Universidad Autnoma

del Estado de Hidalgo

Instituto de Ciencias de la
Salud 28/02/2010
 La retina es el tejido nervioso que recubre el interior de
la parte posterior del ojo. Detecta la luz y enva
imgenes al cerebro por medio del nervio ptico.
Que es?
Es un cncer de la retina. Es
causado por una mutacin en la
protena Rb. Se presenta en
mayor parte en nios pequeos y
representa el 3% de los cnceres
padecidos por menores de quince
aos. La incidencia anual
estimada es de aproximadamente
4 por cada milln de nios
 El pronstico vital y visual ha mejorado
espectacularmente en los ltimos aos gracias a la
deteccin precoz y a las nuevas armas teraputicas de
las que disponemos, siendo la supervivencia actual del
91%. Pero probablemente el avance ms importante
est ocurriendo en el campo de la gentica, que nos
permite detectar portadores asintomticos y realizar el
diagnstico prenatal en un alto porcentaje de casos.
Es bilateral en un 25-35% de los casos. La
edad media de diagnstico son los 18 meses,
diagnosticndose ms precozmente en los
casos bilaterales (12 meses) que en los
unilaterales (24 meses), siendo muy poco
frecuente en los recin nacidos y a partir de
los 5-6 aos de edad, pero incluso se ha
publicado algn caso en el adulto
Introduccin
Hasta el momento se han descrito dos
tipos de genes susceptibles a diferentes
mutaciones y que pueden estar
involucrados en el desarrollo de un tumor:
los oncogenes y los antioncogenes o
genes supresores del mismo
Algunos Oncogenes que causan cncer
erb-B- Factor de crecimiento
epidrmico, Glioblastoma, cncer
cerebral, cncer de mama
erb-B2 (HER-2 or neu).
Mama,
ovario y glndulas salivales
Ki-ras- pulmn, ovario, colon,
y
pncreas
N-ras - leucemias
c-Myc, N-myc, L-myc-
Leucemias,
mama, estomago, and pulmn (c-
Myc,
L-myc); neuroblastoma (N-myc)
Bcl-1 mama y cabeza/cuello
Mapa del gen RB1. La figura muestra la localizacin de los 27 exones. Las flechas
negras indican los lugares donde se dan las mutaciones ms frecuentes. Las
flechas rojas indican las mutaciones en los intrones. En la parte inferior estn
indicados mediante flechas los polimorfismos de longitud (Rb1.20 y VNTR) y de
restriccin (BamHI,XbaI y Tth111I) del gen ms comnmente utilizados para los
estudios de ligamiento, que permiten seguir la transmisin del gen en las
familias con ms de un miembro afecto
 La inactivacin conduce a un crecimiento celular
desordenado que finalmente desemboca en la
formacin del tumor.

El RB1 se localiza en el cromosoma 13 en la banda

q14.2.

La inactivacin de uno de los alelos es el primer paso

para la transformacin, sin embargo, es necesaria una
segunda mutacin en el alelo normal de las clulas de
la retina para que aparezca el retinoblastoma
HIPTESIS DE KNUDSON o de
iniciacin-promocin
En los tumores hereditarios debe ocurrir una primera
mutacin en clulas germinales seguida de una
mutacin en clulas somticas.

En los no hereditarios, se presenta una mutacin

somtica como primer evento, seguida de otra
mutacin somtica que ocasiona una prdida del
control del ciclo celular.
El esquema muestra las dos mutaciones, primera y segunda, que se producen para
dar lugar a la formacin de un tumor. En los hereditarios todas las clulas
constitucionalmente llevan la primera mutacin. M1: 1 mutacin ; M2: 2
mutacin; Mn: mutaciones adicionales
 En la hereditaria, un 10% corresponde a la forma
familiar, es decir cuando existe ms de un miembro
afecto en una familia, y un 30% a mutaciones de novo
en la lnea germinal de uno de los progenitores

En la forma familiar, el fenotipo tumoral segrega de

forma dominante con un 90% de penetrantica.

Los individuos portadores de la mutacin en forma

heterocigtica, tienen un riesgo del 50% de transmitir
la mutacin a su descendencia.
En la mayora de casos hereditarios se desarrollan
tumores multifocales en ambos ojos debido a que la
segunda mutacin puede darse en varias clulas y de
forma ocasional tumores unilaterales.

Se ha descrito que aproximadamente entre un 15-20% de

retinoblastomas unilaterales espordicos pueden ser
causados por mutaciones en la lnea germinal.

Excepcionalmente hay otras familias donde todos los

individuos afectos desarrollan el tumor unilateralmente
o no lo desarrollan (penetrancia incompleta).
 En los casos espordicos, las dos mutaciones han
de darse de novo en la misma clula retiniana. Los
tumores sern siempre unilaterales y nicos y la
aparicin de los mismos ser ms tarda.
 La mutacin del RB1 adems de asociarse al
retinoblastoma, tambin lo hace con el retinoma,
retinoblastoma intracraneal ectpico (retinoblastoma
trilateral) y con segundos tumores no oculares en la
edad adulta, como osteosarcoma de crneo y huesos
largos, sarcoma de partes blandas y melanomas
cutneos.
Mutaciones en el RB1
Se han descrito diferentes mutaciones en el gen,
grandes deleciones, translocaciones, pequeas
deleciones y mutaciones puntuales debidas a la
substitucin de una base por otra o a la aparicin de un
codn stop en medio del gen.
Cuando es hipofosforilada la protena de retinoblastoma
(Rb) se une e inactiva los factores de transcripcin (TF).
TF, cuando no consolidados, inducen la sntesis de
protenas implicadas en la proliferacin celular.
La protena del retinoblastoma libera el TF cuando es
fosforilada (P) por ciclinas. Por otra parte, las ciclinas
son inactivados por la p21, una protena bajo el control
reglamentario de p53. MDM2, un 90-kD zinc-protena
dedo, es un regulador negativo de p53.
Histopatologa
Las rosetas de Flexner-Wintersteiner son caracteristicas del
retinoblastoma y consiste en clulas columnares dispuestas
de forma circular alrededor de un centro claro.Tambin se
pueden ver en otros tumores oculares como el
meduloepitelioma.
Las rosetas de Homer-Wright consisten en clulas dispuestas
de forma radial alrededor de una maraa de fibras neurales,
pero tambin se pueden encontrar en neuroblastomas,
meduloblastomas y meduloepiteliomas.
Las fleurettes estn compuestas por grupos de clulas
tumorales con prolongaciones eosinoflicas arciformes, que
atraviesan la membrana celular confirindole un aspecto
fenestrado.
Los patrones de crecimiento de
retinoblastoma.
crecimiento endofticos de
retinoblastoma. La masa tumoral es
cada vez mayor de la retina (flecha
blanca) en la cavidad vtrea.

crecimiento exoftico de
retinoblastoma. El tumor es cada vez
mayor de la retina (flecha negra) en el
espacio subretiniano, con
desprendimiento de retina asociados
 crecimiento mixto (el tipo ms frecuente
de retinoblastoma). El tumor crece tanto
en la cavidad vtrea y el espacio
subretiniano, con la retina (flecha)
atrapados en el medio. El tumor ha
invadido masivamente la coroides.

retinoblastoma difuso. No hay bien

formados en masa, sino que hay semillas
blancas de las clulas tumorales a lo largo
de la retina (flecha) y el cuerpo ciliar
(CB).
Clasificacin de Retinoblastoma
El diagnstico de Retinoblastoma
TC delimita la
extensin extraocular
y puede detectar un
pinealoblastoma
asociados
Consejo gentico y diagnstico
prenatal
Desde la observacin que el retinoblastoma
era una enfermedad con un componente
hereditario, se intent ofrecer un consejo
gentico basado en porcentajes calculados a
partir de datos genticos, como el tipo de
herencia y la penetrancia y de datos clnicos,
como que el tumor sea unilateral o bilateral.
 Riesgo de la futura descendencia de desarrollar
retinoblastoma cuando existe un historial familiar
negativo (y con una penetrancia del 80%)
 Riesgo de la futura descendencia de desarrollar
retinoblastoma cuando existe un historial familiar
positivo (y con una penetrancia del 80%)
 En aquellas situaciones en que no exista un estudio
gentico previo el diagnstico prenatal se realizar
haciendo las siguientes consideraciones:

a) En aquellos casos hereditarios con dos miembros

afectos como mnimo, se puede realizar un
anlisis de ligamiento utilizando marcadores
polimrficos, para ver si en el feto el marcador
de ADN informativo segrega con el alelo normal
o con el alelo mutado y as descartar con seguridad
que el feto pueda estar afecto.
b) En los casos bilaterales y multifocales, considerados
como portadores obligados pero sin historia
familiar positiva, no se puede seguir la
transmisin del gen y el estudio se realiza utilizando
un conjunto de tcnicas ms o menos
complejas de anlisis del DNA con el fin de abarcar
todas las formas diferentes de mutaciones.
c) En las familias con un miembro afecto de retinoblastoma
unilateral solamente se puede ofrecer el
diagnstico prenatal realizando un despistaje de
todas las mutaciones posibles. Este despistaje es
difcil de realizar y slo se realiza en los grandes
centros, pero en muchos casos no se puede llegar
a detectar la mutacin por no ser constitucional o
bien por tratarse de una mutacin no descrita.
Diagnstico diferencial del retinoblastoma
Diagnstico diferencial: patologas que con mayor
frecuencia pueden simular un retinoblastoma
Expectativas (pronstico)
Casi todos los pacientes se pueden curar si el cncer no
se ha diseminado ms all del ojo; sin embargo, el
proceso de curacin puede requerir un tratamiento
agresivo e incluso la extirpacin del ojo para que sea
eficaz. Al contrario, si el cncer se ha diseminado por
fuera del ojo, la probabilidad de curacin es ms baja y
depende de la forma como se haya diseminado el
tumor.
Tratamiento
Las opciones de tratamiento dependen del tamao y
localizacin del tumor. Los tumores pequeos se
pueden tratar por medio de ciruga con lser y, si el
tumor se ha diseminado ms all de los ojos, se puede
necesitar radioterapia y quimioterapia.
Es posible que sea necesario extirpar el ojo si el tumor
no responde a otros tratamientos. Asimismo, es
importante buscar el tratamiento con un mdico
experimentado en el manejo de este raro tipo de
tumor.
El tratamiento puede incluir uno o ms de los siguientes
procedimientos:
El tratamiento puede incluir uno o ms de los siguientes
procedimientos:
Ciruga.
Enucleacin (extirpacin de una parte o la totalidad del ojo o los ojos
afectados por el tumor).
Quimioterapia.
Radioterapia.
Terapia con lser o fotocoagulacin.
Terapia termal.
Crioterapia (terapia que por medio de un proceso de congelamiento
destruye el tumor).
Colocacin de prtesis y entrenamiento para su uso.
Entrenamiento para adaptarse a la disminucin parcial o total de la
capacidad visual.
Cuidados de apoyo (para los efectos secundarios del tratamiento).
Antibiticos (para prevenir y tratar la infeccin)
Perspectivas futuras
En cuanto al futuro del estudio molecular del
retinoblastoma, se espera llegar a conocer la posible
relacin entre el tipo de patologa molecular y el curso que
puede seguir la enfermedad, en trminos de invasividad del
tumor y de pronstico.
Otra lnea de investigacin es la terapia gnica, cuyo
objetivo sera recuperar el fenotipo normal introduciendo
en las clulas el gen normal o la protena funcional.
Otro tipo de terapia sera la de introducir un producto
qumico, la 5-azacitidina, provocando una activacin del
gen RB1 mediante una hipometilacin del mismo, ya que
ste producto interfiere en la metilacin del ADN.
CONCLUSIONES
Es fundamental conocer los principios genticos,
bioqumicos , fisiolgico, clnicos y patolgicos del
retinoblastoma para realizar un buen diagnostico
diferencial de el, un adecuado tratamiento o si es
posible predecir la enfermedad mediante el
diagnostico prenatal.
Es de tal importancia actualizarse sobre los nuevos
mtodos de diagnostico y tratamiento para ofrecer una
mejor calidad de vida al paciente.
Referencias bibliogrficas
Gentica clnica; diagnostico y manejo de las
enfermedades hereditarias pg. 587-588;
J. Jess Guizar Vzquez; manual moderno.

Patologa estructural y funcional;

Robbins pg.. 512-513

Consultor clnico de la medicina interna; claves

diagnosticas y tratamiento pg. 700-701; Ferri ;
oceano/Mosby
Referencias electrnicas
http://eophtha.com/ejo8a.html
Ultima visita: 30/10/09
http://journals.cambridge.org/fulltext_content/ERM/
ERM5_01/S1462399403005520sup006.htm
Ultima visita: 30/10/09
http://es.wikipedia.org/wiki/Retinoblastoma
Ultima visita: 02/11/09
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/a
rticle/001030.htm
Ultima visita: 02/11/09
Actualizado: 6/10/2008
 http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/reti
noblastoma/Patient
Ultima visita: 02/11/09
http://www.nexusediciones.com/pdf/ao2001_2/of-9-2-
002.pdf
Ultima visita: 02/11/09
www.medscape.com/.../77/417728/417728_fig.html
Ultima visita: 02/11/09
Gracias