GT 1 A VINGANA DO CARANGUEJO

SISTEMA IMUNILGICO

*As clulas e molculas responsveis pela imunidade formam compem o sistema

imunolgico, cuja funo a defesa contra microrganismos infecciosos ou
macromolculas estranhas. Sua resposta introduo de substncias estranhas a
resposta imunolgica.

IMUNIDADE INATA

*A imunidade inata (natural ou nativa) a primeira linha de defesa contra

microrganismos invasores (e os produtos das clulas humanas lesadas). Baseia-se em
mecanismos celulares e bioqumicos preexistentes que so programados para responder
rapidamente a uma infeco. Tem ao inespecfica, respondem de modo igual a
sucessivas infeces. So estimuladas por estruturas comuns a vrios grupos de
micrbios.

*A imunidade natural impede ou controla a infeco do hospedeiro, pois elimina ou

bloqueia o crescimento dos micrbios. Ela mantm a infeco sobre controle at que a
resposta imunolgica adquirida, mais potente e especializada, seja ativa. Ela inclusive
estimula a resposta adquirida.

*Alguns componentes da imunidade inata esto sempre funcionando. o caso das

barreiras epiteliais que separam o meio interno e externo e impedem a entrada de
microrganismos. Outros permanecem inativados, mas podem ser rapidamente ativados
para responder presena de invasores. Esses so os agentes fagocitrios e o sistema de
complemento (componente proteico da imunidade inata).

*As molculas produzidas durante a resposta imunolgica inata estimula a imunidade

adquirida e influencia a natureza das respostas.

COMO OCORRE A RESPOSTA IMUNOLGICA INATA

-Barreiras fsicas

-Ativao de macrfagos subendoteliais (a partir do reconhecimento das molculas

microbianas).

-Fagocitose e destruio dos micrbios.

-Liberao, por parte dos macrfagos, de citocinas (molculas mensageiras do sistema

imunolgico), que promovem recrutamento de outros leuccitos para o local da
infeco.

-Resposta inflamatria (recrutamento de leuccitos e extravasamento de protenas

plasmticas em um local de infeco e na ativao dos leuccitos e protenas para
eliminarem o agente infeccioso).
COMPONENTES DO SISTEMA IMUNE NATURAL

*Barreiras fsicas: Epitlios contnuos da pele, da mucosa do trato respiratrio e do

TGI evitam a entrada de microrganismos.

-Os epitlios , assim como leuccitos granulcitos, tambm produzem, ante a

estimulao por citocinas e produtos microbianos, antibiticos naturais, as defensinas
(tanto podem ter toxicidade direta aos micrbios, como podem ter ao na ativao de
clulas envolvidas em respostas inflamatrias) e catelicidinas (ao txica contra
microorganismos e ao na ativao de leuccitos que promovem a erradicao deles).

-Sob muitos epitlios tambm existem mastcitos que, respondendo a produtos

microbianos, secretam citocinas e mediadores de lipdios que estimulam a inflamao.

*Clulas circundantes e teciduais: Atacam microrganismos que ultrapassaram as

barreiras fsicas e entraram nos tecidos ou na circulao.

-Fagcitos: Recrutam clulas para o local de infeco, reconhecem os micrbios,

fagocitam e destroem os micrbios. Secretam citocinas.

-Neutrfilos: Leuccitos polimorfonucelares (ncleo segmentado em dois a trs

ncleos). So os glbulos brancos mais abundantes e esto nas fases mais iniciais das
respostas inflamatrias. O citoplasma contm grnulos especficos (a maioria)
neutrfilos, que guardam enzimas como lisozima, colagenase e elastase; e grnulos
azurfilos, que so lisossomos que contm substncias microbicidas.

-Macrfagos: Originam-se de moncitos, que circulam na corrente sangunea e, ao

adentrarem nos tecidos, tornam-se macrfagos. Podem assumir formas diferentes depois
de ativados por estmulos externos. Respondem infeco to rapidamente quanto os
neutrfilos, no entanto, duram mais nos locais de inflamao, logo dominam nos
estgios mais tardios da resposta imunolgica natural (1 a 2 dias aps a infeco)..

-Clulas dendrticas: Possuem capacidade fagoctica. Elas expressam receptores de

reconhecimento de padro e respondem aos micrbios secretando citocinas.

-Linfcitos NK: Linfcitos que atacam microrganismos intracelulares eliminando

clulas infectadas. Tambm secretam citocina ativadora de macrfagos (IFN-y). Os
linfcitos NK possuem receptores inibidores de molculas MHC classe 1, presente em
clulas normais. Nas clulas infectadas, essas molculas esto reduzidas e o linfcito
NK, cujo receptor no se ligou, permanece ativado e destri a clula.

*Protenas plasmticas: Aumentam a remoo de microrganismos. Reconhecem

estruturas microbianas (PAMPs) e servem como molculas efetoras do sistema
imune natural.

-Sistema complemento: Vrias protenas plasmticas que so ativadas pelos

microrganismos e promovem sua destruio e a inflamao. A ativao da cascata do
complemento pode ser por trs vias metablicas, a via alternativa (ativao direta pelo
micrbio), via clssica (ativao por anticorpo ligado a micrbio) e via de lecitina
(ativao por lecitina ligadora de manose). Todas as vias convergem na clivagem da
protena C3, originando C3b (opsonina) e C3a (quimioatrativo para neutfilos). No final
da cadeia formado um complexo de ataque membrana (MAC), responsvel pela lise
clular dos micrbios.

OBS: Outros fenmenos nos quais os fragmentos do sistema complemento participam

Vasodilatao e aumento da permeabilidade capilar; Aderncia, quimiotaxia e
ativao de leuccitos; Fagocitose (opsonizao).

-Pentraxinas: Protena-C-reativa (opsonina e contribuio na ativao do sistema

complemento);

-Colectina: Lectina de ligao manose (opsonina)

-Ficolina: Funcionam como opsoninas e ativadoras do sistema complemento.

RECONHECIMENTO DOS INVASORES

*Os componentes da imunidade inata reconhecem estruturas que so nicas dos

microrganismos. Assim, o sistema imunolgico inato capaz de distinguir o prprio
do no prprio.

*As substncias que estimulam a imunidade natural so camadas padres moleculares

associados a patgenos (PAMPs), que se ligam aos receptores de reconhecimento de
padres. Elas esto em pequeno nmero, se comparado ao espectro de substncias
estranhas que o sistema imune adquirido consegue reconhecer.

OBS: O sistema imune inato pode reconhecer clulas do hospedeiro lesadas ou

infectadas, que normalmente expressam molculas no encontradas em clulas sadias.

*Os PAMPs normalmente so essenciais para a sobrevivncia do microrganismo, ou

seja, no podem ser descartados em uma tentativa do invasor de escapar do
reconhecimento pelo sistema imune. Ex: RNA de dupla-hlice encontrados em vrus
durante replicao, LPS de bactrias gram-negativas e cido teitico em bactrias gram-
positivas.

*As molculas de reconhecimento de padres incluem os receptores de reconhecimento

de padres, expressos nas clulas que compem o sistema imune inato (traduzem sinais
que ativam funes antimicrobianas e pr-inflamatrias da clula; facilitam a fagocitose
dos micrbios), e protenas solveis no sangue e LEC (aumentam a captao dos
micrbios para dentro das clulas ou ativam mecanismos de destruio extracelular,
removendo os micrbios do sangue e lquidos extracelulares).

-A principal famlia de receptores so os TLR (receptores semelhantes a toll), que

reconhecem larga variedade de ligantes (cidos nucleicos microbianos, acares,
lipdios, LPS, cido lipoteicico). Os TLRs so encontrados na superfcie celular e em
membranas intracelulares (TLR 3,7 8 e 9 detectam cidos nucleicos. No h confuso
entre cidos do hospedeiro e de patgenos pela localizao dos receptores REL e
membranas endossmicas).

-Vias de sinalizao ligam o reconhecimento pelos TRLs ativao de fatores de

transcrio, resultando na expresso de genes importantes para as respostas imunes.

-Receptores NOD reconhecem patgenos que esto no citosol e, quando ativados,

tambm enviam sinais ao ncleo, ativando fatores de transcrio.

-Receptores RIG-I (da famlia CARD) reconhecem RNA de dupla-hlice, presentes no

ciclo de replicao de muitos vrus. Quando ativados, eles enviam sinais ao ncleo,
estimulando a produo de interferons tipo 1 antivirais.

OBS: Interferons so protenas que saem das clulas infectadas, alcanam a circulao
sangunea e chegam s clulas no infectadas, produzindo, nessas clulas sadias,
resistncia antiviral. Os IFN se ligam membrana dessas clulas, resultando na ativao
do gene que codifica as protenas antivirais.

RECRUTAMENTO DOS LEUCCITOS DO SANGUE PARA LOCAIS DE

INFLAMAO

-O conjunto das trs etapas do encaminhamento dos leuccitos ao local da inflamao

dito extravasamento.

1. Marginao, rolamento e adeso dos leuccitos para o endotlio.

a) Rolagem dos leuccitos sobre o endotlio.

-As clulas fagocticas ativadas liberam citocinas (TNF e IL-1) que, juntamente com
produtos microbianos, agem sobre as clulas endoteliais que revestem as vnulas no
local, aumentando a expressode selectinas, protenas de adeso que se ligam aos
leuccitos.

-A selectina P e a selectina E vo se expressar na superfcie da clula endotelial. A

selectina L expressa nos leuccitos e liga essas clulas s clulas endoteliais que
sofreram ao das citocinas. Os leuccitos tambm expressam ligantes carboidratos para
selectina P e E.

-A ligao ligante-selectina tem baixa afinidade e rapidamente rompida, no entanto,

rapidamente outra ligao se forma e se rompe novamente. Deste modo, os leuccitos
rolam ao longo do endotlio capilar, e suas velocidades vo diminuindo.

b) Ativao de integrinas por quimiocinas

-Produtos microbianos e IL-1 e TNF estimulam as clulas endoteliais e macrfagos

teciduais a produzirem quimiocinas, que so transportadas superfcie luminal das
clulas endoteliais. Elas vo, ento, se ligar a receptores especficos a quimiocinas na
superfcie dos leuccitos que esto em rolagem.
-Os leuccitos expressam uma molcula de adeso chamada de integrina, cuja afinidade
aumentada pela ao da quimiocina. As citocinas tambm aumentam a expresso
endotelial de ligantes de integrina (molcula de adeso vascular-1 e molcula de adeso
intercelular-1).

c) Adeso estvel

-Leuccitos se fixam firmemente ao endotlio e se espalham sobre a superfcie

endotelial.

2. Transmigrao atravs do endotlio (Diapedese).

-Mediada por interaes homoflicas nos leuccitos e nas clulas endoteliais.

3. Migrao no interstcio em direo ao estmulo quimiottico.

-Leuccitos passam entre os espaos interendoteliais e se acumulam no tecido

extravascular infectado. Eles migram ao local de leso ao longo de um gradiente de
agentes quimiotticos (quimiocinas, metablitos do AA, fregmentos do sistema de
complemento).

OBS: O recrutamento inicial de neutrfilos e o tardio de moncitos ocorrem devido aos

padres distintos de expresso de molculas de adeso e quimiocinas. Os neutrfilos so
mais frequentes no sangue, respondem mais rapidamente s quimiocinas e se ligam
mais firmemente s molculas de adeso induzidas nas clulas endoteliais.

FAGOCITOSE DOS MICROORGANISMOS

-Os macrfagos e neutrfilos devem primeiro reconhecer os micrbios para que possam
fagocit-los. Os receptores de reconhecimento de padres esto ligados aos mecanismos
de fagocitose, fazendo com que somente organismos com determinados padres
moleculares sejam atacados. Receptores importantes so os receptores de manose e
receptores de scavenger.

-Outros receptores reconhecem protenas do hospedeiro (opsoninas) que revestem

micrbios, como os anticorpos, protenas de complemento e lecitinas.

OBS: O processo de revestir um micrbio para torna-lo alvo para fagocitose chamado
de opsonizao.

-Aps ser fagocitado o micrbio englobado em uma vescula (fagossomo), na qual

ser destrudo.

MORTE DOS MICRORGANISMOS FAGOCITADOS

-Formao do fagolisossomo, resultante da fuso do fagossomo com o lisossomo, que

contm enzimas proteolticas, derivados reativos do oxignio (ROS) ou radicais livres, e
cido ntrico, os quais iro matar o microrganismo.
OBS: Durante a ativao e a fagocitose, os leuccitos liveram produtos no espao
extracelular. Esses produtos microbicidas no distinguem clulas prprias e clulas
invasoras, assim podem causar leses teciduais.

INFLAMAO

*Resposta do tecido vascularizado leso. um mecanismo de defesa. Deve conter e

isolar a leso, destruir os microrganismos invasores e preparar o tecido para o reparo.

*Pode ser aguda (inicia-se rapidamente, tem curta durao e envolve exsudao de
lquido e migrao de neutrfilos) ou crnica (perodo de instalao maior, durao
maior, envolve macrfagos e linfcitos e induz proliferao de vasos sanguneos e
fibrose).

OBS: Na inflamao crnica, ocorre simultaneamente a inflamao ativa, a destruio

tecidual e a tentativa de reparar os danos.

*Sinais clnicos: Dor, rubor, calor, edema e perda da funo.

OBS: Edema o acmulo de lquido no interstcio ou nas cavidades serosas. Esse

lquido pode ser exsudato (alta concentrao de protenas e fragmentos celulares) ou
transudato (pequeno teor proteico).

OBS: A febre tem papel benfico nas defesas imunes (acelerao da quimiotaxia e
secreo de antimicrobianos, aumento da produo de interferons), sendo causada por
citocinas de efeito pirognico (TNF e IL-1), as quais atuam nos centros reguladores do
hipotlamo elevando o limiar trmico e desencadeando respostas metablicas de
produo e conservao de calor. Quando a temperatura corporal ultrapassa o novo
limiar so desencadeadas medidas de dissipao de calor.

INFLAMAO AGUDA

-Tem dois componentes principais:

*Reao vascular: Alteraes no calibre vascular, que aumentam o fluxo sanguneo,

causando calor e rubor; e alteraes estruturais na microcirculao que geram
exsudao (extravasamento de lquidos, protenas e clulas sanguneas para o
interstcio), causando edema.

-Aps a leso, h uma vasodilatao, que aumenta o fluxo sanguneo e provoca

aumento da presso hidrosttica (faz com que o lquido saia do vaso).

-H tambm o aumento da permeabilidade vascular, causando exsudao e diminuio

da presso coloidosmtica (faz com que o lquido entre no vaso). Esse aumento, no caso
da leso, induzido por formao de fendas no endotlio vascular. Essas fendas
resultam da contrao das clulas endoteliais desencadeada por mediadores qumicos,
como a histamina.
OBS: A resposta induzida pela histamina rpida e pode ser induzida por citocinas,
que, no entanto, possuem ao mais demorada e duradoura.

-A perda de lquido, a concentrao de hemcias e o aumento da viscosidade do sangue

gera estase, isto , deixa o fluxo sanguneo mais lento, o que favorece a marginao dos
leuccitos (se acumulam no endotlio vascular)

*Reao celular: Extravasamento dos leuccitos e fagocitose.

TRMINO DA RESPOSTA INFLAMATRIA

-O processo inflamatrio pode ter trs resultados gerais:

1. Resoluo completa, com regenerao celular.

2. Cicatrizao pela substituio por tecido conjuntivo (fibrose), que ocorre aps perda
tecidual considervel ou envolve tecidos incapazes de se regenerar.

3. Progresso para inflamao crnica.

MEDIADORES QUMICOS DA INFLAMAO

-Podem ser oriundos do plasma (devem ser ativados) ou das clulas (devem ser
sequestrados ou sintetizados). So desencadeados por produtos microbianos.

-Ligam-se a receptores nas clulas-alvo, tem aes enzimticas diretas ou geram leso
oxidativa. Uma vez ativados ou liberados, tm vida curta. A maioria tem potencial para
causar efeito nocivo.

*Metablitos do cido araquidnico: Quando as clulas so ativadas, fosfolipases

celulares so ativadas e agem nos fosfolipdios, liberando cido araquidnico. O AA
sofre ao da COX e da LOX, liberando metablitos do AA (eicosanoides), cuja sntese
aumentada em locais de inflamao.

-Via COX: Leucotrienos (broncoconstrio, vasoconstrio e aumento da

permeabilidade vascular)

-Via LOX: Prostaglandinas (tem influncia na patogenia da dor e febre),

Prostaciclinas (produo nas clulas endoteliais; vasodilatao, inibio da agregao
plaquetria) e tramboxanos (produo nas plaquetas; vasoconstrio, estimulao da
agregao plaquetria).

*Citocinas: Protenas que modulam funes de outras clulas. Recrutam e ativam

leuccitos, produzindo alteraes sistmicas. Principal fonte: macrfagos, neutrfilos e
clulas NK.

- Citocinas que controlam infeces virais (interferon IFN- alfa e beta)

- Citocinas que medeiam a inflamao (TNF, IL-1, tm efeitos nas reaes de fase
aguda sono, falta de apetite, febre; no endotlio aderncia leucocitria, atividade
pr-coagulante; nos fibroblastos proliferao, sntese de colgeno; e nos leuccitos
secreo de citocinas).

- Citocinas estimulam a ativao e proliferao das clulas NK.

- Citocinas que ativam macrfagos (IFN-y, derivado de clula NK).

-Citocinas que estimula a hepatopoese.

- Quimiocinas: Ativadores e quimioatratores para leuccitos

*Aminas vasoativas: Promovem vasodilatao e aumentam a permeabilidade vascular.

Mastcito, basfilo e plaqueta do sangue.

*Sistema Complemento

*Sistema de cininas: Gera peptdeos vasoativos e resulta na liberao da bradicinina,

que aumenta a permeabilidade vascular e a vasodilatao, promove a contrao do
musculo liso e diminui o limiar a dor.

*Sistema de coagulao: Ativa mecanismo hemosttico.

*Fator de ativao plaquetria: Causa agregao plaquetria, broncoconstrio,

vasodilatao, quimiotaxia. Mastcitos e outros leuccitos.

*xido ntrico: Causa vasodilatao, inibe agregao plaquetria, microbicida.

*Componentes lisossmicos dos leuccitos: Aumentam a permeabilidade vascular e

causam quimiotaxia.

*Radicais livres: Aumento da permeabilidade vascular, inativao de antiproteases,

leso celular.

*Neuropeptdeos: Propagao da resposta inflamatria.

MECANISMO DE AO DO CATAFLAN

Lucas Guimares Grassioli Turma C GT8