulina metas. aumentar insulilla NPH antes adicionar insulna
3 meses rpida/ultrarrpida antes do do desjejum ou adicionar insulina rpida rapida/ultrarrpida antes do jantar
desjejum ou ultrarrpida antes do almoo

tilo
Ale> 7%
(3 meses)

Sim

Checa GC no desjejum e antes das refeies (almoo, jantar e ceia). Se acima das metas,
ajustar a insulina basal e/ou a rpida/ultrarrpida imediatamente anterior. Se GC antes das
refeies dentro das metas, checar GC ps-prandiais e ajustar as doses de insulina
rpida/ultrarrpida

Figura 10.3 Incio e ajuste de insulina, o qual deve ser individualizado posteriormente de acordo com
estilo de vida e controle metablico.
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INTRODUO

Antes do advento da insulina, em 1922, raros casos de gestao em mulheres


com diabetes foram descritos na literatura. Mesmo aps, os casos descritos foram
associados a ndices de mortalidade perinatal de 90% e, em gestantes, de 30%.1 Es-
ses resultados obsttricos insatisfatrios perduraram at 1980, quando estratgias
para melhorar o controle glicmico, glicosmetros para automonitoramento e Ale
enfim tornaram-se disponveis. 2
Durante o primeiro trimestre da gestao at o incio do segundo, ocorre au-
mento da sensibilidade insulina secundria aos nveis relativamente mais eleva-
dos de estrognio. Em contraste, no fim do segundo trimestre e incio do terceiro,
ocorre aumento da resistncia insulina e hiperinsulinemia, devido ao de v-
rios hormnios (lactognio placentrio, leptina, progesterona, prolactina, cortisol
e adiponectina).3 Dessa forma, a dose necessria de insulina menor no primeiro
trimestre da gestao e maior no segundo e no terceiro, ocorrendo um declnio
aps o parto.
A hiperglicemia materna, com consequente hiperinsulinemia fetal, o aspecto
fisiopatolgico central das complicaes do diabetes na gestao, aumentando o
risco de macrossomia fetal, hipoglicemia e hipocalcemia neonatais, hiperbilirru-
binemia, policitemia, complicaes respiratrias e distocias de parto. O risco de
anomalias congnitas ou abortos espontneos, que existe em qualquer gestao,
ainda maior em gestaes complicadas por hiperglicemia, de modo que tais
complicaes so mais comuns em diabetes pr-gestacional com mau controle
glicmico.3' 4 Para se reduzir o risco, essencial o adequado controle glicmico
previamente concepo.
O bom controle glicmico na gestao no s melhora os resultados obsttricos
como tambm previne o desenvolvimento de complicaes micro e macrovascu-
lares na gestante com diabetes. 5 Para se adquirir um bom controle, o manejo do
diabetes na gestao envolve tratamento intensivo, com mltiplas doses de insu-
lina ou sistema de infuso contnua de insulina (SICI), dieta, automonitoramento
da glicemia e atuao de uma equipe interdisciplinar.3
A transferncia placentria da insulina assunto controverso. Bauman e Ya-
low6 demonstraram que a insulina, por si s, no cruza a placenta; isso ocorre
apenas quando ela est ligada a um complexo de anticorpos anti-insulina. Por
serem menos imunognicas que as insulinas animais ou mistas - o que previne a
formao dos anticorpos anti-insulina, que ultrapassam a barreira placentria -,
as insulinas humanas so a terapia de escolha na gestao.7 Os anlogos de insu-
lina tambm parecem ser menos imunognicos, como demonstrado em estudos
com a insulina lispro8' 9e a glargina.10 Em artigo recente, foi constatado que a pla-
centa humana dotada de uma grande capacidade de bloquear a transferncia de
glargina para o compartimento fetal, pelo menos quando essa insulina utilizada
em concentraes teraputicas.10 Assim, a partir de 1999, quando foi publicado
o primeiro relato do uso de anlogos de insulina ultrarrpidos na gestao, eles
passaram a ser considerados uma opo teraputica, por serem seguros e ofere-
cerem alguns benefcios no controle glicmico de mulheres com diabetes gesta-
cional,11 em comparao com as insulinas humanas, sem evidncias de aumento
do risco de malformaes.12-14 Atualmente, de acordo com o Food and Drug Ad-
ministration (FDA), os anlogos ultrarrpidos lispro e asparte so considerados
categoria B de risco para uso na gestao, enquanto o anlogo glulisina, por ser
uma insulina mais recente, considerado categoria C; j os de ao prolongada
glargina e detemir so ambos considerados categoria C de risco na gestao.15
Vrios estudos tm confirmado a segurana e eficcia da insulina lispro.16-19
Em um grande ensaio clnico com 213 pacientes com DM gestacional, no qual 138
receberam insulina regular e 75, insulina lispro, no houve diferena significativa
nos resultados maternos e fetais, nem nos eventos adversos com o uso da insulina
lispro. Alm disso, os nveis de Ale pr-parto foram menores e a satisfao das
pacientes foi maior com a insulina lispro (p < 0,05) .17 Em uma metanlise publi-
cada em 2009, no se constatou diferena significativa nos resultados de estudos
que comparavam a insulina lispro e a regular humana em gestantes com DMl em
relao Ale (0,20%, IC -1,03% a 1,43%) ou ao risco de hipoglicemia grave (RR
0,21, IC 95% 0,01 a 4,10);20 tampouco foi observada diferena na Ale entre mulhe-
res com diabetes gestacional (0,06%, IC 95% -0,11%a0,23% ).20 Entretanto, o risco
de eventos hipoglicmicos gerais parece ser menor com a insulina lispro do que
com a regular humana.
H poucos casos descritos de malformaes com uso da insulina lispro. Em
animais, estudos de reproduo no demonstraram efeitos teratognicos aos fe-
tos, mas estes no so preditivos da resposta em humanos. Wyatt et al., em an-
lise retrospectiva de 500 gestantes tratadas com essa insulina antes e durante a
organognese, encontraram 27 bebs malformados (5,4%). Todas as anomalias
congnitas ocorreram em bebs cujas mes apresentavam nveis de Ale acima de
dois desvios-padro da mdia da populao normal. 21
O uso da asparte na gestao vem sendo estudado desde 2003, quando Pettitt
et al. conduziram o primeiro ensaio clnico que comparou essa insulina regular
humana em pacientes com diabetes gestacional. Os resultados comprovaram sua
eficcia, e nenhum evento hipoglicmico grave foi relatado. 22 Posteriormente, em
outro ensaio clnico randomizado em pacientes com diabetes gestacional, tam-
bm se demonstrou uma semelhana entre a insulina regular humana e a asparte
em relao eficcia e segurana. Alm disso, os resultados obsttricos foram
similares entre os grupos. 23 Em gestantes com DMl, um recente ensaio clnico
randomizou, para insulina asparte e insulina regular humana, 99 pacientes no
perodo pr-concepcional e 223 nas primeiras 10 semanas de gestao, todas uti-
lizando insulina NPH humana como basal. Os resultados sugerem que, quanto
mais precoce o tratamento com o anlogo, menor o risco de ocorrerem hipogli-
cemias graves antes da gestao, durante a primeira metade, durante a segunda
metade e no ps-parto em gestantes com DMl, em relao ao uso da insulina
regular humana (0,9 versus 2,4, 0,9 versus 2,4, 0,3 versus 1,2 e 0,2 versus 2,2 epis-
dios/paciente/ ano, respectivamente, p=NS).24 Em uma metanlise, os resultados
comparando a insulina asparte regular humana em gestantes com DMl foram
similares aos obtidos com insulina lispro em relao Ale (-0,08%, IC 95% -0,28%
a 0,12% ), ao risco de hipoglicemia grave (RR 1,14, IC 95% 0,76 a 1,71) e ao risco
geral de hipoglicemia (RR 1,04, IC 95% 0,98 a 1,11).2
H poucos relatos na literatura com o uso da insulina glargina na gestao,
e no h ensaios clnicos randomizados disponveis. 12 14 Embora ainda no seja
recomendada oficialmente, no h nenhuma descrio de malformaes fetais
em consequncia do uso dessa insulina. Em uma recente anlise retrospectiva,
65 gestantes com diabetes que utilizaram a insulina glargina na gestao foram
comparadas a 49 gestantes que utilizaram a NPH. Ambos os grupos receberam
tambm insulinas regular, lispro ou asparte. No foram encontradas diferenas
na idade gestacional ao nascimento, peso ao nascer, pr-eclmpsia, tipo de parto
ou complicaes neonatais entre os grupos. 25
Dados publicados a respeito do uso da insulina detemir na gestao so ainda
escassos. Estudos de reproduo animal em coelhos ou ratos no revelaram ne-
nhuma diferena entre a insulina detemir e a humana em relao embriotoxici-
dade e teratogenicidade. 26 Em um recente relato retrospectivo, em 10 mulheres
com DMl que utilizaram insulina detemir durante, pelo menos, 3 meses antes
da concepo e durante a gestao, a mdia da Ale no incio da gestao foi de
8,1%1,9%. A detemir foi adotada como parte de um esquema basal-bolus em
dose mdia diria de 19,3 6,8 U /dia, e, em 80% dos casos, foi utilizada em dose
nica ao deitar. Os resultados demonstraram que o peso mdio dos neonatos foi
de 3538 513 g, 2 bebs foram considerados grandes para a idade gestacional e
1 teve hipoglicemia grave. Uma vez que todas as mulheres utilizaram a detemir
durante a embriognese, os achados demonstram segurana no uso dessa insuli-
na no desenvolvimento embriofetal, provavelmente por sua baixa afinidade pelo
receptor IGF-1, de cerca de 1/10 da insulina humana. 27
Um mtodo alternativo de administrao de insulina na gestao o do sis-
tema de infuso subcutnea contnua de insulina (SICI). Em uma reviso siste-
mtica, foram pesquisados os estudos randomizados controlados comparando
o SICI ao tratamento com mltiplas doses de insulina (MDI) em gestantes com
diabetes. Dois estudos (60 mulheres com 61 gestaes) foram includos. Houve
uma diferena significativa no peso mdio ao nascimento associado a SICI, em
comparao com MDI (diferena mdia ponderada 220,56, IC 95% -2,09 a443,20).
No entanto, levando-se em considerao a ausncia de diferena significativa na
taxa de macrossomia (RR 3,20, IC 95% 0,14 a 72,62), os autores no consideraram
o achado clinicamente significativo. Nenhuma diferena significativa foi encon-
trada nos ndices de mortalidade perinatal (RR 2,00, IC 95% 0,20a19,91), de mal-
formao fetal (RR 1,07, IC 95% 0,07 a 15,54), de hipoglicemia materna (RR 3,00,
IC 95% 0,35 a 25,87) ou de hiperglicemia materna (RR 7,00, IC 95% 0,39a125,44),
provavelmente em funo do pequeno nmero de estudos adequados meta-
nlise e do tamanho reduzido das amostras dos estudos includos. A concluso
de que h escassez de provas slidas para apoiar o uso de SICI sobre MDI em
mulheres grvidas com diabetes.28

MANEJO DURANTE A GESTAO

Quando a gestante apresenta DM2, recomenda-se que qualquer antidiabtico


oral seja substitudo por insulina durante a pr-concepo, pois ainda no h evi-
dncias suficientes que atestem a segurana do uso de metformina e glibenclami-
da na gestao. Se a gestante com DMl ou DM2 j fizer uso de insulina, deve-se
manter o esquema prvio e proceder aos ajustes necessrios de acordo com o
automonitoramento domiciliar, observando-se as peculiaridades de cada fase da
gestao.3' 29
Quando o diagnstico de DM realizado durante a gestao, classifi-
cado como diabetes gestacional (Figura 11.1). Nesse caso, a terapia insulni-
ca dever ser iniciada j ao diagnstico somente quando a glicemia de jejum
(GJ) for 3 126 mg/ dl ou quando a glicemia ps-sobrecarga com 75 g de glicose
(TTG-75 g) for3 200 mg/ dl. Diante de uma GJ entre 100 e 125 mg/ dl ou ps-
sobrecarga entre 140 e 199 mg/ dl, inicia-se um programa alimentar. Quando
os nveis glicmicos recomendados no forem atingidos aps 1 a 2 semanas
de dieta (Tabela 11.1), preconiza-se a introduo de insulina. Se a medida da
circunferncia abdominal fetal for3 percentil 75 na ecografia entre 29 e 33 se-
manas de gestao, pode-se utilizar tambm o critrio de crescimento fetal
para indicar insulinoterapia. 30

Rastreamento positivo

J
85109 mg/dl > 110 mg/dl

TIG-75 g 2 h Repetir glicemia de


24 a 28 sem jejum prontamente

-
Jejum < 11 Omg/dl Jejum ~ 11 Omg/dl
2 h < 140 mg/dl ~ 110 mg/dl
2 h ~ 140 mg/dl
~----

Teste negativo Diabetes Diabetes


gestaconal gestacional
- -

Figura 11.1 Diagnstico de diabetes gestacional com TIG-75 g. 30

Tabela 11.1 Nveis glicmicos desejveis durante a gestao, segundo a American Diabetes Association (ADA)29

Hora da Coleta Glicemia Plasmtica (mg/dl) Glicemia Capilar (mg/dl)


Jejum 70 a 100 80 a 110
Ps-prandial (1 h) ~ 140 ~ 155
Ps-prandial (2 h) ~ 120 ~ 130

Como os anlogos de ao prolongada no esto oficialmente recomendados,


a insulina NPH humana deve ser a primeira escolha.30 Entretanto, se a paciente j
fizer uso de anlogos de insulina ou SICI, poder mant-lo na gestao.
A dose mdia inicial de insulina deve ser em tomo de 0,5 U/kg/dia, com
ajustes individualizados para cada paciente,30 sendo 50% de basal e 50% de bolus
refeio. Para este, podem ser utilizadas insulina regular humana ou os anlogos
ultrarrpidos asparte e lispro.3 A ADA sugere 0,7 U /kg/ dia, no primeiro trimes-
tre, 0,8 U /kg/ dia, no segundo, e 0,9 U /kg/ dia, no terceiro, pois no decorrer da
gestao ocorre um aumento da necessidade de insulina em funo da ao so-
matotrpica do hormnio lactognio placentrio. 29 Para as gestantes com DMl, as
necessidades variam de 0,7 U /kg/ dia, no primeiro trimestre, a 0,8 U /kg/ dia, no
segundo, e 1,0 U /kg/ dia, no terceiro. Gestantes muito obesas podem precisar de
uma dose inicial de 1,5 a 2,0 U /kg/ dia, para vencer a resistncia insulnica resul-
tante da combinao de gravidez e obesidade. 3
A dose de insulina calculada deve ser dividida em 3 a 4 aplicaes ao dia. A
maioria das mulheres com DMl precisar de pelo menos trs aplicaes ao dia.
Para os outros tipos de DM, pode-se utilizar esquemas basais de dois teros da
dose administrados antes do desjejum e um tero noite, associados aos bolus
antes das refeies. Entretanto, um regime de apenas duas aplicaes ao dia au-
menta o risco de hipoglicemias, principalmente noturnas.3

MANEJO DURANTE O PARTO OU CESARIANA31 32

O objetivo manter a glicemia materna entre 70 e 90 mg/ dl.

Parto programado
Administrar a dose de insulina noturna habitual. Pela manh, aplicar metade
da dose de insulina NPH programada para antes do caf (AC).
Iniciar o soro glicosado (SG) 10% 1,5 ml/kg/h (com 1 ampola de cloreto de
potssio (KCl) 10%) concomitantemente com a insulina em bomba de infu-
so (BI).
Iniciar a insulina regular em BI junto com o trabalho de parto ou 1 h antes da
cesariana (preparo da soluo: 25 U de insulina regular diludas em 250 ml
de soro fisiolgico (SF) 0,9% = 1 U/10 ml), com velocidade inicial de infuso
de 10 ml/h e ajustes conforme glicemia capilar (GC) de 1/1 h.
Se a GC < 70 mg/ dl, reduzir a infuso de insulina pela metade. Caso a hi-
poglicemia persista aps 1 h, suspender a infuso de insulina at uma nova
aferio da GC (em 1 h):
70a110 mg/ dl =manter velocidade de infuso;
111a150 mg/ dl =aumentar velocidade de infuso em 10 ml/h;
151 a 180 mg/ dl = aumentar velocidade de infuso em 20 ml/h;
181 a 210 mg/ dl = aumentar velocidade de infuso em 30 ml/h; e
> 210 mg/ dl = aumentar velocidade de infuso em 40 ml/h.
Evitar a infuso de glicose em bolus.
Parto ou cesariana emergenciais

Iniciar o SG 10% 1,5 ml/kg/h, com infuso concomitante de insulina (moni-


toramento e doses acima), junto com o trabalho de parto ou, se possvel, 1 h
antes da cesariana. Retirado o feto/ placenta, suspender a infuso de insuli-
na, manter o SG e continuar a GC 1/1 h pelas prximas 4 h; aps esse pero-
do, medir a GC de 4/ 4 h at se iniciar a alimentao (atentar para o risco de
hipoglicemia, se a paciente tiver recebido toda a dose habitual de insulina
NPH do dia), aplicando-se insulina regular subcutnea (SC) conforme os
testes, se necessrio.

MANEJO PS-PARTO/CESARIANA31 32

Suspender a insulina em BI logo aps o parto ou cesariana, mantendo-se o SG


e as medies da GC de 4/ 4 h (com aplicao de insulina rpida/ ultrarrpida
se conforme os testes) at que a paciente comece a se alimentar, quando, ento,
deve-se suspender o SG e medir a GC antes do caf (AC), antes do almoo (AA),
antes do jantar (AJ) e ao deitar (AD), utilizando-se insulina rpida/ ultrarrpida
conforme os testes.
Para as pacientes com DMl (ou DM2 que usavam insulina previamente
gestao), no momento em que comearem a se alimentar VO adequada-
mente, deve-se iniciar metade da dose de insulina basal que usavam antes
da gravidez e doses corretivas de insulina rpida/ ultrarrpida se conforme
a glicemia capilar (aplicando-se a partir de 150 mg/ dl).
Nas pacientes com DM2 prvio gestao, manejadas apenas com dieta e/
ou medicaes VO antes da gravidez mas tratadas com insulina na gestao,
deve-se tentar, inicialmente, o controle s com dieta e insulina rpida/ ul-
trarrpida SC conforme glicemia capilar. Caso o controle seja insatisfatrio,
deve-se adicionar insulina basal enquanto a paciente estiver amamentando
e, aps, tentar troc-la para medicao VO (ambulatorialmente).
Nas pacientes com diabetes gestacional, deve-se suspender a insulina fixa
que usavam antes do parto, trocar a dieta para DM por uma dieta normal e
manter o controle da GC (AC, AA, AJ, AD), com aplicao de insulina rpi-
da/ ultrarrpida se conforme os testes, enquanto estiverem hospitalizadas.
(Cerca de 90% dessas pacientes no necessitaro de insulina aps o parto.) O
teste de tolerncia a glicose com 75 g dever ser repetido ambulatorialmente
6 a 8 semanas aps o parto.
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INTRODUO

Desordem metablica resultante do defeito de secreo de insulina, o diabe-


tes mellitus tipo 1 (DMl) a doena endocrinolgica mais comum na infncia, po-
dendo, porm, ocorrer em qualquer fase da vida. Em consequncia de seu carter
crnico, a doena requer uso de insulinoterapia por toda a vida, coordenada com
alimentao, atividade fsica e automonitoramento da glicose, o que torna a vida
dessas crianas e de seus familiares muito difcil. O controle glicmico inadequado,
representado por uma hemoglobina glicada (Ale) maior que 7%, pode acarretar
complicaes crnicas microvasculares como retinopatia, nefropatia e neuropatia,
cuja progresso, em pacientes com mau controle glicmico, resulta em invalidez e
morte. 1 O objetivo do tratamento manter um bom controle metablico, com ma-
nuteno da Ale menor que 7%. O estudo DCCT documentou que uma reduo de
1 % na Ale reduz a incidncia de complicaes crnicas em 43% a 45%, e com isso
passou-se a enfatizar cada vez mais a terapia intensiva nos portadores de DMl, seja
com mltiplas doses de insulina (MDI) com diferentes tempos de ao ou com o
SICI, tambm conhecido por bomba de insulina.1 Em suas diretrizes, a Associao
Americana de Diabetes (ADA) recomenda a ambos como tratamentos de eleio
para o DMl. 2
A adoo do SICI teve incio nos anos 1970, mas seu incremento ocorreu somente
na ltima dcada. No Brasil seu uso ainda incipiente, principalmente devido aos
custos elevados dessa teraputica, mas j h grupos que obtiveram bons resulta-
dos clnicos. A terapia mais semelhante ao modo como a insulina secretada em
pacientes no diabticos, pois libera insulina subcutnea, nas 24 h, com doses em
bolus nas refeies. Alm disso, o uso exclusivo de insulinas de ao rpida ou
ultrarrpida e a permanncia do local de infuso por 2 ou 3 dias reduz a variabili-
dade da absoro da insulina, quando comparado com a MDl.3 Numerosos estudos
confirmam que os pacientes que adotam o SICI otimizam o controle metablico,
com menor risco de hipoglicemias e com estabilizao do peso corporal. O controle
glicmico (Ale) obtido com o uso da bomba de insulina discretamente superior
ao daquele obtido com a MDI, mas o consenso de que ambos os mtodos so ade-
quados e eficazes.4 A melhora na qualidade de vida, com flexibilizao de rotinas
e maior sensao de bem-estar foi avaliada em poucos estudos, com mtodos de
mensuraes diferentes, o que toma difcil tirar concluses. Entretanto, a teraputi-
ca com o SICI favorvel tambm nesses aspectos.5-8
Em uma recente metanlise da revista Cochrane (2010), que comparou a MDI e
o SICI em 23 estudos randomizados com 976 pacientes alocados para cada inter-
veno, constatou-se diferena estatisticamente significativa na Ale (diferena de
-0,3%; IC 95% -0,1 a -0,4), favorvel terapia com o SICI. No houve diferenas
evidentes entre as intervenes no que diz respeito a hipoglicemias leves ou mo-
deradas, mas as graves foram aparentemente reduzidas no grupo usando o SICI.
Nas mensuraes de qualidade de vida, houve, tambm, preferncia pelo uso da
bomba de insulina, embora no tenha havido diferena significativa em relao
ao peso. Os autores concluram que h alguma evidncia de que a terapia com o
SICI superior com a MDI para o controle glicmico dos pacientes com DM1,
sem reduo evidente das hipoglicemias leves ou moderadas; contudo, os acha-
dos no so ainda suficientes para concluses quanto a efeitos adversos, mortali-
dade, morbidade e custos.9
A bomba de insulina um pequeno dispositivo externo, que libera insulina de
ao rpida ou ultrarrpida durante as 24 h do dia, de modo a mimetizar o que
ocorre na fisiologia normal. O dispositivo mecnico funciona com um comando
eletrnico de injeo de insulina e pesa, aproximadamente, de 80 g a 100 g. As
bombas de infuso modernas, menores e mais leves que as antigas, so tambm
mais fceis de manusear e tm programas que podem ser usados para cada estilo
de paciente; alm do mais, so durveis, seguras e tm suporte tcnico provido
pelo fabricante. 10 As bombas de insulina de uso externo infundem microdoses
contnuas de insulina no tecido subcutneo, de acordo com uma dosagem previa-
mente programada por clculos, conforme ser descrito neste captulo. As carac-
tersticas das bombas podem variar de acordo com o fabricante - por exemplo, a
capacidade do reservatrio de insulina, a liberao de basais e bolus, a compati-
bilidade com glicosmetros ou com medidores contnuos de glicose, os clculos
especficos para os bolus, a simplicidade de programao, a baixa de dados, o
preenchimento do reservatrio ou refil de insulina, a memria de registros, o his-
trico ou memria de basais, o fato de ser prova d' gua.
O paciente precisa usar o dispositivo quase o tempo todo, por isso impor-
tante conhecer as propriedades de cada bomba e escolher o modelo que melhor
se adapte s necessidades individuais. As caractersticas a serem consideradas
incluem:
ser o equipamento prova d' gua;
corresponder s habilidades do usurio em manej-lo;
comunicar-se ou no com os glicosmetros ou medidores de glicose; e
dispor da opo de gerenciar os registros armazenados por meio de progra-
mas de computadores.10

Em todas as bombas comercializadas no Brasil, preciso preencher separada-


mente o reservatrio ou refil, que consiste em um tubo plstico resistente conec-
tado ao cateter .10 Esse dispositivo macio e resistente conectado cnula, que
inserida no tecido subcutneo pelo prprio paciente ou cuidador, seja manual-
mente ou com o uso do aplicador, em um ngulo de 30 ou 90, dependendo do
comprimento da cnula, o qual varia bastante.10

INSTALANDO O SICI

Uma vez que o perfil do paciente tenha sido adequadamente selecionado e a


equipe tenha conferido o aprendizado e a execuo da contagem de carboidratos
(CHO), bem como do automonitoramento da glicose, interrompe-se a insulina
24 h antes da instalao do SICI (caso ela seja de ao prolongada) ou 12 h (caso
ela seja de ao intermediria). At o incio da terapia, o paciente dever fazer uso
da insulina rpida ou ultrarrpida, conforme necessidade, a cada 3 h ou 4 h, para
manter a glicemia em nveis aceitveis; caso ele inadvertidamente no suspen-
da o uso da insulina, seja de ao prolongada ou intermediria, ser necessrio
programar um basal temporrio com reduo de 20% a 50% da dose total diria
calculada para as primeiras 12 h ou 24 h, ou pode-se instalar o equipamento no
dia seguinte.
A instalao do SICI feita por membro da equipe, geralmente uma enfermei-
ra ou nutricionista treinada, de forma ambulatorial e com o acompanhamento do
mdico, para as decises quanto s doses basais e s dos bolus a serem usados. 11

Clculo das doses basais iniciais


A insulina basal a quantidade suficiente para inibir a produo heptica de
glicose, inibir a liplise e prevenir a cetoacidose diabtica (CAD). H vrios m-
todos de clculo, porm todos sero exitosos se houver boa comunicao entre
paciente e equipe. A insulina basal importante para o controle da glicose entre
as refeies, durante a noite e no jejum. Assim como na MDI, deve representar
30% a 50% da dose total diria. 2
O procedimento tem incio calculando-se a dose total de insulina diria em
uso pelo paciente, somando-se as doses de insulina de ao prolongada ou inter-
mediria com as doses de ao rpida ou ultrarrpida. Caso o paciente esteja com
bom controle e hipoglicemias leves e raras, deve-se reduzir a dose total calculada
em 10% a 20%. Em casos de hipoglicemias frequentes, a dose deve ser reduzida
em 20% a 30%.12 Os pacientes com hiperglicemias constantes no devem ter a
dose reduzida. Outra maneira de faz-lo multiplicando-se por 0,3 o peso em
quilos (kg) do paciente.
As redues devem-se ao fato de que o usurio do SICI tem menos necessida-
de do uso de insulina, em comparao com o da MDl.13 Metade dessa dose calcu-
lada ser distribuda nas 24 h como basal e o restante ser para bolus de refeio,
em uma distribuio que deve obedecer variao circadiana da sensibilidade do
paciente insulina e programada em intervalos de hora em hora. Sabe-se que essa
variao depende da idade, havendo maior necessidade de insulina em crianas
no perodo de 21 h a 24 h, ao passo que entre os adolescentes e adultos jovens
isso ocorre em dois perodos: de 5 h a 9 h e, menos pronunciadamente, ao anoi-
tecer, em consequncia do incremento de hormnios que antagonizam a ao da
insulina (GH e IGF-1).14' 15 Esse mtodo, adotado por Renner, distribui a insulina
basal em doses maiores nos perodos de maior resistncia a sua ao (ao alvorecer
e ao entardecer) e menores no fim da noite e na madrugada.16 Entretanto, outro
mtodo distribui o basal igualmente ao longo das 24 h, pelo menos inicialmente,
para, aps a adaptao do paciente, ajust-lo de acordo com suas necessidades
circadianas - por exemplo, se o paciente necessitasse, conforme clculo inicial,
de 12 U por dia como insulina basal, essa dose seria dividida uniformemente em
0,5 U de insulina por hora.
Uma das vantagens do SICI a possibilidade de variar as doses do basal nas
24 h do dia, e h alguns sistemas com capacidade de programar basais diferentes
a cada 30 min, podendo perfazer o total de 48 basais, o que contrasta com um
nico basal, dado com apenas uma injeo de insulina de ao prolongada. 8 Alm
disso, tambm possvel programar basais temporrios para dias de atividade
fsica, fins de semana, dias de doena e/ ou perodo menstrual.11
"
E possvel testar se o ajuste da taxa basal est adequado por meio de duas
tcnicas. Uma checar a glicemia quando no h influncias de fatores como ali-
mento, doena, perodo menstrual, exerccio ou aplicao de bolus de insulina,
no mnimo durante as 5 h anteriores; nessa tcnica, a glicemia deve manter um
valor entre 70 e 150 mg/ dl aps a retirada dessas influncias. Pode-se solicitar a
verificao sempre que houver dvidas sobre o controle glicmico ou periodica-
,,
mente. E recomendado aguardar no mnimo 1 semana de uso do SICI para testar
o basal, de modo a haver uma adequao hormonal do organismo nova forma
de insulinizao. Nesse perodo, a glicemia deve variar de acordo com as me-
tas para a idade, mas se ela ultrapassar os limites pr-estabelecidos, ser preciso
ajustar as doses da taxa basal. Um fator importante, em condies ideais, seria a
possibilidade de realizar o teste com o uso concomitante de um sensor de moni-
toramento contnuo de glicose (CGM), para identificar variaes e perodos de
hipoglicemias.17
A outra tcnica para verificar a dose basal inicia-se com a anlise das doses
noturnas, que devem manter a glicemia dentro das faixas desejadas. Para isso,
fundamental proceder a testes de glicemia capilar antes de dormir, de madrugada
e ao acordar e/ ou ao uso do CGM. Em caso de elevao da glicemia em 30 mg/ dl
em determinado horrio, aumentam-se as doses basais em 10% a 20% duas ou trs
horas antes do ocorrido. O mesmo acontece quando houver uma diminuio da
glicemia; nesse caso, reduz-se o basal em 10% a 20%. Para o ajuste dos basais do
dia, solicita-se a omisso da primeira refeio, fazem-se testes de glicemia capilar
de hora em hora e observam-se os resultados; conforme o aumento ou queda da
glicemia, ajusta-se em 10% a 20% para mais ou para menos, respectivamente.18

CLCULO DOS BOLUS DE REFEIO E DE CORREO

O bolus de refeio consiste na quantidade de insulina liberada pela bomba


para a metabolizao adequada do alimento ingerido, exercendo funo distinta
da dose basal de insulina e complementando-a na manuteno da homeostase
glicmica.
Esse bolus deve estar relacionado ao efeito glicmico dos alimentos ingeridos,
mimetizando a primeira fase de secreo insulnica (fase de liberao rpida) da
clula beta pancretica. Entretanto, a diferena de tempo de absoro entre a in-
sulina endgena (liberada diretamente no sistema porta-heptico) e a exgena
(liberada no tecido subcutneo) torna o horrio de administrao do bolus um
importante fator no controle da glicemia.
Esse tipo de bolus considera principalmente a quantidade em gramas de CHO
a ser ingerida, sendo calculado segundo o que se prev seja metabolizado por
uma unidade de insulina. Pode-se iniciar com o pressuposto de que, para um
adulto, uma unidade (1 U) metabolize 20 g de CHO e, para uma criana ou um
adulto magro, 1Umetabolize25 g a 30 g, pois estes so mais sensveis ao da
insulina. Tambm possvel calcular a razo insulina/ CHO por meio da regra
dos 500 (ou 450, para os menos sensveis), na qual se divide 500 pela dose total
diria de insulina - por exemplo, um paciente que use 50 U de insulina ao dia
dever aplicar uma unidade de insulina para cada 10 g de CHO que ingerir.19120
Para o clculo do bolus de correo deve-se, primeiramente, estabelecer as me-
tas glicmicas pr- e ps-refeio e calcular o fator de sensibilidade. Por exemplo,
para crianas, pode-se fixar como meta glicmica 100 a 120 mg/ dl pr-refeio,
180 mg/ dl ps-refeio e 150 mg/ dl ao deitar. O fator de sensibilidade consiste
na quantidade em mg/ dl de glicose que diminuda por uma unidade de insu-
lina e totalmente individual, podendo variar em um mesmo paciente ao longo
do dia em virtude de alteraes hormonais, atividade fsica, doenas ou perodo
menstrual.
A regra dos 1500 foi desenvolvida nos anos 1970, pelo endocrinologista Paul
C. Davidson, para o clculo desse fator em pacientes em uso de insulina regu-
lar humana. Essa constante foi encontrada em pacientes que usavam uma dose
total diria de 50 U de insulina, e verificou-se que 1 U era capaz de reduzir em
30 mg/ dl a glicemia. Surgiram vrias outras regras aps a introduo dos an-
logos ultrarrpidos, como a dos 1800 e a dos 2000, todas relacionadas ao peso
corporal e ao da insulina.
Em 2003, Davidson modificou a regra de 1500para1700, na qual divide-se 1700
pela dose total diria de insulina, tendo como resultado o fator de sensibilidade
(Quadro 12.1.). As frmulas para esses clculos foram estabelecidas pela anlise
retrospectiva de pacientes com DMl em uso de SICI e Ale de 7%. 21' 22 Devemos
considerar essas frmulas um ponto de partida para o ajuste teraputico e, ento,
refinarmos o ajuste atravs de glicemias capilares e recordatrios alimentares.

Quadro 12.1 Exemplo: regra dos 1700

Paciente usando 50 U dirias de insulina, com meta pr-prandial de 100 mg/dl e ps-prandial de
180 mg/dl, dosa glicemia capilar pr-almoo e obtm resultado de 190 mg/dl. Que dose de bolus
de correo dever usar? Considerando-se que v ingerir aproximadamente 70 g de CHO, qual ser
o bolus de refeio?
Fator de sensibilidade (FS) = 1700 +dose total de insulina= 1700 + 50 = 34
Portanto, 1 U de insulina dever diminuir em torno de 34 mg/dl na glicemia.
Bolus de correo (BC)= glicemia do momento-glicemia meta+ FS = 190-100 + 34 = 2,65 U de
insulina
Razo insulina/CHO = regra dos 500 = 500 + dose total diria de insulina = 500 + 50 = 10
Bolus de refeio (BR) =quantidade de CHO ingerida+ razo insulina/CHO = 70 + 10 = 7,0 U de
insulina
Bolus total= BC+ BR = 2,65 + 7,0 = 9,65 U de insulina
Obs.: Sabendo-se das inmeras variveis para se chegar a esse valor, pode-se usar 9,6 U ou 9, 7 U de
insulina.
O bolus a ser administrado ser a soma do bolus correo com o bolus refeio.

CONTAGEM DE CHO
,,
E necessrio saber a quantidade de CHO que ser ingerida em uma refeio
para calcular a dose ideal de insulina a ser aplicada. H vrios manuais com esse
intuito, e nosso propsito somente nortear a aplicao de insulina. A contagem
de CHO leva em considerao a quantidade em gramas de CHO do alimento.
Alm de haver vrias tabelas de composio, as informaes nutricionais nos r-
tulos dos alimentos so hoje obrigatrias. Em uma refeio mista, a grande fonte
de glicose constituda pelo CHO, 90% a 100% do qual transformado em glico-
se; j a protena e a gordura contribuem para somente com 35% e 10%, respecti-
vamente. Em alimentos proteicos ou gordurosos, no computamos o CHO neles
contido, salvo quando em quantidade expressiva.

TIPOS DE INSULINA USADOS NO SICI

O uso de anlogos de insulina ultrarrpidos (lispro, asparte, glulisina) pre-


fervel ao da insulina regular humana, no SICI. J o estudo aberto, randomizado,
cruzado, com 113 pacientes, feito por Renner em 1999, sobre o uso de insulina lis-
pro e regular humana no SICI, constatou melhora da Ale no grupo que fazia uso
da lispro (6,8 0,9%, contra 6,9 1 % da regular humana; p = 0,02), com achado
favorvel tambm para glicemias ps-refeies (p < 0,001 para cada refeio). Mas
as diferenas no foram significativas para hipoglicemias, obstruo de cateter e
nmero de efeitos adversos. 16
Vrios estudos randomizados, controlados, comparando os anlogos ultrarr-
pidos insulina regular no uso do SICI, demonstraram a melhora do controle das
glicemias ps-prandiais com os anlogos de insulina - possvel que em virtude
de sua farmacocintica, que favorece uma maior estabilidade glicmica. Quando
usados na bomba de insulina, os anlogos apresentam perfil mais fisiolgico do
que o da insulina regular, mas no h diferenas observveis entre os anlogos
quando usados no SICI. Tanto a insulina lispro quanto a asparte esto aprovadas
para uso no SICI, pois reduzem os nveis de Ale e no aumentam os episdios de
hipoglicemia. O grau de cristalizao e precipitao dos anlogos no SICI seme-
lhante ao da insulina regular. 23-26
Dados in vitro comparando a precipitao da insulina asparte e a da glulisina
sugerem que a precipitao isoeltrica maior para a primeira do que para a se-
gunda, o que poderia levar a maior ocluso do cateter de infuso durante o uso
de SICl. 27 Contudo, tal dado no foi encontrado in vivo na comparao entre a
insulina glulisina e a asparte em pacientes com SICl. 28

Indicaes ao uso do SICI

Hipoglicemias graves: pelo menos um episdio com o tratamento anterior,


com perda de conscincia e/ ou crise convulsiva. 29
Hipoglicemias despercebidas (disautonomia), ou seja, situaes clnicas nas
quais o paciente no percebe os sintomas de hipoglicemia, em virtude da
ausncia de resposta neuroadrenrgica.3o, 31
Controle metablico instvel, com oscilaes glicmicas extremas de difcil
compreenso, preferencialmente confirmadas pelo sistema de CGM. 26132
Incio de complicaes crnicas (microalbuminria, retinopatia).
Gestao em DMl (idealmente, no perodo da concepo).
Gastroparesia diabtica.
CAD recorrente.
Preferncia do paciente, flexibilidade nos horrios das refeies ou do exer-
ccio profissional (qualidade de vida). 32
Pnico ou fobia de injees de insulina.
No diagnstico em neonatos e crianas muito pequenas.
Na ocorrncia do fenmeno do alvorecer (dawn phenomenon), com glicemias
de jejum > 140 mg/ dl. 26, 32
Na ocorrncia do fenmeno do entardecer.26
Falha no tratamento com MDl. 26132

Contraindicaes ao uso do SICI

Desordens psiquitricas graves.


Retinopatia rapidamente progressiva, quando qualquer tratamento que nor-
malize rapidamente a glicemia seja contraindicado.8
Viver em circunstncias de extremo calor ou frio, por motivos pessoais ou
profissionais, que induzam a inativao dos reservatrios de insulina. 8
Pessoas com baixa capacidade de entendimento e/ ou sem suporte familiar
para o manejo do SICI.33
A no adeso ao tratamento uma contraindicao relativa, que pode ser
modificada com um trabalho de educao em diabetes. 8

PERFIL DO PACIENTE

O sucesso do tratamento com o SICI depende dos pacientes ou, no caso de


crianas, seus responsveis terem conhecimentos avanados sobre o controle do
diabetes, disposio para monitorar os nveis de glicemia pelo menos 8 vezes/ dia
no incio do tratamento - embora esse nmero possa ser reduzido aps o perodo
de adaptao - e habilidade na contagem de CHO. O candidato ideal ao uso do
sistema o paciente dotado de boa educao, que conte com suporte ao manejo
do diabetes, que j use o tratamento intensivo com MDI e que saiba regular a in-
,,
sulina de acordo com sua alimentao e suas atividades fsicas. 1' 34 E preciso que o
paciente seja responsvel e altamente motivado para atingir o controle glicmico
mais rgido, alm de se mostrar disposto e habilitado a manter a operao do
,,
sistema e aderir s recomendaes de uso. 26 E extremamente importante discutir
com a famlia a teraputica proposta,35 e o ideal o candidato ser avaliado por
uma equipe interdisciplinar (mdico, enfermeira, nutricionista, assistente social e
psicloga) antes de iniciar o uso do SICI. Mas, independentemente dessas condi-
es, a melhor adaptao ao SICI acontece quando o indivduo mostra iniciativa
e vontade de usar, manter e gerenciar os recursos que abrangem essa teraputica.
No Instituto da Criana com Diabetes, recomenda-se que as consultas com
mdico, enfermeira e nutricionista sejam agendadas semanalmente no primeiro
ms, de 15 em 15 dias a partir do segundo ms e mensalmente do 3 at o 6 ms,
perodo aps o qual as consultas seguem regularmente o agendamento ambulato-
rial, a cada 3 meses. Alm disso, o contato telefnico necessrio, s vezes, e est
disponvel em outros momentos alm da consulta presencial.

DESCRIES TCNICAS

Com mais nfase do que no MDI, o SICI a terapia que se adapta ao estilo
de vida do usurio, devendo ser ajustado de acordo com suas necessidades par-
ticulares.
Alguns equipamentos mais antigos, ainda disponveis no mercado, funcionam
com duas baterias especficas ou trs baterias apropriadas, que somente podem ser
adquiridas com o prprio fabricante e cuja durabilidade mdia de 30 a 40 dias;
alm disso, seus menus operacionais tm o ingls como nica opo de idioma. A
programao para o fornecimento de insulina varia de acordo com a hora do dia,
com at 24 basais diferentes, em um total equivalente a 480 microinfuses dirias.
Esses equipamentos so compostos por microprocessadores que realizam che-
cagens ininterruptas, para impedir o fornecimento incorreto de insulina. Caso
seja detectada alguma falha nas checagens, o sistema interrompe de imediato a
infuso de insulina e emite um sinal sonoro de alerta. Se o equipamento, pre-
viamente programado, no for manuseado por um perodo superior a 12 h, um
sinal sonoro de segurana emitido e a infuso interrompida. A programao
poder ser travada, caso o usurio seja uma criana, para maior tranquilidade dos
responsveis. Os equipamentos so prova de choque, conforme indicao do fa-
bricante, e suas caractersticas tambm possibilitam o uso por deficientes visuais.
Seu sistema inclui opes como o aumento ou diminuio de basal tempor-
rio e infuso de bolus, programado para infundir incrementas de 0,1 U ou 0,5 U
de insulina. O funcionamento desse tipo de SICI requer o preenchimento de um
refil ou reservatrio de insulina, como os demais modelos comercializados no
Brasil, e a conexo de uma haste metlica removvel entre o equipamento e o
reservatrio. A troca adequada dessa haste metlica, para boa manuteno do sis-
tema, deve ocorrer uma vez ao ano e a do adaptador (tampa de rosca para encaixe
entre o refil de insulina e o equipamento), a cada 4 meses. 34
Atualmente, outros sistemas foram desenvolvidos para atender s necessi-
dades dos usurios e melhorar sua operacionalizao, oferecendo caractersticas
especficas para o gerenciamento do dia a dia do paciente com diabetes. Os me-
nus operacionais foram estruturados de forma clara e objetiva, para facilitar o
manuseio do equipamento, conforme o nvel de conhecimento e as necessidades
individuais, assim como os diferentes tipos de bolus.
O bolus-padro caracteriza-se pelo envio imediato de toda a dose de insulina
programada, sendo usado para controlar um aumento na glicemia causado por
uma refeio habitual ou eventos hiperglicmicos independentes da alimentao.
A liberao mais duradoura da dose de insulina programada, ou seja, a dose de
insulina administrada em um determinado intervalo de tempo conhecida como
bolus prolongado (square wave/ estendido), usado para ocasies como festas e re-
cepes ou por pessoas com gastroparesias. Alm dessas programaes, quando
do consumo de refeies base de CHO, protena e gordura, h a opo de se unir
o bolus-padro ao prolongado, conhecida como multionda (dual-wave/multiwa-
ve/bifsico, ou DW), que envia parte do total de insulina programada imediata-
mente e libera o restante da dose lentamente, de acordo com o tempo estabeleci-
do. Tambm possvel usar, em alguns equipamentos, a opo de bolus wizard,
que representa uma calculadora no SICI para auxiliar no clculo do CHO (bolus
de refeio) e das hiperglicemias (bolus de correo). Esse bolus rastreia e leva em
considerao a insulina ativa de um bolus de correo e refeio anteriormente
"
administrado dentro de um limite de tempo. E possvel configurar diferentes ra-
zes de insulina/ CHO e metas de glicemias variveis, de acordo com os diferen-
tes horrios do dia, de modo a evitar as sobrecorrees.18, 26
Os tipos de bolus de refeio usados pelo SICI, bem como as glicemias ps-
refeies dos pacientes, foram comparados em um estudo aberto, cruzado, com
refeies de iguais macronutrientes, calorias e contedo de fibras, mas com dife-
rentes ndices glicmicos. Os pacientes foram randomizados para receber bolus-
padro ou DW a cada dia e acompanhados por meio de um CGM. Comparado
ao bolus-padro, o DW fez decrescer em 47% a rea abaixo da curva (p = 0,004),
antes das refeies com baixo ndice glicmico, e reduziu o risco de hipoglicemia
(p = 0,005).36
Em outro estudo, mais recente, os autores fizeram uma anlise das dificul-
dades de se conduzirem trabalhos para avaliar as glicemias ps-prandiais, pois,
alm do contedo das refeies, h variaes de absoro intestinal, influncias
do horrio da refeio prvia, entre outros. A concluso de que as evidncias
atuais so insuficientes para uma recomendao formal de um tipo de bolus espe-
cfico para determinada refeio, pois as variveis a serem controladas so inme-
ras, e necessrio que se conduzam novos estudos com mensuraes que usem o
CGM, de modo a acrescentar novas interpretaes questo.17
Algumas comodidades e itens de segurana dos novos sistemas so: fcil na-
vegao, com mostrador de texto e smbolos; configurao dos menus em por-
tugus e outros idiomas; funcionamento a pilha alcalina (com durao mdia
de 4 semanas); refilou reservatrio de insulina ajustvel, com capacidade de at
315 U; mensagens informativas atualizadas sobre o funcionamento do sistema;
alarmes e mensagens de erro de fcil compreenso; alertas de ocluso total do
cateter, de refil vazio, de refil quase vazio e de erros mecnicos e eletrnicos, por
meio de alarmes visuais, acsticos e vibratrios.
Outros fatores que contribuem para aumentar a flexibilidade, atendendo s
diversas rotinas dirias, so os diferentes perfis de taxas basais (de 3 a 5), que po-
dem ser ajustados em unidades de insulina de 0,05 U a 25 U /h e liberados a cada
3 min ou o mais prximo possvel do fisiolgico, e incrementas variveis, que
podem ser programados para 0,1 U, 0,2 U, 0,5 U, 1,0 U e 2,0 U de insulina. Esses
equipamentos permitem programaes de 24 ou 48 basais diferentes e podem,
em ltimo caso, ser ajustados em intervalos de 30 min. Alm disso, um aumento
ou reduo temporria da taxa basal pode ser ajustado em incrementas de 10%
(0% a 250%) ou por unidades de insulina, por at 24 h, sem modificao do perfil
programado. Outros recursos foram aprimorados nos SICI atuais, como a mem-
ria dos bolus administrados, dos totais dirios usados e dos alarmes identificados
pelo sistema, alm da opo de controle remoto ou glicosmetro para acionar as
funes dos equipamentos.
Atualmente h no mercado equipamentos que, simultaneamente infuso de
insulina, verificam a tendncia da glicose no lquido intersticial, mas para isso
preciso usar um sensor subcutneo, que transmite os valores por radiofrequncia.
Esse recurso no substitui o automonitoramento da glicemia capilar nos horrios
recomendados, por se tratar de uma tendncia glicmica. Os registros desses da-
,,
dos podem ser transferidos e gerenciados por um programa de computador. E
recomendado que o adaptador desses equipamentos seja adequadamente trocado
a cada 2 meses e a tampa de proteo da pilha, a cada 4 meses - ou antes disso, na
evidncia de um desgaste. 34
Em relao ao automonitoramento dos usurios, sabe-se que o tratamento
intensivo com insulina est diretamente ligado medio da glicemia capilar.
O Instituto da Criana com Diabetes recomenda que, nos primeiros 15 dias de
uso do SICI, sejam realizados pelo menos 8 testes de glicemia capilar ao dia, nos
perodos pr-refeies, 1,5 h a 2 h ps-refeies, antes do horrio de dormir e de
madrugada (entre 2 h e 3 h). Nos 15 dias seguintes, o paciente instrudo a rea-
lizar 6 testes de glicemia capilar ao dia e, aps esse perodo, a partir do 2 ms,
4 medidas ao dia. Recomenda-se a realizao de testes extras da glicemia capilar
sempre que o paciente julgar necessrio ou na ocorrncia de sinais e sintomas de
hipo ou hiperglicemia, para que se corrijam os nveis glicmicos.
Os SICI possuem como implementas os conjuntos de infuso (cateter e c-
nula) e o reservatrio ou refil de insulina. Os reservatrios de insulina so fa-
bricados com material plstico resistente e comportam de 300 U a 315 U de
insulina, dependendo do tipo de sistema usado,37 ao passo que os conjuntos de
infuso, cateteres e cnulas, so fabricados com material plstico flexvel e es-
to disponveis no mercado em diversos comprimentos. Os cateteres de infuso
variam entre 30 cm, 60 cm, 80 cm e 110 cm e devem ser trocados a cada 6 dias,
junto com o reservatrio de insulina; as cnulas que compem os conjuntos de
infuso so fabricadas com Teflone variam entre 6 mm, 8 mm, 9 mm e 10 mm
de comprimento (FlexLink/Sof-set/Quick-set), ou entre 13mme17 mm de
comprimento (Tender Link/Silhouette). A escolha do tamanho da cnula de-
pende do ndice de massa corporal (IMC) do usurio e do tipo de implantao
indicada, se angulada20-45 ou de 90. 34, 38 As agulhas de implantao das cnulas
anguladas, mais longas, so indicadas para uma insero mais lenta, possibili-
tando maior variedade de profundidades de infuso; j as das cnulas inseridas
em ngulo de 90, mais curtas, so indicadas para uma implantao rpida e
para os usurios com medo de agulhas e/ ou com pouco tecido adiposo. Essas
cnulas so fixadas com um adesivo resistente e algumas podem ser inseridas
com um dispositivo auxiliar, chamado aplicador.
Esses dispositivos de autoinsero, disponveis na maioria dos conjuntos de
infuso, so projetados para assegurar uma insero adequada e reduzir o des-
conforto.18 A troca desses descartveis deve ser realizada a cada 3 dias, conforme
indicao do fabricante, de modo a reduzir os riscos de infeco no local de inser-
o, de reaes alrgicas ou de possveis obstrues.
Alm disso, indispensvel uma preparao correta do local de insero, la-
vando-se bem as mos e higienizando-se o local de implantao; revezar os locais
de infuso com regularidade, inspecion-los pelo menos 1ou2 vezes/ dia, e rea-
lizar a troca dos descartveis conforme recomendado tambm so essenciais para
evitar complicaes. O conjunto de infuso deve ser inserido no tecido subcut-
neo em um local de fcil acesso, como o abdome e a parte superior e externa da
regio gltea e da regio do flanco posterior, embora tambm seja aceitvel a face
lateral externa (lateroposterior) dos braos e a face lateral externa (anterolateral)
das coxas. Deve-se evitar a insero em locais que apresentem cicatrizes ou es-
coriaes, que apresentem lipodistrofias ou que sejam comprimidos por roupas.
Alm disso, para garantir a viabilidade dos locais de insero da cnula absor-
o efetiva da insulina, preciso altern-los, para que o tecido cicatrize totalmente
antes de uma nova implantao e permanea saudvel.18
Os SICI comercializados no Brasil so o Accu-ChekSpirit e Accu-ChekCom-
bo (ainda a ser lanado), da Rache Diagnstica, e o MiniMed 508, Paradigm
515/715 e ParadigmReal Time, da Medtronic Comercial, Ltda.

Vantagens e desvantagens
O tratamento com o SICI apresenta algumas vantagens e desvantagens. As
principais vantagens dessa teraputica incluem fatores como:
eliminar a necessidade de mltiplas aplicaes de insulina ao dia;
melhorar, frequentemente, nveis de Ale;
obter, geralmente, menores oscilaes glicmicas;
facilitar o controle do diabetes atravs de ajustes mais precisos das doses de
insulina, administrando doses com maior exatido do que por injees;
reduzir significativamente os episdios de hipoglicemia grave e assintom-
tica, bem como os de hipoglicemia noturna;
eliminar os efeitos imprevisveis das insulinas de ao intermediria ou pro-
longada;
viabilizar a prtica de atividade fsica sem a exigncia da ingesto de gran-
des quantidades de CHO;
melhorar a qualidade de vida dos usurios, na maioria dos casos;
flexibilizar os horrios de alimentao nas 24 h;
propiciar maior liberdade aos usurios com horrios irregulares de trabalho.
Por outro lado, algumas desvantagens tambm so observadas na terapia,
como:
induzir ao aumento de peso, em determinados casos;
desencadear CAD em casos de cateter desconectado ou obstrudo, ou retira-
da do equipamento, quando por perodos prolongados;
aumentar o risco do usurio esquecer de infundir os bolus, devido a seu
tempo prolongado;
requerer treinamento especializado;
obrigar o usurio a portar o equipamento permanentemente, o que, para
alguns, pode ser desconfortvel;
aumentar o risco do usurio abandonar as consultas regulares com a equipe;
elevar os custos com o tratamento, quando comparada s demais opes de
insulinoterapia disponveis.
Considerando-se todos esses fatores relacionados ao SICI, ainda assim, a maio-
ria dos usurios o prefere s demais teraputicas.11133
COMPLICAES RELACIONADAS AO USO DO SICI

Desde a dcada passada, a adoo do SICI no tratamento de crianas e adoles-


centes com diabetes vem aumentando sobremaneira. Um estudo recente relatou
a ocorrncia de frequentes efeitos dermatolgicos colaterais associados a seu uso
em crianas com mais de 10 anos de idade, em virtude de perda de adiposidade
e insero do conjunto de infuso em ngulo menor do que 90. 39 Infeces de
pele, embora raras, podem ocorrer no local de colocao da cnula pela falta de
cuidados na assepsia do local de aplicao ou na limpeza das mos, quando ento
podem aparecer desde uma pequena ferida infeccionada a grandes abscessos, de-
pendendo da extenso da contaminao e do estado de sade do paciente. Esses
casos se resolvem com antibiticos sistmicos, raramente sendo necessrio a asso-
ciao de drenagens;11 contudo, um fator que pode complicar a terapia com SICI
em crianas pequenas a necessidade de que elas usem fraldas, em vista do risco
elevado de ocorrncia de graves reaes de pele nas regies usadas para insero
da cnula.39
A diferena prtica entre o MDI e a terapia com bomba de insulina o conjun-
to de infuso que conecta o paciente bomba. Cnulas macias de Teflonpodem
permanecer no tecido subcutneo por at 72 h, mas recomenda-se trocar as de
ao (indisponveis no Brasil) a cada 2 dias. Durante os meses de vero e em altas
temperaturas, possvel que o conjunto de infuso tenha de ser trocado a cada
2 dias, devido ao aquecimento do adesivo e o consequente risco de crescimento
de bactrias.10
Um estudo seccional cruzado com 78 crianas pr-escolares em tratamento
com SICI por mais de 4 meses (grupo A) relatou que elas no apresentaram rea-
es na pele em nmero maior do que aquelas observadas em crianas de idade
escolar (grupo B). O efeito dermatolgico mais frequente no uso de SICI foram
leses menores do que 3 mm (50% no grupo A versus 71 % no grupo B; p < 0.05), e
lipo-hipertrofias (45% no grupo A versus 47% no grupo B; p = NS), enquanto abs-
cessos e bolhas foram raros (7,5% a 12%). Nos dois grupos, infeces sistmicas
srias no foram relacionadas a infeco no local de insero da cnula, nenhum
dos casos de abscesso precisou de drenagem cirrgica, nem os efeitos colaterais
dermatolgicos obrigaram interrupo ou suspenso do uso do SICI. Contudo,
a predisposio para reaes alrgicas na pele aumenta o risco de problemas co-
laterais de pele com o uso de bomba de insulina.39
Em uma metanlise na qual se comparou o SICI ao MDI, 4 estudos registraram
problemas nos locais de infuso, todos relacionados ao grupo do SICI. Em um de-
les, foram encontrados problemas nos locais de infuso de insulina em 8,2 % dos
pacientes com SICI versus 0,8% no grupo de tratamento intensivo. Outro estudo
evidenciou 3 episdios de infeco no tecido subcutneo (em um deles, foi ne-
cessria drenagem cirrgica, e ocorreu no mesmo paciente do grupo do SICI que
tambm teve CAD). Outro grupo demonstrou que, na terapia com bomba, apenas
duas vezes foram observados problemas nos locais de infuso, mas vrios outros
foram relatados: problemas com a cnula, parada do sistema ou erros de doses,
problemas com a bateria ou com o deslocamento do reservatrio. Por fim, no
estudo Oslo, foram relatados 8 eventos de abscessos subcutneos em 6 pacientes
fazendo uso do SICI versus nenhum no grupo de MDl.4
Em pacientes com DM2, duas publicaes forneceram informaes de reaes
nos locais de injeo. Em uma delas, no grupo de MDI houve mais relatos de
sangramentos ou queimaduras do que no grupo do SICI, no qual, por outro lado,
relatou-se maior nmero de inflamaes ou irritaes nos locais de infuso.41 Em
outro estudo, apenas pacientes tratados com o SICI relataram reaes nos locais
de injeo, mas no houve avaliao de significncia estatstica.42 Ambos os estu-
dos constataram que os problemas tcnicos foram mais comuns nos grupos do
SICI do que nos de MDI.
Apesar de poucos estudos relatarem a incidncia de lipo-hipertrofia, irritao
na pele, infeco nos locais de infuso ou leso em crianas, mais de 15 estudos
em adultos relataram a frequncia de infeco e irritao nos locais de insero da
cnula, e a mdia de irritao e/ ou infeco variou de 0,06 para 12 por paciente/
ano.43 Em vista desses fatores, para minimizar o risco de irritao, leso e infeco
na pele deve-se seguir rigorosa e adequadamente o preparo do local de infuso,
insero da cnula e rotao dos locais de implantao.43
As falhas do SICI so muito raras, uma vez que ele dispe de inmeros meca-
nismos de autocontrole e alarmes, gerenciados eletronicamente, que detectam as
falhas assim que venham a acontecer.33 Contudo, o mau funcionamento ou falha
eventual do SICI pode causar deficincia exgena de insulina, enquanto infla-
mao, infeco ou lipodistrofia nos locais de infuso pode impedir a liberao
ou absoro adequada da insulina, o que pode resultar em CAD. Seguindo-se a
orientao de trocar o local de infuso a cada 72 h, minimiza-se o risco de infec-
es na pele e de no absoro da insulina.
A CAD tambm pode ser ocasionada pela degradao da insulina, se ela for
exposta a temperaturas extremas; por isso a necessidade de orientar os pacientes
para que a armazenem conforme recomendao do fabricante, bem como che-
quem seu aspecto antes e durante o uso. Outro fator predisponente CAD o
aumento da resistncia endgena insulina, ocasionado por infeces virais ou
bacterianas, ou mesmo por eventos de estresse psicolgico grave.10 Para se evitar
a ocorrncia de episdios de CAD, a recomendao para que se realizem os tes-
tes de rotina de monitoramento da glicemia capilar e, estando o valor glicmico
muito alterado, que se use uma dose extra de insulina ultrarrpida, aplicada pelo
mtodo tradicional (seringa ou caneta), para ento avaliar se no h falha no SICI.
Tomadas essas providncias, a ocorrncia de CAD no parece mais frequente do
que com o uso de MDI.
SICI EM SITUAES ESPECIAIS

Gestao
A manuteno dos nveis glicmicos nas faixas fisiolgicas representa, para o
complexo me-beb, um melhor desempenho gestacional e perinatal. Idealmente,
ela deve ser buscada no perodo pr-gestacional, para se evitarem malformaes
fetais, macrossomia e morte neonatal.33
A solicitao de insulina varia durante a gestao, com algumas mes necessi-
tando de menos insulina entre 8 e 12 semanas, devido ao declnio da progestero-
na, e com um incremento subsequente dessa necessidade em virtude do aumento
da secreo dos hormnios lactognio placentrio, prolactina e cortisol, que so
diabetognicos. Nesse perodo, deve-se redobrar a ateno ao controle glicmico,
pois h um risco aumentado de CAD.
As vantagens e as desvantagens do uso da bomba de insulina na gestao
so similares s experimentadas por outros pacientes. Porm, h alguns fatores
especficos, como a melhor cobertura das refeies pelos diferentes tipos de bolus
possveis com o SICI, que acompanham melhor o esvaziamento gstrico retarda-
do da gestao normal.
Durante a gestao, a mulher tem mais risco de desenvolver infeces, algu-
mas vezes no prprio local de insero do SICI. Para reduzir esses riscos, pode
ser necessria a troca do local de insero a cada 24 h ou 48 h. A progresso da
gestao pode deixar o tecido subcutneo da parede abdominal menos espesso,
devendo-se, por isso, dar preferncia a outros locais de insero. 8
O SICI no trabalho de parto e no parto pode ser til para se evitar a hiperglice-
mia materna e, desse modo, minimizar o estmulo ao pncreas fetal, reduzindo-se
as hipoglicemias do recm-nascido. Alm disso, as necessidades de insulina da
me reduzem-se no ps-parto e na amamentao, o que tambm pode ser ajus-
tado.44
Com o SICI, as gestantes tm mais facilidade de controlar os enjoas matutinos
e a hiperemese gravdica, pois o sistema tem mais versatilidade de ajuste nas flu-
tuaes de requerimento de insulina do que a MDI.
Em uma reviso de 2007 da revista Cochrane, foram includos 2 estudos contro-
lados, randomizados, nos quais no se confirmou a superioridade da bomba de
insulina, em relao MDI, para gestantes. Houve um significativo aumento no
peso do recm-nascido associado ao grupo do SICI, em oposio MDI (diferena
de pesagem: 220,56 g, IC 95% -2,09 a 443,20; 2 estudos clnicos, 61 participantes),
mas levando-se em considerao as poucas diferenas nas taxas de macrossomia
(peso ao nascer maior do que 4 kg), o achado no teve relevncia clnica para os
autores.
Nenhuma diferena foi encontrada em qualquer outro desfecho, o que pode
refletir o pequeno nmero de estudos da metanlise e o pequeno nmero de
participantes em cada estudo. Nenhuma diferena significante foi encontrada
em relao a mortalidade perinatal, anomalia fetal, hipoglicemia materna ou
hiperglicemia materna. Os autores concluem que faltam evidncias para se afir-
mar a superioridade de uma ou de outra forma de administrao de insulina na
populao gestante com DMl, provavelmente devido ao pequeno nmero de
estudos clnicos e ao tamanho reduzido das amostras para essa populao. Eles
sugerem, ainda, a necessidade de estudos prospectivos com maior nmero de
participantes, para se chegar a concluses clinicamente relevantes. 45

Populao ped itrica


O grande desafio ao manejo do diabetes entre a populao peditrica deve-
se a sua irregularidade alimentar, em horrio, qualidade e quantidade, e com o
agravante das variaes da atividade fsica ao longo do dia. O uso do SICI permite
que se ajuste a infuso de insulina contemplando-se todas essas variveis e mini-
mizando as temveis hipoglicemias, com melhora da qualidade de vida de toda
a famlia. 33
O uso do SICI na populao peditrica est crescendo. A despeito de, em uma
reviso de 5 estudos que compararam o SICI e a MDI, no se ter evidenciado uma
melhora significativa do controle metablico, os pacientes que deles participaram
optaram por continuar a teraputica com o SICI, o que prova de uma maior sa-
tisfao com esse mtodo.46 A nova gerao de SICI, que calcula automaticamente
os bolus de correo e de refeio com base no fator de sensibilidade e na razo
insulina/ CHO, torna aptos outros cuidadores, como avs, secretrias domsticas
e babs, a participar do manejo do diabetes dessas crianas. 47

Atividade fsica
J em 1950, Joslin defendia que o exerccio o 3 dos componentes essenciais
na regulao glicmica, depois da insulina e do manejo diettico. Os estudos
mostram que a atividade fsica regular est associada melhora da Ale, sem in-
cremento de risco de hipoglicemias graves. Os benefcios do exerccio vo alm,
como controlar o peso, reduzir o risco cardiovascular e melhorar o bem-estar.48, 49
O uso do SICI deve ser orientado de acordo com a intensidade da atividade
fsica, horrio e tipo. O paciente deve desconectar o sistema durante a prtica
de exerccios de contato, como jud, por exemplo, podendo permanecer por
no mximo 1 h a 2 h sem ele. Nessas situaes, podem ser necessrios bolus de
correo aps o exerccio, para reduzir eventuais hiperglicemias. Para evitar
hipoglicemias, pode-se reduzir ou interromper a infuso basal na hora que an-
tecede a atividade, mas o paciente deve ter em mente que muitos centros no
recomendam mais do que 2 h de descontinuidade do uso do SICI. A opo mais
segura pode ser reduzir o basal em 50% na hora que antecede o exerccio, para
minimizar o risco de hipoglicemia - que, contudo, ainda pode ocorrer vrias
horas aps a atividade fsica. 50
A reposio adequada da necessidade de CHO, antes, durante e aps o exer-
ccio to importante quanto a reduo da infuso basal posterior para evitar
hipoglicemias, principalmente em atividades no planejadas, quando no houve
reduo prvia das doses de insulina. 51

ABANDONO ESPONTNEO DO TRATAMENTO COM O SICI

Os pacientes em uso do SICI, quando corretamente selecionados, tm uma


baixa taxa de desistncia ( 5% ), cujo principal motivo seria o cansao provocado
pelas diversas tarefas necessrias ao bom seguimento do tratamento.10 Em nosso
centro - o Instituto da Criana com Diabetes -, a taxa de abandono ou de retirada
pela equipe tcnica por no adeso maior ( 25% ), o que talvez se explique por
se tratarem de pacientes de poucos recursos, s vezes domiciliados em locais dis-
tantes e para quem a introduo de uma nova tecnologia sempre representa fator
de inquietao e estresse.
Entretanto, os pacientes que persistem no uso do SICI, em geral referem uma
melhor qualidade de vida, e os nveis metablicos alcanados, medidos pela Ale,
costumam ser ligeiramente melhores do que os daqueles em uso da MDl.52

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A hipoglicemia uma das principais complicaes agudas do tratamento do
diabetes mellitus, especialmente do tipo 1 (DMl), como resultado da combinao
de fatores como a dose da insulina, a ingesto de alimentos, a prtica regular ou
eventual de atividade fsica e a presena de eventos espontneos. Estudos revela-
ram que uma reviso cuidadosa do dirio de anotaes das glicemias (monitora-
mento glicmico dirio) poderia predizer o aparecimento de um evento hipoglic-
mico em pelo menos 50% dos casos.1' 2
A American Diabetes Association (ADA) adota como conceito de hipoglicemia
uma glicemia plasmtica < 70 mg/ dl, independentemente da faixa etria.3 Contu-
do, nveis glicmicos entre 60 e 70 mg/ dl esto fortemente relacionados ao aumen-
to do risco de hipoglicemias graves, uma vez que se associam a alteraes dos hor-
mnios contrarreguladores, essenciais na reverso espontnea da hipoglicemia. 4' 5
A hipoglicemia dispara mecanismos contrarreguladores que suprimem a se-
creo de insulina pelas clulas-beta, estimulam a liberao de glucagon pelas
clulas-alfa e de epinefrina pela medula adrenal, alm de cortisol e hormnio de
crescimento. Tambm so secretados neurotransmissores como norepinefrina (de
neurnios simpticos ps-ganglionares), acetilcolina (de neurnios ps-gangliona-
res simpticos e parassimpticos) e neuropeptdios, para aumentar os nveis glic-
micos;6 ainda, a reduo na secreo de insulina aumenta a gliconeognese renal e
heptica e diminui a captao de glicose nos tecidos perifricos, principalmente o
muscular. A epinefrina e o glucagon estimulam a glicogenlise e a gliconeognese,
e a interao entre a metabolizao do glicognio e a gliconeognese acarreta a
rpida recuperao da hipoglicemia. 6
Os sinais e sintomas de hipoglicemia podem ser classificados como autnomos
(neurognicos) e neuroglicopnicos. Os autnomos so decorrentes da percepo
dos efeitos da liberao do sistema simptico/ adrenal, mediados pelo sistema
nervoso central (SNC), e incluem os de origem adrenrgica (palpitao, tremor,
ansiedade), mediados por epinefrina ou norepinefrina, e os de origem colinrgica
(sudorese, fome, parestesias), mediados por acetilcolina. 7 J os neuroglicopnicos
(irritabilidade, confuso mental, dificuldade de raciocnio, dislalia, viso turva,
ataxia, parestesias, cefaleia, convulso, coma e morte) so secundrios percep-
o do SNC da diminuio dos nveis de glicose. De acordo com a intensidade dos
sinais e sintomas, a hipoglicemia pode ser classificada em leve (somente sinais
e sintomas adrenrgicos), moderada (sintomas neuroglicopnicos moderados) e
grave (necessidade de auxlio de terceiros, com ou sem perda de conscincia e/ ou
crise convulsiva).7 Alguns pacientes, por apresentarem glicemias persistentemen-
te mais elevadas, podem relatar sintomas hipoglicmicos e glicemias normais,
favorecendo um maior consumo de alimentos e a perpetuao do mau controle
metablico.4
As hipoglicemias noturnas, mais frequentes no DMl, so, na grande maioria
das vezes, assintomticas e prolongadas,8 podendo ser identificadas atravs do
sistema de monitoramento contnuo de glicose, que se mostrou eficaz em identi-
ficar a frequncia e durao desses episdios. 9' 10 Estudos transversais demonstra-
ram hipoglicemias noturnas em 30% a 45% das crianas com DMl tratadas com
as insulinas humanas NPH e regular. 11 Tanto os anlogos de insulina de ao pro-
longada e ultrarrpidos, quanto o sistema de infuso contnua de insulina (SICI)
parecem reduzir o risco de hipoglicemia noturna. 12, 13
O tipo de insulina utilizada (NPH e regular humanas ou anlogos de ao
prolongada ou ultrarrpida) parece interferir na incidncia de hipoglicemias no
DMl. O manejo intensivo do diabetes resultou, inicialmente, em um aumento
dramtico das taxas de hipoglicemia, principalmente em adolescentes.14' 15 En-
tretanto, ao longo dos anos, a experincia com o tratamento intensivo e o uso
de anlogos de insulina reduziu as taxas de hipoglicemia grave para 8 - 30 epi-
sdios/100 indivduos/ ano de exposio ao diabetes, estando relacionadas com
idades mais precoces (O a 8 anos) e nveis mais baixos de Alc.4, 16-18 - embora um
estudo finlands 19 relate uma taxa mais baixa de incidncia (0,4/100 indivduos/
ano). Os pacientes com DM2 tambm apresentam uma elevada frequncia de hi-
poglicemias no identificadas, especialmente aqueles com diabetes de longa data
e falncia autonmica. 2' 21
Em indivduos com DMl com mais de 5 anos de durao, a resposta adre-
nrgica hipoglicemia pode estar atenuada (down regulation), com um limiar de
liberao de epinefrina mais baixo do que o de indivduos normais, especialmente
aps episdios recorrentes, o que ocasiona hipoglicemias despercebidas ou ana-
wareness (sem sinais de alerta) e resulta em m aderncia ao tratamento. 22, 23 Essa
ausncia de sintomas de alarme, comprometendo a defesa contra a hipoglicemia,
est associada a maior risco de hipoglicemia grave24, 25 - o que pode ser ainda
potencializado em indivduos com neuropatia autonmica. 26 A insuficincia au-
tonmica relacionada hipoglicemia, no entanto, pode ser reversvel, desde que
se evitem rigorosamente quaisquer episdios da doena. 27
Alm da presena de neuropatia autonmica, outros fatores podem aumentar
o risco de hipoglicemias: retardo no esvaziamento gstrico, prejuzo na resposta
adrenrgica e na liberao de glucagon, insuficincia renal, gestao (primeiro
trimestre), uso de betabloqueadores, doena celaca (m absoro de nutrientes),
insuficincia adrenal primria ou hipopituitarismo (deficincia de GH ou ACTH).
A diminuio, atraso ou omisso de refeies, a atividade fsica intensa e no
planejada, o consumo excessivo de bebidas alcolicas (inibio da gliconeognese
heptica) podem ser igualmente importantes na gnese da hipoglicemia. 28-31 Alm
disso, fatores relacionados ao uso da insulina, como o erro na aspirao em razo
de dificuldade visual, a inexperincia, a reutilizao de seringas, a troca involun-
tria da insulina por um tipo inadequado, o comprimento inadequado da agulha,
a aplicao em tecido muscular ou em reas de lipodistrofia, so causas adicionais
para o aparecimento de hipoglicemias.
No estudo prospectivo Diabetes Contrai and Complications Triai (DCCT), de
1993, que, durante um perodo mdio de 6,5 anos, acompanhou 1441 pacientes
com DMl, com idades entre 13 e 39 anos, 711 dos quais foram randomizados para
receber tratamento intensivo (3 ou mais aplicaes dirias de insulina subcut-
nea ou SICI) e os restantes 730, para tratamento convencional (1 a 2 injees de
insulina/ dia), houve 3788 episdios de hipoglicemia grave, 1027 dos quais foram
associados a coma e/ou convulses. No grupo em tratamento intensivo, 65% dos
pacientes apresentaram pelo menos 1 episdio de hipoglicemia grave versus 35%
daqueles submetidos ao tratamento convencional, e a taxa total de hipoglicemia
grave foi de 61,2 episdios/100 pacientes /ano versus 18,7 episdios/100 pacien-
tes/ ano no tratamento intensivo e no convencional, respectivamente, com um ris-
co relativo de 3,28.32 Alm disso, a anlise cumulativa da incidncia de episdios
sucessivos de hipoglicemia indicou que o tratamento intensivo tambm esteve re-
lacionado a um risco aumentado de mltiplos episdios no mesmo paciente (22%
apresentaram 4 ou mais episdios de hipoglicemia grave nos primeiros 5 anos
de seguimento versus 4% no tratamento convencional).32 O tratamento intensivo,
com metas glicmicas mais rgidas, embora associado a uma ocorrncia e progres-
so das complicaes crnicas micro33 e macrovasculares,34 aumentou 2 a 3 vezes
o risco de hipoglicemias em indivduos com DMl, especialmente as graves.
Estudos comparando a insulina NPH insulina glargina35 e a NPH insulina
detemir36 evidenciaram a diminuio dos episdios de hipoglicemia, principal-
mente os noturnos, com o uso de anlogos de ao prolongada; alm disso, o uso
desses anlogos demonstrou melhor controle metablico, se comparado ao da
NPH.37138 O uso do anlogo glargina antes do desjejum, almoo ou jantar, associa-
do lispro, demonstrou ser eficiente e seguro, independentemente do horrio da
aplicao; no entanto, os episdios de hipoglicemia foram discretamente maiores
quando administrado antes do desjejum. 39
Em um estudo prospectivo no randomizado do nosso grupo, 30 crianas com
DMl foram avaliadas (19meninose11 meninas), com mdia de idade de 5,3 anos
(3 a 7,5 anos) e tempo mdio de diagnstico do diabetes de 2 anos e 1 ms (8 meses
a 3 anos).40 Desde o incio do diagnstico, os pacientes eram submetidos a trata-
mento intensivo, com aplicao de mltiplas doses de NPH ao dia associadas a
insulina de ao ultrarrpida. No incio do estudo, eles foram acompanhados por
um perodo de 3 meses, e, posteriormente, a insulina basal foi substituda pela
insulina glargina. A mdia da Ale, no incio do estudo, foi de 8,68% (tratamento
com NPH) - valor semelhante ao encontrado no fim do estudo: 8,64% (tratamen-
to com glargina; p = 0,82); no entanto, os pacientes em uso da glargina tiveram
menos episdios de hipoglicemias noturnas (1,43 versus 0,48, p < 0,007) e graves
(0,56 versus 0,008, p < 0,002).40 Apesar do estudo no ser randomizado e contro-
lado, esses dados sugerem que o uso da glargina nessa faixa etria pode ser uma
importante opo teraputica, principalmente em razo da menor frequncia de
hipoglicemias.
A associao da administrao da insulina NPH isolada ao deitar e da insu-
lina regular ou ultrarrpida antes do jantar, quando comparada administra-
o de ambas antes do jantar, fator importante na reduo da hipoglicemia
noturna e da hiperglicemia de jejum.41 -43 Em um desses estudos, houve menos
episdios de hipoglicemias nos dois grupos (0,10 0,02 episdio/paciente/ dia
versus 0,28 0,04 episdio/ paciente/ dia, p = 0,002), glicemia de jejum mais baixa
(137,0 4,0 mg/ dl versus 160,0 8,0 mg/ dl, p = 0,030) e nveis de Ale mais baixos
(7,0 0,11 % versus 7,5 0,15%, p = 0,004).43
Uma metanlise que avaliou a frequncia de hipoglicemia grave (coma ou ne-
cessidade de glucagon intravenoso) em 2576 adultos com DMl usurios de insu-
lina regular ou lispro mostrou reduo de 25% nos episdios de hipoglicemias
graves com o uso de anlogos de ao ultrarrpida,44 enquanto outro estudo, com
1 008 pacientes com DMl, mostrou reduo de 12% na ocorrncia de hipoglice-
mias com uso de anlogos ultrarrpidos, em comparao com a insulina regular.45
Essa reduo nos episdios de hipoglicemia, principalmente graves, pode reduzir
os riscos do tratamento insulnico intensivo; restaurar a resposta contrarregulat-
ria hipoglicemia, ao proporcionar sua deteco; e reduzir a morbidade somtica
e a ansiedade psicolgica. 44
Em uma metanlise comparando quatro esquemas teraputicos de insulina -
SICI versus tratamento convencional, SICI versus MDI, MDI versus tratamento con-
vencional, anlogos de insulina versus insulinas humanas - em indivduos com
DMl foram avaliados resultados de Ale, frequncia de hipoglicemia e qualidade
de vida. A comparao entre o SICI e o tratamento convencional, ou entre o SICI e a
MDI, demonstrou reduo nos nveis da Ale de 1,2% (p < 0,001) no tratamento com
o SICI, sem aumento do risco de hipoglicemia.46 Em relao ao uso de anlogos ver-
sus insulinas humanas, houve uma diferena de reduo de 0,1 % (p = 0,03) na Ale,
uma reduo da mdia de frequncia de hipoglicemias de 14,0 3,7% (p < 0,05) e
uma melhoria na qualidade de vida no grupo dos anlogos.46
Em outra metanlise, publicada recentemente, que avaliou a ocorrncia de hi-
poglicemia em 15 estudos randomizados e elegveis de moderada qualidade em
pacientes com DMl e nveis elevados de Ale no incio e no fim do estudo, em
uso do SICI, o resultado da Ale foi discretamente inferior quando comparado ao
tratamento intensivo com MDI (-0,2%; IC 95% -0,3 versus-0,1) e sem significncia
estatstica entre hipoglicemias graves (0,48; IC 95%, 0,23versus1,00) ou noturnas
(0,82, IC 95% 0,33 versus 2,03). Adolescentes e adultos com DMl includos nos
ensaios cruzados (SICI e MDI) apresentaram menos episdios de hipoglicemias,
porm sem significncia estatstica, enquanto crianas includas nos estudos pa-
ralelos tiveram estatisticamente mais episdios de hipoglicemias (0,68; IC 95%,
0,16 versus 1.20; p = 0,03) quando em tratamento com a MDl. 47 No entanto, para
a DM2, no houve diferenas quanto aos episdios de hipoglicemias entre trata-
mento intensivo no grupo em SICI e MDl. 47
Em reviso sistemtica da Cochrane publicada em 2006, inserindo-se o termo
11
anlogos de insulina'', possvel detectar vrios estudos comparando o trata-
mento intensivo com insulina NPH e regular ou anlogos de ao ultrarrpida e
prolongada e a ocorrncia de hipoglicemia.48 Embora houvesse heterogeneidade
entre os estudos (nmero de participantes, durao do acompanhamento e crit-
rios de definio de hipoglicemia < 60 mg/ dl ou< 70 mg/ dl, p < 0,001), a diferen-
a mdia dos eventos hipoglicmicos totais foi de-0,2 episdio/paciente/ms (IC
95 % -1,1 a 0,7) para o uso de anlogos, em comparao com o da insulina regular,
em indivduos com DMl.
Segundo dados da Cochrane quanto a hipoglicemias graves, em relao ao
DMl, a incidncia de eventos variou de Oa 247 (mediana 21,8) episdios/100 indi-
vduos/ ano para os anlogos e Oa 544 (mediana 46,1) episdios/100 indivduos/
ano para insulina regular. Em relao aos episdios de hipoglicemia noturna, os
resultados da reviso sistemtica so de maneira geral conflitantes, no havendo
reduo significativa em crianas pr-pberes e com diminuio significativa en-
tre os adolescentes em uso de anlogos, em comparao com a insulina regular. 48
Uma reviso sistemtica da Cochrane publicada em 2010, em que se compa-
raram os tratamentos intensivos com o SICI e a MDI, incluindo 23 estudos que
preencheram os critrios de incluso e seleo, 7 dos quais com pacientes abaixo
de 18 anos, em um total de 976 pacientes com DMl. O SICI reduziu a frequncia
de hipoglicemia grave, melhorou os nveis de Ale (-0,3%, IC 95% -0,1 a -0,4) e
proporcionou uma melhor qualidade de vida aos pacientes, embora no tenha
alterado a frequncia dos eventos hipoglicmicos no graves.49
O uso das pr-misturas ou insulinas bifsicas no permite o ajuste das necessi-
dades de insulina pr-prandiais, causando maior risco de hipoglicemia no DMl.50
Essas formulaes bifsicas com anlogos de insulina, se comparadas ao esquema
70 /30 da NPH e da regular, causam menos hiperglicemia ps-prandial e hipogli-
cemia noturna sem modificar os nveis de Alc. 51-53 A melhoria na hiperglicemia
ps-prandial, no entanto, e a reduo na variabilidade glicmica, que no satis-
fatoriamente detectada pela Ale, podem ser fatores importantes na reduo do
risco de aparecimento e progresso das complicaes crnicas micro e macrovas-
culares do diabetes .54
Em indivduos com DM2, o uso de anlogos de ao ultrarrpida e ao pro-
longada diminui os episdios de hipoglicemia, principalmente noturnas.35, 55, 56
Em um estudo realizado em 10 pases latino-americanos com 481 pacientes com
DM2, para avaliar a eficcia e segurana da insulina glargina ao deitar, em com-
parao com a NPH no mesmo horrio, combinadas a uma dose fixa de 4 mg de
glimepirida ao dia, encontrou-se uma frequncia menor de hipoglicemia noturna
com o uso da glargina (16,9 versus 30%, p < 0,01), bem como maior percentual de
pacientes com nveis de Ale< 7%, sem episdios de hipoglicemia (27versus17%,
p < 0,014).56
Em outro estudo, que comparou o uso da glimepirida associada insulina
glargina pela manh ou ao deitar, ou insulina NPH ao deitar, em 695 pacientes
com DM2, foram detectados menos episdios de hipoglicemia noturna com o uso
da glargina pela manh (17%) e ao deitar (23 %) do que com NPH ao deitar (38 %)
(p < 0,001).57
No estudo prospectivo Action to Contrai Cardiovascular Risk in Diabetes
(ACCORD), realizado em indivduos com DM2 e em risco de apresentar even-
to cardiovascular, foram randomizados 10 251 pacientes para receber tratamento
intensivo (Ale < 6%) ou convencional (Ale 7% a 7,9% ). Ficou demonstrado um
aumento de mortalidade (cardiovascular: 2,6% versus 1,8%, p = 0,02; por qualquer
causa: 5% versus 4%, p = 0,04) no grupo de tratamento intensivo,58 porm as taxas
de infarto miocrdico no fatal foram menores do que no grupo em tratamento
convencional (3,6% versus. 4,6%, p = 0,004). Nesse estudo, no houve reduo sig-
nificativa dos eventos cardiovasculares (acidente vascular cerebral no fatal: 1,3%
versus 1,2%, p = 0,74) entre os grupos; alm disso, ficou evidenciado que o trata-
mento intensivo causou mais eventos hipoglicmicos graves (p = 0,001) e aumen-
to de peso > 10 kg (p < 0,001).59 Entretanto, deve-se considerar que o ACCORD
foi realizado em pacientes mais idosos, com mdia de idade de 62 anos, doena
cardiovascular previamente estabelecida em 35 % dos casos e tempo mdio de
10 anos de durao do diabetes, diferentemente do perfil da populao analisada
no estudo United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), sendo fatores
que podem justificar o aumento de mortalidade associado ao tratamento intensi-
vo.
O estudo Veterans Affairs Diabetes Triai (VADT), realizado em 1791 pacien-
tes com DM2, com mdia de idade de 60,4 anos, tempo de durao do diabetes
de 11,5 anos e doena cardiovascular prvia em 40 % - ou seja, perfil populacio-
nal semelhante ao do ACCORD -, tambm mostrou aumento de mortalidade
cardiovascular nos pacientes em tratamento intensivo, em comparao com o
grupo com tratamento convencional (38 versus 29 eventos cardiovasculares, res-
pectivamente).60
Outro estudo prospectivo, o Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax
and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE), que acom-
panhou 11140 pacientes com DM2, com mdia de idade de 66 anos e com doena
cardiovascular previamente estabelecida em 32 %, 61 no evidenciou reduo de
risco ou aumento de mortalidade cardiovascular associados ao tratamento inten-
sivo. 61 Cabe salientar que, no ACCORD, as taxas de hipoglicemia grave foram
maiores do que as observadas no ADVANCE e menores que as do VADT;6' 61 no
entanto, o UKPDS, primeiro estudo prospectivo com 5102 indivduos com DM2,
com mdia de idade de 53 anos e baixa prevalncia de doena cardiovascular
prvia (7% ), demonstrou claramente que o tratamento intensivo, embora causasse
mais eventos hipoglicmicos,62 reduziu o risco de eventos cardiovasculares, in-
clusive infarto agudo do miocrdio no fatal, acidente isqumico cerebral e morte
sbita. 63
A anlise dos quatro estudos sugere que o tratamento intensivo deve ser
iniciado o mais precocemente possvel, para se reduzirem as complicaes ma-
crovasculares. Todavia, naqueles pacientes mais idosos com histria de doena
cardiovascular previamente estabelecida, no se deve recomend-lo, devido ao
aparente aumento de mortalidade cardiovascular.
Segundo dados da reviso sistemtica Cochrane relativos aos indivduos com
DM2, a diferena mdia dos eventos hipoglicmicos totais foi de -0,2 episdio/
paciente/ ms (IC 95% -0,5 a 1,0) e a heterogeneidade entre estudos no significa-
tiva (p = 0,80). 48 A incidncia dos episdios de hipoglicemia grave nos indivduos
com DM2, foi de Oa 30,3 (mediana 0,3) episdios/100 indivduos/ ano para anlo-
gos e Oa 50,4 (mediana 1,4) episdios/100 indivduos/ ano para insulina regular.48
O risco de hipoglicemia est aumentado durante, imediatamente e 2 h a 12 h
aps a prtica de exerccio - variao que depende da durao e intensidade do
exerccio, do tipo de insulina usada e do local de aplicao. 64- 66 Evidncias suge-
rem que glicemias abaixo de 120 a 150 mg/ dl antes da prtica de exerccio aerbio
sustentado (75 min) ao entardecer esto associadas a maior risco de hipoglicemia
nos prximos 60 mina 75 min. 67 O desligamento do SICI por at 2 h, durante a rea-
lizao da atividade fsica, pode prevenir hipoglicemias associadas ao exerccio.67
A reposio adicional de carboidratos65 e a reduo da dose de insulina aps a ati-
vidade fsica devem ser consideradas e individualizadas, de modo a se evitarem
episdios de hipoglicemia, principalmente noturnos.
Sendo considerada a hipoglicemia uma situao emergencial, seu manejo deve
ser realizado imediatamente, pois mesmo a forma leve pode evoluir para epis-
dios de hipoglicemia grave, com perda de conscincia ou convulses. Evitar a
hipoglicemia e treinar o paciente para reconhec-la so as estratgias mais impor-
tantes para que o indivduo perceba os sinais adrenrgicos de alerta e a maneje
imediatamente. 68 No entanto, o risco de hiperglicemia de rebote e de instabilidade
glicmica em razo do tratamento excessivo da hipoglicemia um dos principais
problemas relacionados a sua correo, uma vez que a presena da sintomatolo-
gia muitas vezes desagradvel e angustiante, requerendo alguns minutos at a
recuperao e podendo causar fobia em pacientes e cuidadores. 691 70
Na ocorrncia de hipoglicemias graves frequentes ou hipoglicemias desper-
cebidas, que no respondem s diversas estratgias teraputicas, inclusive o uso
de anlogos ultrarrpidos e prolongados, o SICI indicado antes de tratamentos
mais invasivos, como o transplante de ilhotas pancreticas ou o transplante isola-
do de pncreas. 71-73

Tratamento
,,
E importante orientar pacientes e seus familiares que, em mdia, 15 g de car-
boidrato aumentam a glicemia em 40 a 50 mg/ dl e que a absoro de carboidrato
pelo trato gastrintestinal no instantnea; por isso, recomenda-se a ingesto de
15 g de carboidrato simples e, 10 min a 15 min aps, repetir o procedimento se ne-
cessrio. No caso de hipoglicemia grave, quando o paciente no tem condies de
se alimentar, deve-se utilizar a injeo de glucagon subcutnea ou intramuscular,
ambas com a mesma eficcia, na dose de 1 mg para adolescentes/ adultos e 0,5 mg
para crianas. 74
As recomendaes para a preveno de hipoglicemia so:
Saber identificar os sinais e sintomas de hipoglicemia.
Aumentar a oferta de alimento ou reduzir a dose de insulina.
Realizar mais testes de glicemia em dias de atividade fsica mais intensa.
Promover boa hidratao e aumentar o fracionamento das refeies, bem
como ajustar as doses de insulina em dias de doena.
Ingerir lanche noturno composto de uma mistura de alimentos (protenas,
lipdios e carboidratos complexos).
Medir a glicemia na madrugada 1 ou 2 vezes/semana (entre 3 h e 4 h da
madrugada).
Usar agulhas de comprimento adequado.
Informar escola, aos professores e aos colegas mais prximos sobre o dia-
betes e seus cuidados.

No protocolo de tratamento domiciliar de hipoglicemia recomendado pelo


ICD,75 preconiza-se:
Paciente consciente:
Antecipar a refeio ou consumir um lanche se a glicemia capilar estiver
entre 50 e 70 mg/ dl.
Ingerir lquido aucarado (aproximadamente 15 g de carboidrato de rpi-
da absoro) se a glicemia capilar estiver menor do que 50 mg/ dl - p. ex.,
1/2 copo (60 ml) de gua com 1 colher de sopa (rasa) de acar, ou 1 copo

(120 ml) de suco de frutas ou refrigerante comum (no diettico), ou 1 sach


de glicose.
Repetir a glicemia capilar 10 mina 15 min aps a ingesto de glicose e, se
continuar menor do que 50 mg/ dl, repetir o procedimento.
Paciente inconsciente ou apresentando vmito incoercvel:
Administrar (friccionar) glicose lquida ou mel na regio interna das boche-
chas e na gengiva.
e/ou
Administrar glucagon (Glucagen), intramuscular ou subcutneo, na dose
de 0,5 mg para pacientes com peso inferior a 25 kg e de 1,0 mg para aqueles
acima de 25 kg.

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Tabela com perfil de
ao das diferentes insulinas
disponveis no mercado brasileiro

Insulina Incio de Ao Pico de Ao Durao de Ao


Ultrarrpida
Lispro 5-15 min 30-90 min 3-5 h
As parte 5-15 min 30-90 min 3-5 h
Glulisina 5-15 min 30-90 min 3-5 h

Rpida
Regular 30-60 min 2-3 h 5-8 h

Intermediria
NPH 2-4 h 4-10 h 10-16 h

Ao prolongada
Glargina 2-4 h - 20-24 h
Detemir 2-4 h - 16-20 h

Pr-misturas
Humana 70/30 30-60 min dual 10-16 h
(NPH 70%, regular 30%)
Lispro 70/25 5-15 min dual 12-20 h
(NPL 75%, lispro 25%)
Asparte 70/30 5-15 min dual 12-20 h
(asparte protamina 70%,
asparte 30%)
Lispro 50/50 5-15 min dual 12-20 h
(NPL 50%, 50% lispro)

*Adaptada de: Therapy for diabetes mellitus and relates disorders. 5th ed. ADA 2009, p. 234.
CRITRIOS DE INCLUSO, AVALIAO E EXCLUSO NO PROGRAMA DE USO
DE ANLOGOS DE AO ULTRARRPIDA E DE AO PROLONGADA

Critrios de incluso de anlogos de ao ultrarrpida (Lispro, Asparte e


Glulisina)
Indivduos com DMl em tratamento intensivo com insulina NPH e regular em
um perodo de pelo menos 3 meses, independentemente da idade, se apresentarem
pelo menos um dos critrios de incluso abaixo, podem ser includos no Programa
de dispensao de anlogos de ao ultrarrpida:
1. Hipoglicemias graves: pelo menos um episdio no ano anterior, com perda de
conscincia e/ ou crise convulsiva.
2. Hipoglicemias despercebidas (disautonomia), ou seja, aquela situao clnica
em que o paciente no percebe os sintomas de hipoglicemia pela ausncia de
resposta neuroadrenrgica.
3. Crianas menores de 6 anos, cuja aceitao alimentar imprevisvel e que apre-
sentem hipoglicemias aps o uso da insulina regular, j que os anlogos de ao
ultrarrpida podem ser aplicados logo aps o trmino das refeies, levando-se
em considerao a contagem de carboidratos efetivamente ingerida.
4. Indivduos que tenham apresentado episdios de hipoglicemias leves e mo-
deradas (sintomas neuroglicopnicos: sonolncia, dificuldade de ateno,
concentrao e raciocnio, confuso mental, cefaleia, alteraes visuais e al-
teraes no comportamento), documentadas no dirio de anotaes e gli-
cosmetro, em uso da insulina regular, durante pelo menos trs meses de
tratamento intensivo.
5. Controle metablico instvel, com oscilaes glicmicas extremas de difcil
-
compreensao.
6. Incio das complicaes crnicas (microalbuminria, retinopatia) ou doena
renal avanada.
7. Resistncia imunolgica s insulinas humanas (NPH e/ ou regular).

Critrios de incluso de anlogos de ao prolongada (Glargina e Detemir)


Indivduos com DMl em tratamento intensivo com insulina NPH e ultrarrpi-
da num perodo de pelo menos trs meses, independentemente da idade, se apre-
sentarem pelo menos um dos critrios de incluso abaixo, podem ser includos no
Programa de dispensao de anlogos de ao prolongada:
1. Hipoglicemias graves: pelo menos um episdio com o tratamento anterior,
com perda de conscincia e/ ou crise convulsiva.
2. Hipoglicemias despercebidas (disautonomia), ou seja, aquela situao clni-
ca em que o paciente no percebe os sintomas de hipoglicemia pela ausncia
de resposta neuroadrenrgica.
3. Indivduos que tenham apresentado episdios de hipoglicemias moderadas
(sintomas neuroglicopnicos: sonolncia, dificuldade de ateno, concentrao
e raciocnio, confuso mental, cefaleia, alteraes visuais e alteraes no com-
portamento) documentadas (dirio de anotaes e glicosmetro) com uso da
insulina ultrarrpida, durante pelo menos 3 meses de tratamento intensivo.
4. Controle metablico instvel, com oscilaes glicmicas extremas de difcil
-
compreensao.
5. Incio das complicaes crnicas (microalbuminria, retinopatia) ou insufi-
cincia renal avanada.
6. Resistncia imunolgica s insulinas humanas (NPH e/ ou regular).

Obs.: Devido ao fato de terem perfis farmococinticos e farmacodinmicos dife-


rentes, d-se preferncia inicial prescrio da insulina glargina, quando da
substituio da insulina NPH por um anlogo de ao prolongada.

Critrios de avaliao do uso dos anlogos de ao ultrarrpida


e/ou prolongada
A avaliao dos indivduos em uso de anlogos de ao ultrarrpida e prolon-
gada deve ser realizada por meio de:
1. Nmero de episdios de hipoglicemias graves (perda de conscincia, con-
vulso e/ ou necessidade de interveno por terceiros), o qual deve ser com-
parado com pelo menos os 6 ltimos meses antes do incio dos anlogos.
2. Nmero de hipoglicemias (glicemia capilar menor que 70 mg/dL), confor-
me observado no glicosmetro e/ ou no registro do dirio de anotaes, com-
parado com os 3 ltimos meses antes do uso dos anlogos.
3. Duas ltimas dosagens da hemoglobina glicada (Ale), pr-uso dos anlo-
gos, comparadas com os resultados 3 e 6 meses aps o seu incio. A melhora
do controle metablico (diminuio da hemoglobina glicada Ale), muitas
vezes, no reflete a melhora clnica do indivduo, j que as hipoglicemias
frequentes podem ser as responsveis pelos resultados mais baixos da Ale.

Critrios de excluso para a entrada no programa do uso de anlogos


de ao ultrarrpida e/ou prolongada

1. Indivduos sem atendimento e acompanhamento em servios especializados


de referncia em diabetes.
2. Indivduos que no preencherem os critrios de incluso acima citados, tan-
to para os anlogos de ao ultrarrpida quanto para os de ao prolongada.
3. Indivduos com m adeso ao tratamento

CRITRIOS DE INCLUSO NO PROGRAMA DE SISTEMA DE INFUSO


CONTNUA DE INSULINA (SICI)

Indivduos com DMl em tratamento intensivo com anlogos de insulina de


ao prolongada e ultrarrpida, num perodo de pelo menos 3 meses, indepen-
dentemente da idade, se apresentarem pelo menos um dos critrios de incluso
abaixo, podem ser includos no Programa de dispensao de sistema de infuso
contnua de insulina (bomba de insulina):
1. Hipoglicemias graves: pelo menos um episdio com o tratamento anterior,
com perda de conscincia e/ ou crise convulsiva.
2. Hipoglicemias despercebidas (disautonomia), ou seja, aquela situao clni-
ca em que o paciente no percebe os sintomas de hipoglicemia pela ausncia
de resposta neuroadrenrgica.
3. Controle metablico instvel, com oscilaes glicmicas extremas de difcil
compreenso, preferencialmente confirmadas pelo sensor de glicose subcu-
tneo contnuo (CGMS)
4. Incio de complicaes crnicas (microalbuminria, retinopatia).
5. Gestao em DMl (idealmente no perodo da concepo).
Recomenda-se que na automonitorizao dos primeiros 15 dias de uso do sis-
tema sejam realizados pelo menos 8 testes de glicemia capilar ao dia, nos prxi-
mos 15 dias 6 testes/ dia e 4 testes/ dia no 2, 3, 4, 5 e 6 ms.
O indivduo deve ser avaliado pela equipe interdisciplinar (mdico, enfermei-
ra, nutricionista, psicloga e assistente social) antes de ser aceito no programa.
A consulta com mdico, enfermeira e nutricionista deve ser semanalmente no
1 ms, de 15/15 dias no 2 ms e mensalmente no 3, 4, 5 e 6 ms. O acompa-
nhamento com a psicloga deve ser realizado mensalmente e com a assistente
social no 3 e 4 ms. O contato telefnico permitido ao longo do tratamento, se
necessrio, em outros momentos.
A avaliao dos pacientes em uso de sistema de infuso contnua de insulina
deve ser realizada considerando-se:
1. o nmero de episdios de hipoglicemias moderadas e graves (perda de cons-
cincia, convulso e/ ou necessidade de interveno por terceiros) deve ser
analisado, observando os 6 ltimos meses antes da instalao e comparado
aos 6 meses ps implantao do sistema;
2. a avaliao do controle glicmico pelo sensor de monitoramento contnuo da
glicose (CGMS);
3. as duas ltimas dosagens da hemoglobina glicada (Ale), pr-instalao,
comparadas com o resultado 3 e 6 meses aps o seu incio.

Acompanhamento do protocolo
Os pacientes includos nos protocolos para uso de anlogos de ao ultrarr-
pida ou prolongada, ou sistema de infuso contnua de insulina, devero realizar
uma avaliao semestral do protocolo para manter a dispensao da medicao,
sendo necessrio:
1. relatrio mdico confirmando a melhora clnica e laboratorial e de segurana
de uso da insulina utilizada no tratamento;
2. cpia dos resultados de hemoglobina glicada Ale realizada trimestralmente;
3. receita mdica atualizada em 2 vias.
A Agncia Europeia de Medicamentos
Ale ver Hemoglobina glicada (EMEA), 32
Abortos espontneos, 135 Agncia Nacional de Vigilncia Sanit-
Ao bifsica das insulinas pr-mistu- ria (ANVISA), 99
ras, 72f Agulhas, descarte de, 100
Acetilcolina, 169 AIR, 83t, 84
,,
Acido asprtico, 28 Albumina, 52
ACTH Alveair, 84
deficincia de, 171 American Association of Clinicai Endo-
Action in Diabetes and Vascular Disea- crinologists (AACE), 109
se: Preterax and Diamicron Modifi American Diabetes Association (ADA),
ed Release Controlled Evaluation 4, 33, 46, 99, 108, 109, 124, 145, 169
(ADVANCE), 175 Amplitude mdia das excurses glic-
Adiponectina, 135 micas (MAGE - mean amplitude of
Administrao de insulina glycemic excursions), 112
outras formas de, 79-87 Anlogo ASP BlO, 34
mtodos no invasivos de, 80t Anlogos bifsicos, 70
ultrarrpida, 111 Anlogos de insulina, 8-9
Aerodose, 84 de ao prolongada, 8, 41-59, 112
AERx iDMS, 83t, 84 de ao ultrarpida, 23-
perfil de ao, 25f, 33t Best, Charles, 7
na prtica clnica, 33-34 Betabloqueadores, uso de 171
estrutura dos diferentes, 10f Bio-Air, 84
Anomalias congnitas, 135 Bolus de correo, 23, 150, 154
Ansiedade, 170 Bolus de refeio, 23, 149, 154
Apidra Solostar, 32 Bolus prolongado (square wave/ esten-
Aplicao bucal, 80t dido), 154
Aplicao enteral, 80t Bolus-padro, 154
Aplicao nasal, 80t Bomba de insulina, 30, 111, 146
Asparte, insulina 8, 10f, 16, 28-31
absoro da, 29 e
bifsica, 30 Clculo
eficcia e segurana em crianas, 30 das doses basais iniciais, 147
estrutura, 29f do bolus de correo, 150
farmacocintica, 29 do bolus de refeio, 149
uso da na gestao, 137 do CHO, 154
Associao Americana de Diabetes Cncer
(ADA), 4, 33, 46, 99, 108, 109, 124, associao com diabetes, 43
145,169 Caneta Autopen, 32
Associao Americana de Endocrino- Canetas FlexPen, 58
logistas Clnicos (AACE), 124 Canetas para aplicao de insulina, 58f
Associao Europeia para o Estudo do Capacidade de difuso do monxido
Diabetes (ESASD), 4, 46 de carbono (DLCO), 85
Ataxia, 170 Carboidratos
Atividade fsica, 115, 125 contagem de, 114
sistema de infuso contnua de in- Cateter subcutneo Insuflon, 98
sulina (SICI) e, 161-162 Cefaleia, 170
Autoaplicao de insulina em crianas, Cesariana
98 manejo durante, 140-141
Autoinsero Cetoacidose diabtica (CAD), 15, 110,
dispositivos de, 156 147
Automonitoramento CHO, contagem de, 147, 150-151
da glicemia, 136 Clamp euglicmico, 26, 29
dos usurios, 155 Colesterol
controle de, 125
B Collip, James Bertram, 7
Banting, Frederick Grant, 7, 79 Coma, 170
Barreira placentria, 136 Combate ao tabagismo, 125
Bebidas alcolicas, consumo excessivo Committee for Proprietary Medicinal
de, 171 Products (CPMP), 94
Best, 79 Comprometimento macroangioptico, 4
Confuso mental, 170 gestacional
Consumo excessivo de bebidas alco- insulinizando o paciente com
licas, 171 135-141
Contagem de carboidratos, 114, 147, manejo durante, 138-140
150-151 objetivo do tratamento do, 33-34, 108
Contagem de CHO, 114, 147, 150-151 tipo 1, 3-5, 7-10
Controle de colesterol, 125 doses de insulina recomenda-
Controle glicmico, 8, 145, 146 das ao diagnstico de, 115t
Controle metablico (Ale), 111 insulinizando o paciente com,
Controle metablico instvel, 152 107-116
Convulso, 170 pr-misturas e, 69
Cortisol, 135 tipo 2, 3-5, 7-10
algoritmo de tratamento do,
D 125f
Davidson, Paul C., 113, 150 insulinizando o paciente com,
Deficincia de ACTH, 171 123-131
Deficincia de GH, 171 pr-misturas e, 70
Degradao da insulina, 159 Dieta, 125, 136
Descarte de seringas e agulhas, 100 Dificuldade de raciocnio, 170
Detemir, insulina 9, 10f, 16, 18, 41, 51-59 Disautonomia, 151
DMl, 52 Disfuno endotelial, 108
DM2,52 Dislalia, 170
estrutura, 51f, 52f Dispositivos de autoinsero, 156
farmacocintica, 52, 53 Distocias de parto, 135
Titulao da dose de, 59t
Diviso de Medicamentos (Dimed), 99
uso na gestao, 138
DM tipo 1 (DMl), ver diabetes mellitus,
Diabetes Contrai and Complications
tipo 1
Triai (DCCT), 107, 123
DM tipo 2 (DM2), ver diabetes mellitus,
Diabetes gestacional, 139, 139f
tipo 2
insulinizando o paciente com 135-
Doena celaca, 171
141
Dose de insulina
manejo durante, 138-140
total diria, 11 O
Diabetes Maturity Onset of the Youth
recomendadas ao diagnstico de
(MODY), 69
DMl, 115t
Diabetes mellitus (DM), 3-5, 7-10
complicaes crnicas, 107, 152
E
complicaes macrovasculares
EASD (Associao Europeia para estu-
(DCCT/EDIC), 70, 107
dos do Diabetes), 124
complicaes micro vasculares
EDIC (Epidemiology of Diabetes Inter-
(DCCT), 70, 107
vention and Complication), 107
complicaes respiratrias, 135
Educao Fome, 170
tratamento da diabetes e, 4 Food and Drugs Administration
Efeito mitognico, 31 (FDA), 9, 32, 136
Eli Lilly and Company, 8
Emagrecimento, 126 G
Espessamento da ntima mdia das ca- Ganho de peso, 18
rtidas, 107
Gastroparesia diabtica, 152
Estado hiperglicmico hiperosmolar
Generex Oral-lyn, 86
no cettico, 15
Gestao
Estilo de vida, 125
em DMl, 137, 152
Estudo ACCORD, 124
primeiro trimestre 171
Estudo ADAPT (Assessment of Detemir
Administration in a Progressive Treat- sistema de infuso contnua de in-
To-Target Trial), 54 sulina (SICI) e, 160-161
Estudo DCCT, 107, 145 GH, deficincia de, 171
Estudo DCCT/EDIC, 5 Glargina, insulina 8, 10f, 18, 41-51,
Estudo DECODE, 124 DMl, 42,44
Estudo GOAL Ale, 48 DM2, 46,48
Estudo Lanmet, 48, 49f estrutura, 41f
Estudo PREDICTIVE (Predictable Re- farmacocintica, 42
sults and Experience in Diabetes mecanismo de ao, 42f
through Intensification and Control risco de cncer a, 42
to Target: an International Variability uso na gestao, 137
Evaluation ), 54, 129
uso na gravidez, 45
Estudo prospectivo Action to Contrai
Glicemia
Cardiovascular Risk in Diabetes
ao deitar, 109t
(ACCORD), 124, 174
capilar (GC), 113
Estudo prospectivo Diabetes Contrai
de jejum, 33, 44, 109t
and Complications Triai (DCCT),
107, 145, 171 metas de, 109t
Estudo TITRATE, 58 noturna, 109t
Estudo Treat-to-Target, 46 ps-prandial, 109t
Estudo United Kingdom Prospective Gliconeognese renal, 169
Diabetes Survey (UKPDS), 123 Glimepirida, 46
Estudo Veterans Affairs Diabetes Triai Gliptinas, 126
(VADT), 175 Glitazona, 125, 126
Exubera, 83t, 84 Glulisina, insulina, 9, 10f, 16, 31-33
estrutura, 31f
F farmacocintica, 31
Fator de sensibilidade (FS), 113
Federao Internacional de Diabetes
(IDF), 33, 124
H Insuficincia adrenal primria, 171
Hagedorn, Hans Christian, 8 Insuficincia heptica, 32, 58
Hemoglobina glicada (Ale), 15, 18, 23, Insuficincia renal, 58, 171
33, 44, 107, 145 Insuflon, cateter subcutneo, 98
recomendaes, 109t Insulina asparte, 8, 10f, 28-31
HIIP (Human Inhaled Insulina Pow- absoro da, 29
der, AIR Inhaled Insulina System), bifsica, 30
84 eficcia e segurana em crianas, 30
Hiperbilirrubinemia, 135 estrutura, 29f
Hiperglicemia, 154 farmacocintica, 29
materna, 135 uso da na gestao, 137
ps-prandial, 15-16, 27 Insulina basal, 23, 147
ps-prandial isolada, 33 Insulina bucal, 86
Hiperinsulinemia Insulina de ao prolongada, 112
fetal, 135 anlogos de, 41-59
ps-prandial, 23 Insulina detemir, 9, 10f, 18, 41, 51-59
Hipertenso arterial, 108 DMl, 52
Hipocalcemia neonatal, 135 DM2,52
Hipoglicemia, 169-177 estrutura, 51f, 52f
atenuada (down regulation), 170 farmacocintica, 52, 53
despercebida, 151, 171 titulao da dose de, 59t
diurna, 18 uso na gestao, 138
entre as refeies, 16 Insulina endgena, 149
grave, 16-17, 151 Insulina exgena, 149
neonatal, 135 Insulina glargina, 8, 10f, 18, 41-51,
noturna,16,18, 170 DMl, 42,44
sintomas, 170 DM2, 46,48
tratamento, 176-177 estrutura, 41f
Hipopituitarismo, 171 farmacocintica, 42
Hormnios contrarreguladores, 24 mecanismo de ao, 42f
Humalog Mix 25, 72 risco de cncer a, 42
Humalog Mix 50, 72 uso na gestao, 137
uso na gravidez, 45
1 Insulina glulisina, 9, 10f, 16, 31-33
IGF-1 ver insulin-libe growth factor-1 estrutura, 31f
Inalao da insulina, 79 farmacocintica, 31
Inalador MedTone, 85 Insulina humana, 8
Injees a jato, 80t em p inalada Exubera, 9
Instituto da Criana com Diabetes Insulina inalvel, 80t, 81-91
(ICD), 94, 100, 101, 109, 155 biodisponibilidade da, 82
dispositivos de, 83t inalao da, 79
farmacocintica, 82 locais de aplicao, 97-99
Insulina intranasal, 86 preparo, 95-96
Insulina lispro, 8, 10f, 24-28, 26f primeira fase de secreo de, 24
difuso, 26f secreo de, em resposta a ingesto
estrutura, 25f de alimentos, 24f
Estudos clnicos, 27 segunda fase de secreo de, 24
farmacocintica, 26 tcnicas de utilizao de, 93-101
imunogenicidade, 26 Insulinas bifsicas, 69-75
na gestao, 28 ao bifsica das 72f
uso da na gestao, 136-137 Asparte 70/30, 71, 72t
Insulina NPH (Neutral Protamine Hage- humana50/50, 71, 72t
dorn ), 8, 16, 17-19, 27, 29, 44, 45 humana 70/30, 71, 72t
farmacocintica, 17 Lispro 50 / 50, 71, 72t
Insulina oral, 86 Lispro 75 / 25, 71, 72t
Insulina oral em spray, 86-87 perfil de ao das, 72t
Insulina Oral-lyn, 86 Insulinas pr-misturas, 69-75
Insulina prandial, 23 ao bifsica das 72f
bolus refeio, 110 Asparte 70/30, 71, 72t
Insulina protamina cristalina ver insu- humana 50/50, 71, 72t
lina NPH (neutral protamine Hage- humana 70/30, 71, 72t
dorn, ou NPH) Lispro 50 / 50, 71, 72t
Insulina protamina-zinco, 8 Lispro 75 / 25, 71, 72t
Insulina regular, 15-17 perfil de ao das, 72t
comparada com os anlogos ultrar- Insulinas ultrarrpidas, 8, 9
rpidos, 16 administrao de, 111
farmacocintica, 15 na prtica clnica, 33-34
limitaes da, 24 perfil de ao das, 33t
Insulina total diria, dose de 110 Insulinizao, 3-5, 105-141
Insulinas, 3-5 com sistema de infuso contnua de
aplicao de insulina, 96-100 insulina (SICI), 145-166
armazenamento,93-95 paciente com diabetes mellitus tipo
bifsicas, 69 1, 107-116
conservao,93-95 paciente com diabetes mellitus tipo
degradao da, 159 2, 123-131
descarte de seringas e agulhas, 100- como iniciar, 126-128
101 como intensificar, 128-131
disponveis no mercado, 13-21 quando iniciar, 124-126
histrico, 7-10 paciente com diabetes na gestao,
humanas bifsicas, 70-75 135-141
Insulin-libe growth factor-1 (IGF-1), 25, MAGE - mean amplitude of glycemic ex-
29, 31, 43, 148 cursions, 112
Insulinoterapia em esquema intensivo Melhor qualidade de vida relacionada
(basal-bolus), 110 com a sade (HRQOL), 51
International Society for Pediatric and Memria metablica, 70
Adolescent Diabetes (ISPAD), 108 Metabolismo da glicose, 7
Intranasal, absoro, 80t Metabolismo dos lipdios, 108
Iontoforese, 80t Metformina, 125
Irritabilidade, 170 Microalbuminria, 152
Microdose DPI, 84
K Minkovvski,Oscar,7
Kumamoto Study, 123 Monitoramento da glicemia capilar, 16,
159
L Mortalidade em gestantes, 135
Lactognio placentrio, 135 Mortalidade perinatal, 135
Lantus, 41 ver insulina glargina Morte, 170
Leptina, 135 Multionda (dual-wave/ multiwave/bif-
Levemir, 41 ver insulina detemir sico, ou DW), 154
Liberao heptica de glicose, 23 Mltiplas aplicaes dirias, 111
Limiares glicmicos, 44 Mltiplas doses de insulina (MDI), 136,
Lipoatrofia, 100-101 138,145
Lipodistrofias, 100-101
Lipo-hipertrofia, 100-101 N
Liplise, 23 N efropatia, 4, 107
,,
3B-lisina-29B-cido glutmico-insulina Neurnios parassimpticos pos-gan-
humana,31 glionares, 169
Lispro, insulina, 8, 10f, 16, 17, 24-28, 26f Neurnios simpticos ps-gangliona-
difuso, 26f res, 169
estrutura, 25f Neuropatia autonmica, 107, 171
estudos clnicos, 27 Neuropeptdios, 169
farmacocintica, 26 Neutral protamine Hagedorn, 8
imunogenicidade, 26 Nveis glicmicos desejveis durante a
na gestao, 28 gestao, 139t
uso da na gestao, 136-137 Nordisk Insulin Company, 8
Lispro protamina neutra (NPL), 72 N orepinefrina, 169
Locais de aplicao de insulina, 97-100 Novo Company, 8
Novo Nordisk, 54
M Novomix 30, 72
M absoro de nutrientes, 171 NPH, insulina (Neutral Protamine Hage-
Macleod, John, 7 dorn), 8, 16, 17-19, 27, 29, 44, 45
Macrossomia fetal, 135 farmacocintica, 17
o Progesterona, 135
Oral, absoro, 80t Prolactina, 135
Oralin, 86 Pulmonar, absoro, 80t

p Q
Palpitao, 170 Qualidade de vida, 146
Pnico ou fobia de injees de insulina,
152 R
Parestesias, 170 Raciocnio, dificuldade de, 170
Parto Receptor-2 (IRS-2), 31
manejo durante, 140-141 Reduo de peso, 125
Perfil de ao Reduo na variabilidade glicmica, 27
das insulinas pr-misturas, 72t Regra dos 1500, 150
das insulinas ultrarrpidas, 33t Resistncia insulnica perifrica, 124
Perfil do paciente, 152-153 Retal, absoro, 80t
Pico de ao da insulina regular, 23 Retardo no esvaziamento gstrico, 171
Palieitemia, 135 Retinopatia diabtica, 4, 107, 152
Polidipsia, 126 na gestao, 26
Polifagia, 126 Reutilizao de seringas e agulhas, 99
Poliria, 126
Populao peditrica, s
sistema de infuso contnua de in- Saxagliptina, 126
sulina (SICI) e, 161 Secreo de insulina
Ps cesariana, em resposta a ingesto de alimen-
manejo durante, 141 tos, 24f
Ps-parto, primeira fase de, 24
manejo durante, 141 segunda fase de, 24
Prtica clnica, 33-34 Secretagogos orais de insulina, 128
Prejuzo na liberao de glucagon, 171 Sedentarismo, 125
Prejuzo na resposta adrenrgica, 171 e o estresse, 108
Pr-mistura, insulina, 69-75 Segunda fase de secreo de insulina, 24
ao bifsica das 72f Sensor de monitoramento contnuo de
Asparte 70/30, 71, 72t glicose (CGM), 149
humana 50/50, 71, 72t Seringas Becton Dickinson (BD), 100
humana 70/30, 71, 72t Seringas, descarte de, 100
Lispro 50/ 50, 71, 72t Sistema de infuso contnua de insuli-
Lispro 75/25, 71, 72t na (SICI), 15, 31, 98, 111, 136, 138
perfil de ao das, 72t abandono espontneo, 162
Primeira fase de secreo de insulina, atividade fsica, 161-162
24,149 clculo do bolus de refeio, 149-150
complicaes, 158-159 Titulao forada de insulina, 47t
contraindicaes, 152 Toxicidade pulmonar, 85
descries tcnicas, 153-157 Transdrmica, absoro, 80t
em situaes especiais, 159-162 Transferncia placentria da insulina,
gestao, 160-161 136
instalando do, 147-149 Transferosomas, 80t
insunilizando, 145-162 Tremor, 170
perfil do paciente, 152-153
populao peditrica, 161 u
tipos de insulina usados, 151-152 Ultrassom de baixa frequncia, 80t
vantagens e desvantagens, 157 Unio Europeia, 9
Sita, 126 United Kingdom Prospective Diabetes
Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD), Survey [UKPDS], 107
109 Universidade de Toronto, 7
Spiros, 84
Stockolm Diabetes Study, 123 V
Sudorese, 170 Variabilidade glicmica, reduo na, 27
Sulfonilureia, 125, 126 Vias alternativas de administrao de
insulina, 79-87
T pesquisas por, 9
Tabagismo, combate ao, 125 Vilda, 126
Technosphere, 83t, 85 Viso turva, 170
Tcnicas de utilizao de insulinas, 93- Volume expiratrio forado do primei-
101 ro segundo (VEFl), 81
Testes de funo pulmonar, 85
Thompson, Leonard, 7 z
Tiazolidinediona, 125 Zinco, 8