Introduce Diabetes mellitus Insulina Biosintesis Reguiacién de la secrecidn Farmacocinética Mecanismo de accidn y acciones farmacolégicas Preparados de insulina Indicaciones terapeuticas y nosologi Factores determinantes de la absorcidn Efectos adversos Causas de fracaso del tratamiento insulinieo Interaeciones: Hipoglucemiantes orales Sulfonilureas ‘Andlogos ce las meglitinidas Biguanidas Inhibidores de las a-glueosidases Glitazones Enfoque terapéutico de la diabetes mellitus Interacciones farmacolégicas y control glucémico Glucagén Agonistas del canal Ky. Nuevos férmacos insulinosecretores Imidazolinas’ Incretinas E] pancreas endocrino contiene cuatro tips de eé- lulas (@grupadas en los islotes de Langerhans): las c6lu- las B (B), secretoras de insulina; las eélulas A, que libe- ran gluteagén; las células D, secretoras de somatosta- tina, ¥ las células PP, secretoras del polipéptide pancredtico, Las céiulas también secretan amnilina, polipéptido que antagoniza las acciones de la insulina. La existencia de un defecto en la secrecién y/o en las acciones de la insulina es responsable de la aparl- cidn de diabetes mellitus, una enfermedad muy fre- cuente. En este capitulo se estudian los firmacos empleados en el tratamiento de esta enfermedad y su adecnada utilizacién, La diabetes mellitus (DM) es un trastomno del meta- bolismo hidrocarbonado caraeterizado por hipergluce- mia erénica, aunque también se afecta el metabolismo lipidico y proteico, En su fisiopatologia subyace un déti- cit en la secrecién y/o la actividad de la insulina, que puede estar condicionado tanto por faetores genéticos como por diversas circunstancias particulares de cada ppaciente (autoinmunidad, obesidad, gestacién, infeccio- ‘nes, téxicos, etc.). Los trastomos metabdlicos de Ia DM predisponen al desarrollo de complicaciones vasculares cespecificas (microangiopatia: retinopatia, nefropatia y ‘neuropatia) e Inespecificas (macroangiopatia: arteriopa- tia, cardiopatia isquémica, accidentes cerebrovasculi- res), conocidas también como complicactones metadtia Deticas y que son las que determinan la elevada morbi- ‘mortatidad asociada a le enfermedad, La American Diabetes Association (ADA) y Ia Or- ganizaciGn Mundial de 1a Saluel (OMS) en 1907 y 1999, respectivamente, propusieron una nueva clasificacién de ja DM. Asi, en! Ja DM de tipo 1 (que representa el 5- 8 %de los casos) hay una destrucci6n de la célula B pan- credtica, que conduce a la deficiencia absoluta de insn- lina. La DM de tipo 2 agrupa los casos con mayor preva- Tencia (90 %), y su fisiopatologia puede Muctuar desde tuna insnlimorresistencia predominante (con eseass defi- iencia de insulina) hasta un auténtico defecto secretor de la hormona con insulinorresistencia relativa. Las res- lantes causas dle diabetes representan asenos del 5%Ono rewtinco cute comesnon Pa owes teemmov crane) (cose naneeu0o) ‘Glucemia basal y prepandrial mgrd! 80-110 > 40 a “mmol a6. ore Gtucemia pospandril horas mera ‘0o-1e0 > 200 eae rmmoin 56109 2m eee mal S000 3 eo i mmo! S667 339 Hate x BT 38 CColesterol total mg/d < 20 > 230 ino 52 26 Weeniesterat 2 mal == ako 210 = mmol £26 93.5 HOLcoesterol mesa 340 es mola Sia 09 igleerioos mesa 2450 > 200 mov 17 323 Presion arterial GistleaflasOlea) mg = 100785 > 140/90 Hate pes scons, El diagnéstico de DM se establece siguiendo los ctiterios consenstiados en 1909 por la ADA y Ia OMS. Ambas organizaciones han propuesto como objetivo de cualquier pauta verapéutica para la DM, que se aleancen mos valores de control ghicémicos eonsidde- rados «aceptables» (labla 37-1), con el fin de revertir o evitar la progresién hacia el desarrollo de comptica- clones metadiabéticas y reduclr la morbimortalidad asociada a la enfermedad. Ast, ee] tratamiento de la DM deben considerarse: L. Dieta, 2, Bjercicio fisico. 3, Farmacos: Ja insulina de procedencia exdgera es elagente hipoglucemiante por excelencia, imprescindi- ble en los pacientes con DM de tipo 1, y necesaria en algunos casos dle tipo 2, asi como en la DM gesiacional, Los férmacos denominacos antidiabeéticas orales se cemplean para el tratamiento de DM de tipo 2 s6lo cuan- do han fracasado las medidas terapéuticas no farmaco- 6gicas (dieta y ejercicio),ulilizandolos en monoterapia © asoriados. Los grupos de hipoglucemiantes orales disponibles, cuyo perfil de accién, indicaciones, efectos adversos, contraindicaciones ¢ interacciones se anali- zara, son los siguientes: sulfonilureas, andlogos de me- litinidas, biguanidas, inhibidores de a-glucosidasas y tiazolidindionas (glitazonas), 4. Autocontrol: es conveniente que los pacientes empleen autoanalizadores de glucemia capilar, con el fin de motivarios para que logren un control optimo. La molécula de insulina consta de dos cadenas: la cadena A, de 21 aminoacidos, y1a cadena B, de 80 ami- 22 nodcidos, Las dos cadenas se nen entre sf por dos puentes disulfuro y, 8 su ver, estin interconectadas mediante el péptido C (fig. 37-1). Blosinresis La biosintesis de la insulina se nicin en ol retieulo endoplis ‘ico nigoso en la eélula P pancrestica, doude se sintetiza un precursor denoininado preproinsulin, que const de na inion cadena de 119 amtaogeldos, Inseditamente después, la pre proinsulin se transforma en proinsulina, en la gue va existen puentes disulfuro entre las cadenas A y B de fa Insulisa Als nos minutos és tarde abanclona el reticlo en mleravestenlas 7 se tansflere al anarato de Golgi donde se leva a cabo el alma cerauniento en los grimulos todavia innaduiros. Bs aqui donde comienza la conversion ce proinsulina insslina, A este nivel actin las endopeptidasasdependlientes de eaein denominadas PC2y PCR, La PC rome selectivamente Ia union de la cadena A.con el péptido ©, mientras que Ia. PU acta sobre todo ef kt rotura de la cadens B, anngue también puede romper la unién ul pido © ala cadena a, Ta nsulina se almacens en los grils mahiros cristal on cine en form hexaméviea, In que le confene gran estab dad. Cuando las condiciones Eavorucen la secrecién a plasm, ‘sta liormona pasa. de un pM de 85 hasta 74, la que tavorece esintegracién en mondmeres. Las productes secrets dese Jas vosiculas contienen an $4 8 de insulina y peptide C, Una ‘esque canta (6%) se ibera como proinsulin cle y prec tosintervediaios. REGULACION DE LA SECRECION 1 principal estimulo que descncasens lx secreclén de ins 1ina es la gincosa; sn embargo, otros nutrientes, como amino‘ dos, ditos grasos y cuerpos ceténion, también contsbuyen ‘su iberaci6n, sin olvidar la modula prosicida por hormo- ‘as gastTolntestinales y panereitiens y neuroteansmisores ade érgicos y colinéxyicos.Figura 37-1, Estructura dela nsulina humans ‘Sena consensuado un mecanismo de seerecién de insullna ese las elas B pancresticas, en el que se las propane coma sensores que adaptan momento a momento la secrecién de ‘nsulina con las flictuaciones de glacosa en sangre. Hay tres ccuacteristicas primoriiales dal motabolismo de le ghucoss en Jas e@hulas p que ayudan a entender los mecanismos de secre clin de insulina: Laeélulaf express un transportador de glacosa, denon. vedo GLUT, de elevada caparidat y baja afta, que conts- Dave a equiibrar ls concentraciones de ghicasa a ambos lados dela membrana plastica. La fosforiaién de glucosa para dar ducusa-fosfato € ‘caalizada por la glucoeinasa, que constiye el paso determi ante pari la ghicdlsis, Esta enaima se la propuesto como el sensor primordial en este proceso. De hecho, mutaciones en lla pueden alterar Ia seereeién le insulina en pacientes eon iabetes MODY2 (diabetes de Ia eda alta en el Joven), 3.La mayor parte del pinwata generada en In gluctlisis entra en el ciclo de Krebs; all genera ATR, que induce la salida de insulin. Afortunadamente, In céhva fs tiene muy balas con: centraciones de lnctatodleshidrogenasa, enzima que transforma elpirwvata a lectat, Ast pues, e] metabolism dela glucose inerementa Tos nive les de ATP en Ia mitoconeria, produekéndose un carabio en la reaciin ATPIADP; esto induce el clerre de los eanles de K* Sepenientes de ATP (Ky), despolzeiza 1a membrana plasmic fica y provoea la aperturt de los eanales de Ca depeniientes Ge voltae (ipo 1), como consecuencia, entra el C2 (Seguido mensajero) através del gradiente electroquimica y se acopla 2 Js execitosis del grinulo de insulins, donde se ha puesto de ‘manifiesto que es una liberacién pull la secreeién de insulina inducida por glucose bifisica CConsta de una primera tase earaclariaada por un pico de seere- fon durante los primeros 6 ln y una segunda fase mais sostenida alo argo de 2.3 horas (Sobre a que actian diferentes farmar0s). La primera fase de sectecion de insula se comrespone con uh pido yacuslo aumento del Co intracelularen las eéluas B10 jue conduce 2 ua liberacin de inulina al plasma dese un poot “itd, Kn indviduas con DM de tipo 2e ha comstatado ma e- oceisn ola desaparicion de esta primer fase por im defecto en la fanein de las edlulas 6. Por otra pate, se ha comprobado ka cexistencin do un meeanismo de seereciin de inslina ivlepen: neu se sonemanend lente de Jos canales Kye, ¥ por el momento n0 se conocen ean exactitud las medindores implicads en este proceso, ‘Ademds de la glucosa, otros factores regula la secrecion de insulina La inervacion eolinérgiea estimula dicha secreciéa tras fa activacion de Jos receptores musearinicos M, det isloto Los agoristas colinérgicos activan la fosfolipasa C (PLC), que induee la hidrlisis de Ios fosfo!nositoles ({nositoltrfosfato [IP,) de la membrana plasmética y la produecién de diaclaiee rol (DAG), También actlvan in fasfolipasn A, (PLA) For otra part, la seerecion de insilina sue tm control ned tivo por pavte de la inervacida adrenérglea, dependicnte de ve ‘ceptores a Sobre Jas céhuas B, su actlvacién induce hiperpolan ‘actin y agertura de los carales Kye libleiin de Ta captacion de (Ga, Ades, reduce la formacion ce ADP, sin que pueda descar tase un efecto Inder distal de ln exocltsis, Por otra part, la ‘stiulacién rairendegca tine un efecto contraio, puesto que ‘aumenta los niveles de AMPe e induce laberacén de insulina Otros péptidos que estimilan la liberacion de insulina, ‘como péptido similar al gucagén (GLP-1), slucaaéa, peptide intestinal vasoactivo (VIP), GRP y PACAP activan Ja produecién desadenilileilasay, por consiguiente, el AMP Bl neuropeptide Y y la galanina también inhiben la Ubeia- cidn de insulin y, aunque 10 se eonoce con exactiud su meen nismo de acelén, éste est relacionado con la dismicién de los muvee de ABPe FARMACOCINETICA Una ver secretada, Ja insulina circa en la sangee en form libre, om monémmero, Su volumen de distbucion se aseineja al espacio extracelula, al cual Tega mediante un mecanismo de transcitasis existente en el endotelio vascular. La degradacién de insalina se produce en higado, rif6n y mésculo, y su sei ida esd 5 nin, Alredesor del 50 de la hormona que aleanza el higado es destruida. La que aleanza dstribuetén.sistémicw es Altra en el glomérulo renal y se reabsorbe en os bibulos, donde tambien se dograda. La degradacién proteolitica de la Insulin en el igude requiere un proceso provio de internaliza dn por endocttosis: el complejo insulino-zeeeptor ya imernall- ‘ado se localiza en le endosoniss donde tin tiokmetaloprotel- ‘ans inl la inactivacion, 1a seerecién de insulina pode dividinse on dos fase, la basal y Ja estimulada, La basal se produce eontinuamente entre37 comidas y origina unos nivales de 50-100 pUtml en la sangre portal y de 12 wUnl en ta perifeia. ras una comida se pro- ‘duce tn aumento rapido en la circulacién portal, seguido por ‘otra mis discreto en Ja periferia, yal cabo de 2-4 horas se reeu- ‘eran los valores asles, Las pautas de administracion de insu- Tina ex6gena deben tatar de reproducir#! modo fisilégico de seerecn, aunque no To consiguen, Asimlsmo, la Inyeceién de insula exgena no consigue distribuir la ormana de manera ‘selectiva al higado, sino que se prociucen concentraciones peri- ‘éxkeas wis elovadas, de modo que dois capaees de normalizat ln giucemia (captaeién pertférica} no consiguen, sin embargo, reducir efeazmente los niveles de lpopocetnas de muy ba ‘densidad (VLDL) (accion hepética) Los preparados de insulina som hexmeros 0 dimeros, Ia alworcidn de estos eaplejos es rds Tena que ta de las isis monométieas MECANISMO DE ACCION Y ACCIONES FARMACOLOGICAS Receptor de insulina La slina ejerce su accdn uniénioe a receptores expect: ‘eos. Estos estén presentes en prcticamente todos los tejdos de maniferog, ineluso en cerebro, hematies, ginadas, eékulas cndotoliles y otros que aparentemente no son objetivos cis ‘cos de la insulin, Su iimera varia desde 40/0 menos en un he- matie hasta mis de 200.000 en un adipacito o hepatocit, Fl receptor insulinico pertenece a la subfamilin de tos reeeptores tirosincinast {, esp. 4). Bsté constitide por una slucoproteina. tetramérica consistente en dos subunklades we Jocalizaclén extracelular y dos subunidades B que poseen un dominio exttaeclular, un dorninlo transmicnbrana yun dori Sntracelolar Bstas subamidades funcionan como enaimas ast shea en las que Ins subunidades«tiben la actividad teosin snags de las subunidades ‘Las dos subunldades «esta. wnidas entee sf por un puente ‘isulfuro, A su ver, cada uma dle is subunidades a esta ida a una subunigad 8 por un puerte disulfure fonmando el eterote- ‘mero. La unién de la insulina a la porelon N-terminal de Ts ‘subunidad « determina un eanblo eonformacional en lx suban- dad B, que estinaln la actividad einasa del receptor, lo que i= ‘duce tna asitofosforilacidn cle los resiwos tirosina de la sbun= ¥ The Pxuae ty Se 2S. lites “ES ad 6 del receptor. Algunos stores lian deserito en pacientes iabétieos Ue tipo 2 una redueelin en la autofosforllacién del rocoptor de insulina un ef museulo esquelético y los adipoctos ‘rus esta autofosforiiacién, el receptor fasforla un nimere dle sustratos intracelulates con tesiduos especticos de tirosina ¥,de este modo, se inci Ia seiizacion intracelular. Hstafari- lia de sustratos ls componen las IRS (sustratos del receptor de inswhina, fdzmentalmento IRS-1 e IRS2). En este punto, el receptor de insalina pede seguir dos grandes vias de sefaliza ‘id (ig. 37.2) 1. a via de los aetivadoees de mitagenos (protelacinass ctivade por mitogenas [MAPK). 2. La via de la foststiilinostol-inass (PL, sss vias no pueden comeebiinse como xbsolutamvente Inde pendientes, puesto que en determinadas elrennstancias una puede activar ala otra. Asi la PREVAK puede activar Rafcina sas yaa lnversa, Ras puode activar la PLAC La via de la MAPK go activa coma conseeuoncia dela unin dll Grf2 (adaptador protelco que contiene el dominio SH) ala ‘Sch-tirasinfosfriladao bien al dominio SH, de las IRS. Esto le ppeemite constituir asoeiacionos con la protaina intercambia dlora de nucleétidos, la m$O8 (mammalian son of seventess), ‘que cataliza el intercaribio de GDP por GTP en el Res activa la ‘easeada que inclaye Ras, Raf y posteriormente MEK, MAPK y ‘ERK, que actian sobre lus promotores dol crecimiento de insu lina ¢inducen su expresién genstien ‘Sin embargo, las wespuestas metahslieas de ainsulinaestin smediadas preferentemente parla segunda via, es dec, a través e Ia PI,K. Las moléeulas de IRS se asocian con e) complejo ‘BBB(PILG de la PL, como consectencia de lo cnal se forman fosfoinositoles yara produeirso finalmente la activacién de una proteincinasa Ba PREVA. 1a PEB/AMd estd iavolucrada en numerosas acclones dé a inalina, Entre las mis relevantaseabe car su puricipacisn en latranslocarién del GLUT, ransportador de glucosa sensible a Ja insulina que se expeesa en el miisculo y adipocitos. Sin ex bbargo la PKBYAkt puede no set el nico reguladoren la va de la ‘anslocactén det GLUT a Ia superficie de la tua (% Aceiones. ‘de la insulin, contiaacion) no ree aL ae oh — SESE eins. Sit SES Figura 37.2. Vis de seializscion de In insulna(.explicacon de as abrevituras en el texto) 24.[a estimulacién de la siatusts de glucdgeno es otro efecto snetabolico clave en la respuesta a la nsulna (x. Aceiones do la insula, a conlinuaet6n), En este caso, la insulina active la PKB, y a fosforila ¢ inactva ln sducégone-sintetasa-cinasa 3 (GSKB), reduciendo ala fosforliacién de la ucdxeno-sintetass incre snentando de esta forma su etivide La insiina también aetvala ‘esis de proteinas a nivel translacional poe fosforilcion de ln pTUS6-cinasay la 4E-BP! vin miTOR (target of rapamayetn). Asi ‘nismno, la insula, acivando la PL y siguiendo In ruta de la [PRBVALt, inlbe a ipsss,ayudada pore factor SREBP (slevoid regulatory lement bending protein) y deprmiendo la atiidad el factar de tanscripeiin FOXO1, al desplazari del mcleo fac “Endo asi su degradaciin, supime Ta expresin de las enzimas ‘gs participan ena gluconeogenesis, De esta forma, a través de complejos mecanismos todavia ‘50 muy bien dilucklados, la insulina intervene ea la aetivacién él transporador de glucosa, Ja activacion de Tuclones mitogé- fleos y de crecimiento, la sntess de protoias ylipidos y la sin fess de glucdgeno. Por otra parte, ea modelos animales defcientes en IRSA 6 TRS2.se ha puesto de manifesto Ie eanttbuetdn de estas prote ‘as la resistencia a la insilina ‘Acciones de la insulina La Insulina desempetia un papel fundamental ex et eontrol Gel metabolisma intermediari, Bs una hermona atabolizante ‘que favorece ln eaptacién, ulizacion y almacenamiento de gli cosa, alnodeldosy lipides después de lx ingesta, al tiempo que lerce una aeeidn inhibidora sobre procesos catahaticas, como Js degradacion de glueégeno, grasas y proteinas. Muchas de es- ts acciones dependen de les efectos de Ia hormons sobre la transcripetn de genes, una veu que lx insulin interacta com las IRS. Las diversas protelnas IRS parween desempeniar funcio- nes celulares diferentes. I IRS-2 cumple un papel fisologico fundamental en el higado, ol misculo y, qa, el telido adl- oso, Su ausenc origina una sintesis rodueia de glueogeno heptteo y un debi efecto supresor sabre la glncancogénesis v In lindlisis, que conducen a una DBI de tipo 2 Efectos sobre ef metabalisma de fos hidratos de corbano Lea insulina reduce Tos niveles de glucosa elreulante. Bste efecto es el resultado de un aumento en la eaptacion peritéries el artcar de una reduecién en su liberacion por el higado, La Jnsulita estimula la captacién do glucasa en el miseul y el ad- poco al favoreeor la ranslocaei6n intscelar del transports: or GLUT hacia la membrana plasmdtea. Este efecto roquiere Ja activacidn de la PKB. Se acepta ue una segunda ruta es ade ss necesaria para completar el proceso de captacida del sas. twato. Esta via requiere la formacién del complejo CAP-CbL (Groteina adapadora y protooncaproteina, respectivanente). ‘Una vez fasforilado, el complejo os transloeado a ln membrana, onde después de interaeciones sucesivas eon otras proteinas, termina activando a ta TC10 (proteina G que eataliza el inter cambio GTP-GDP), La activacion de la TCI enviarfa una seftal efinitiva al GLUT, Una vez en el interior del maseulo, lain: ina estimula la sintess de glucdgeno yla glucdlisis. Ta insullna Suprime la salida de gleasa del higado por tres aceiomes fund rmentales: tena la gluconeogenesis por accién indirecta (al redueir el aporte de sustrato, el glicerol) ¥ directa, ya que deprime la sintesis de las enzlmas clave de Ia produceién de cosa, como la fosfoenolpiruvato-carboxilasa, Esta inectivacidn parece depend del factor de transcripcion FOXOL, Adem, Le Insuina ine la lueagendisis y favoreee la sintesis de ghicé: ‘geno, Asimismo, cumenta la utiizacién dela glucasa (ghiél ‘is)alestimular ia expresién de genes que codifican las enziznas de la via lucolitca (glacocinasa, et.) Efectos sabre ef metabolismo graso La insulins inhib ta fpdlisis en el alipocto ¥ antagontza la aceidn lipoitica de tas carecolaminas, el cortisol y la hormona Gel crecimiento, deprimiendo de esta forma la Uberacin de gi- carol (sustrato sluconeogénieo) y de deldos arasos Ubres (ei ‘rato para la produecion de euerpos ceténfeos). La insiina res- ‘tinge la actividad de a lipasa, al reducir Ia coneentracién ints celular de AMPe como consecnencia de la activacion de una osfodiesterasa dependionte de la PKB, Adesnds,facilita la tas cenipcin de enzimas lipogénieas como consecuencla de Is aet- vaelén de la expresién de una serie de genes que participan en Ja sintesisy eaptacion de deidos srasos,wiglicéridos, colesterol ¥ fosfolipides. Al estimular la tipoprotenlipasa prostuce Ta he ‘rblsis de taliétidos de as Mpoprotetnas clculantes, ls cur Jes iberan dcidos grasos que posteriormento se esterfican con l glicerofostato procedente do la gluedlisis en la eélula grasa ‘Lahormons, al eausar un aumento en la siatesis de deides gra 06 en el higado, eleva los voles de maloniloa, redueienda por lo tanto Ia concentracién de caritina, 10 que impide el transporte intramitacondrial y la oxidaciéa de éeidos grasas ¥, ‘por eonsiguiente, la formaetén de euerpos cetinleos. La insula deprime la seerecisn de VLDL ¢ impide sw onge nizacion y ensambaje cis weanioes cobuseapiien mearidnes est ‘manifesto con los mismos niveles eircolantes de insulin: la Inkubiel6n de la palisis, el efecto mas sensible ala hormona, aparece con concentraciones menores, siguiendo este mismo ‘orden de Sensibilidad la supresién de ta sluconeogénesis y la ‘eaptacion perifrica de glucose Efectas sobre ef metabolismo prateice La insulina promueve la eaptacion de aminoicidos en el riscelo y aumenta la sintesis proteica. Asinismo, disminaye el caiabolismo proteico¢ inibe la oxidacién hepatica de amino ios. I aumento de ia sintosis de protemnasy el bloqueo de st Adegradacn es faiitado por la mTOR-cinasa (target of rapa: myein) ‘Ademis de tuciitar el transporte de tones CK’, Ga) al inte- Mor de la eéiula, i insulina desempena. in papel ray mpor tanteen ia estemulacion, tz proliferaeisn celular, ol crvcimien: (oy ef desarrotl, Bstas complelas funciones estén medidas por la via Ras (fig 97-2). Su acivacién da lugar una cascada ie serincinasas, qe cvlmina con Ia aetivacién de ERK (ertrace- Iiviar signaterequlated kinase MAP-Kinase); dsta, una vex translocad. al interior del nicleo, cataliza la fosforlacién de factores de transexipelén, inleiando un programa que eonduce & la proliferaciiny diferenciacién eslulares. Otras.acciones ‘La insulin ejerce ademés efectos. hemodindmieos sy Importantes. Es vasodilaradora, arcién que se pone de mani: flesto especialmente en los vasos de la mnseulatura esti, onde mejora el Myo la perfusion. La hormona tena ademas Jas respuestas medadas por otros agentes Vasoeonstritores. 1a accion vasodilatadora parece estar mediada por la prod: cin y Theracié de dxido nitrico. Se han deserito receptores para ia insula en el endotelio ¥ la capa muscular De este m0-oy canalizada la seta través de las PK yla PRR, se produ citia la fosforilaciin y activacion de la 6xido nitricosintasa endotellal (eNOS). Curlosa y paradéjleamente, la hipesinsuline: mia puede condueir a un estado de hipertension, quiz eamo resultado de-wn anmento en la actividad simpatica y um incre mento en la eahsorelon de Nay H,O en el rf. Recientes estudios tan puesto de relloye una potenio ac cid antéinflanaioria.de la hormona. En concentraciones f- siol6gicas la insulina suprime la actividad del factor nuclear kappa B (NF- ante- brazos > muslos > giditens. t% Tasa de absorctén, Circunstancias que incre- mentan él flujo sanguineo en el sitio de inyeccion (masaje en la zona, calor local, aumento de la temape- ratura ambiente, ejercitar Ia extremidad en ta que se ha administrado la hormona) dan lugar a mayor absor- in de ta insulina, sone een | con clfes evades sere sr et. aia =Profundidad de la inyeceién. Dependiendo del 4ngulo de inclinacion de la aguja en el lugar de inyee- cién, puede suceder que la insulina no sea depositada nel tejido subeutdneo, sino en la dermis o en Ia capa. muscular subyacente, sitios donde la absoreién es ligeramente superior, Especie de origen de la hormona. Las insulinas bovina © porcina son absorbidas més Tentamente y presentan un pico plasmatico inferior al de las hum has. Este hecho se atribuye a Ja capacidad antigénica 4e las insulinas de origen animal, que favorecen la for- maciGn de anticuerpos antiinsutina, los cuales modi- Sean las caracteristicas farmacocinéticas del prepa- ado, al tiempo que contribuyen al desarrollo de mani- festaciones alérgicas asociadas con la insulinoterapia, Mezela de diferentes tipos de insulina. Los pa- cientes tratados con insulina habitualmente necesitan ssociar preparados de accién ultracorta o raipida junto con los de accién intermedia o prolongada (tabla 37-2) para lograr un control adecuado de la glucemia, En el mercado existen mezclas proestablecidas de insulina segular con insulina NPH (con diferentes proporeio- nes dle cada una), que consorvan las caraeteristieas de cada formulacién individual. No deben mezclarse las de tipo lenta o ultratenta con insulina regular, ya que Ja elevada cantidad de cine de aquéllas hace que la de acciGn rapida forme complejos que enlenteceriin su absorcidn. Tampoco pueden mezelarse en la misma Jeringa las formulaciones de efecto breve con insulina slargina, ya que el pH acido de ésta afectarfa la neutra- Jadad de aquéllas. EECTOS ADVERSOS La administracién de insulina exdgena no esti exenta de efectos secundarios, entre los cuales desta- ‘can los que se deserfben a continuacién, Hipoglucemia Definida como glucemia < 50 mgiil (< 8,1 mmoVD), es el efecto adverso mis frecuente, aunque en su apa- Hicidn pueden intervenir ciertos factores (tabla 37-4). La hipoglucemia desencadona una serie cronoldgica ‘de manifestaciones. En una primera fase, como conse- ‘euencia del estrés que supone el descenso de la gluce- rma plasmaitiea, se produce una reaceién del sistema, nervioso aulénomo; asi, la respuesta adrenérgica es responsable de temblor, palpitaciones y ansiedad, mientras que la descarga colinérgica origina sudacién y sensacidn de hambre. Posteriormente aparecen los si tomas de neuroglucopenta, atribuibles a la menor con- centracisn de glucosa disponible por el SNC: iritabili- dad, falta de concentracién, fatiga, cefalea. Si la hipo- glucemia se acentia y prolonga, hay riesgo de crisis convulsivas, pérdida de conocimiento e, incluso, coma. Dada la wravedad del cuadro, se debe alertar a los pacientes en tratamiento con insulina de las manifesta ‘ciones de hipoglucemia, para que inicien precoamente su. tratamiento. Ante los primeros sintomas, deben ingerir alimentos ricos en hidratas de carbono, 0 bien glucosa pura, con el fin de evitar la progresién hasta la incons- ciencia. En caso de que ésta se produzea, es preciso un atamiento urgente, utiizando para ello: a) glucagon, 1 mg (preferiblemente, por via subcutinea), y 0) suero Oncew “Tratamiento con insulina ‘Tratamiento dietético _Elercicio fisico ‘Tratamiento con hipoglucemiante oral otros. Cases Pauta inepropiada Variablidad de a absorckin Rotacin inadecuads del sitio de inyeccion Hipoglucemisfictcia Sebrevosiicaion intercon) Insufcleniarenal Anticuerpes antisulina Retiaso en a ingesta Disminucién del apart calico Incremento delos requerimientas de energio furento de la absorcién de nisin ‘Mayor captacionyutlzaion penta de lucas Comision de alimento tras ingerrsifnitureas so de compuestos de eect prolonged (clrpropemida) Empleo de famacos potenciocores cl seco ngeatucemante Ingesta excesiva de alcohol. Fraceso de a contraregulacion hormonal ‘teccion hepatica Deteroro des union renal por envejecimionto © insuciencia insufleencia supra Inadvertencia de hipogluceris por neuropatiaauténomaslucosado intravenoso con concentracién alta de hexose, (2020.9, aportanclo unos 500 ml cada 6 horas. Lipodistrofias Debido a las propiedades adipogénicas de la insu- lina, es relativamente frecuente la. lipahipertroria (proliferacién local det tejldo adipose) en el sitio de inyeceién, por lo que se recomienda a los pacientes que roten el lugar donde se administren 1a hormona, -Actualmente es infrecuente 1a lipoadrofia (périida del telido adipaso subcutdineo), consecuencia de manites taciones de hipersensibilidad cuando se empleaban insulinas de origen animal. Retencién hidrosaling La retencion hidrosalina se debe a que Ja insulina favorece la reahsorcién de agua y sodio en el-ibulo con- tomeado proximal, Este efecto, transitosio y reversible, se ha observado, sobre toda, al instaurar un tratamiento insulinico intensivo de novo o tras descompensacién aguda (cetoacidosis, infeccién). Se manifiesta como se naneia ponderal, visién borrosa (alribuible a variactones en la ostuolaridad de las estrueturas épticas que partick pan en la refraceiin ocular) y edema localizado, Reacciones inmunolégicas Suelen producirse eon preparados de origen ani- ‘mal, por lo que hoy dia son infrecuentes. Bn casos 2is- lados se deben a las pequefias eantidades de insulina desnaturalizada que contienen todas las formulacio- nes 0 a Jos excipientes asociaclos (cine, protamina, fe- nol). Las manifestaciones de hipersensibilidad suelen ser locales y mediadas por IgE; se limitan al sitio de inyecei6n y consisten en eritema, edema, prurito, lipo- atrofia. Adn més raras son Ias reacciones de alengia sistémicas, con insulinorresisteneia por anticuerpos: IgG antiinsulina circulantes, que requieren tralamien- to de desensibilizacion progresiva, ‘CAUSAS DE FRACASO DEL TRATAMIENTO INSULINICO En ocasiones, los pacientes con una panta arlecuada de insulina no consiguen. un control glucémieo acepia- ble. En el pasado, esta situaciin se designaba ediabetes inestable o frisil» (britule diabetes), térmnino actualmen- te rechazado pot los expertos, que haefa referencia a los diabéticos que, a pesar de precisar elevadas dosis de hor- ‘mona, no lograban Ta compensacidn metabéllea, Hoy se aconstja, antes de modificar la dosis de insalina, indagar por si existieran circunstanclas favorecedoras de dicho ‘fracaso» que podrian evitarse. Entre ellas eabe citar 1. Técnica de inyeccién inadecuada: implica varla- ciones en la absoreién del preparado. 630 2. Fendmeno del alba: hiperglucemia matutina de. bida al incremento fisioldgico en la concentraci6n plas: iitica de hormonas contrainsulares —giucocorticoides y catecolaminas— al amanecer. Se aconsejarsi modifica el horario de administracién de la insulina de efecto amplio inyectada antes de cenar 0 al acostarse. 2, Efecto Somogyi: hiperglucemia matutina reac- tiva tras sufrir, madvertidamente, una hipoglucemia durante el suefo. En caso de confirmarse, eanviene reducir la dosis nocturna de insulina de efecto amplio, 4. Infradosificacién o sobredosificacién de insuli- na: involuntaria (alteraciones visuales, técnica de in- yeecién deficiente, empleo de concentraciones inade- ‘cuadas de hormona) o, més raramente, intencional. 3. Infeecin oeulta 6, Alergia a la insulina: mas frecuente cuandla se utilizaban preparados de origen animal. INTERACCIONES. ‘Las interacciones farmacol6gicas, tanto de insulina como de hipoglucemiantes orales, son una de las prin- cipales cansas que originan eterioro del control ghi- ccémico en los diabéticos; de abt el interés de la farma- covigilancia en el caso de que estos pacientes precisen la administracién de alguno de los agentes que se detallan en la tabla 37-5. ‘HIPOGLEICEMIANTES 0} Los hipogiucemiantes orales son una serie de com- pulestos antidiabéticos con estructuras quimicas y me- canismos de aceién diferentes (tabla 37-6), Todos ellos pueden administrarse por via oral. Su eficacia en cuan: to a la reduccion de la glucemia ¥ de los niveles de hemoglobina glucosilada se muestra en. la tabla 97-7 SULFONILUREAS Mecanisma de acelén Se ha sintetizado un buen néimero de sulfonilureas de primera y segunda generacién, y hoy dia, media docena de ellas tienen amplia utilizacién en el trata- miento de la DM de tipo 2 (tabla 37-6). Todas ellas son arilsulfonitureas sustituidas, Difieren por sustitucio- nes ent la posicién para del anillo beneeno y en un residuo de nitrégeno de la mitad de la urea (fig. 37-3). Los canales Kee Son la dana de farmacos como sulfo- nilureas, meglilinides y derivados del fcido benaoica, Estructura det receptor de sulfonitureas Las sulfonilureas ejercen su. efecto estimulante sobre la seerecidn de insulina mediante su unién a un receptor de la membrana, denominado receptor deHroaweea ‘Hormonas y sus derivados ‘Amiconceptves ales Catecolaminas ‘anazol ‘Guucegsn ‘Glucocorticoids Hormona de crecimiento sSimpaticomiméticos Troxna Diuréticos Furosemida Tlecidas Hipotensores arteriales sloqueantes p-adrenérglcos Diazbxido “Antiinfecclosos ‘imidazoles Pentamidine® Antiinflamatorios no esteroideos. ‘ndometacina Salicletos ‘Broncodlatadores ‘Agonistes j-adrenérgcas Metibantinas Ccitostaticos einmunosupresores (Ceofostamiaa Gciosporina ‘Asparraginasa ‘Anticonvulsivantes ‘zatbitiricos Fenitoina “Sade previa psn spre ee goin be ssc dagen Se asin, Dexter Gg eg ia or tur oe cise pants. salfonilureas (SUR), bloqueando los canes Ky en las células 8 y estimulando los efectos que la glucosa induce sobre la secreci6n de insulina. El canal Ky es un complejo octamético que consta se dos subunidades estructurales, cada un de las cua les consta a su vez de cuatro moiéculas: ) Ja subuni dad SURI, miembro de Ia superfamilia de proteinas sdenominadas enssetes de fjacion de ATP (ATP-binding eassetes, ABC) y b) la subunidad Kir6.2, perteneciente a la familia de canales rectficadores de corientes de entrada de potasio Kit6 (camales Kr) (lig. 37-4), La subunidad SURI est compuesta por una serie 4 proteinas con funcién transportadora o de bombeo yemplea ATP como fuente de energia. Esta superfa mllia Se caracteriza par tener dos zonas de pliegues de fijacion de nucleétidas (NBD-1 y NBD-2) de! iado cito- plasmatico, Por medio de ensayos de homologia se st- iri6 que el SURL contiene 17 dominios transmembra- na (TDM). El complejo SURI-Kir6.2 dispone de las dos areas descritas, NBD, a los cuales puede unirse el ADP. Doss Doss uncon (neice) orga) tras) Nowe sulfonilureas Primera generacion Acetohexamida Clorprogamida Tolazamica “olbutamida Segunda pomeracién Gilibenciami ihiburida) Glicacida Glipentida Giipicida Glquicona Tercera generacion imeprnia Andlogos ‘de megitnidas Natevina Repaginice iuanias autormina Metiomina Inhibidores de tas seglucosiqasas sacarbesa tigi Glitazonas Pgitazana fosigitazona En estudios recientes se ha puesto de manifiesto que 1 ATP interacttia eon 1a subunidad Kir6.2 cerrando el ‘canal, tnfentras que el ADP se uniria a los pliegues de fjacion de nucledtidos de la subunidad SURI para activatlo. Renuecdn oe cuca (mg/m Renucoen coatane HATCH Sulfoniureas ‘Analogs ‘Ge megitinidas Bigusnidast Intvbidores Ge elucosicasa Sitazonas 60708339) 152 5662813.4) 4749 60708339) 452 20:30,1.1-11 074 40:650.23, 48 Das precedes de nye cn raise, ss ame sence eos niugucerarts eas a ana ert azn “ans ees ane youtuae ose un oc oi, unsgemnusence suomi en ras de mee smal ebeate 179)Oaks Formule ger ‘elas sulfoniiures aaa Rosigitazona (Gitazona}. HoH, eer "0. oa u ce oe tt Ne si ‘Metformina ‘iguanida) Repeats cian) Acarbosa Unhibidor de la c-giuicosiaasa) Figura 37-3, Estructurs ouimica de os hipoglucemiantes oles Por otra parte, se ha comprobado que vatiaciones de secuencia en el gen que codifica Ia subunidad SUR puede alterar la secreci6n de insulina. Tarabién se ha demostrado que mutaciones en el gen SURI inducen una disminucién de la funeionalidad de los canales Ko de Jas células f, produeiendo una hiperinsuline- mia congénita de la infancia, enfermedad caracteri- ‘ada por una excesiva secrecién de insulina, Regulacién del cone! Ky, por la glucosa La glucosa inieia Ia secrecién de insulina con el aumento en la entrada del Ca a través de canales de- pendientes de voltaje localizados en la membrana plasmdtica, La apertura y el clerre de estos canals es- ‘én determinados por ef potencial de membrana en las células B regulada a su vez por el eanal Kyp. Cuando Ja célula B no esté estinulada, los canales Ky estén abjertos y el movimiento de los iones potasio a través de ellos produce 1n potencial de membrana negative (10 mV). Cuando la concentracton de ghucosa aumen- ta, ésta ¢s captada por la cétnla y metabolizada. El ATP procedente de! metabolism es el responsable del cie- re de los eanales Key La reduccién de la permeabilidad al potasio en la célula 8 despolariza la membrana plastica y abre sunt +n, Figura 37-4, Estructura de canal Ke, pancretic con sus dos subunidacas: SURI ykir62. NBD: plagues de acide muclati, 632los canales de caleio dependientes dle voltaje, con lo cual aumenta Ja concentracién de calcio intracelular y se induce la secrecién de insulina. Reguiacin del conal Ky» por os sulfoniturees Las sulfonttureas actian inhibiendo el canal Koy Jo que provoca la despolarizacién dela célula By, como conseeuencla, Ia entrada de calcio. A diferencia de la glicosa, estos farmacos interacttian directamen- te con el canal Ky ¥ activan su cierre. dems, las Sulfonifureas interacttian con el canal Kp et dos sitios de unidn: un sitio de baja afinidad uunido al Kiré.2 y un ugar de alta afinidad localizado en el SURI, La tolbutamida muestra tna baja afinidad sobre el receptor SURI, mientras que la glibenclami- da, la glipicitia y otras sulfonilureas de segunda genie- racion tienen una elevada afinidad, El efecto insutinotrépico de estos férmacos aumen- ten presencia de hiperglucemia; sin embargo, también son efectivos estimalanclo la seerecién de insulina en estado basal. Ast pues, estinulan la seerecion endoge- na, sin embargo, la sintesis de esta hormona no se mo difica con las sulfonilureas. Bste mecanismo requiere Ia fancionalidad de las eétulas 8 pancresticas. La reduc cicn en la viabilidad de estas cdlulas panerefitieas, ast como la disminucién en su masa, hecho que sucede en los estados de progresién de la DM de tipo 2, reduce considerablemente la efectividad de estos farmacos. Por otra parte, en la DM de tipo 2, caracterizada por ‘una disminueién de la sida de insufina durante Ia pri mera fase de secrecién, este grupo furmiacolégico, no restgura esta primera fase; sin embargo, s{ estimula la liberaci6n de insulina en la segunda fase de seerecién. Enestuelos realizados on individuos sanos se ha obse valo que este efecto es dependiente de la desis. Acciones extrapancreéticas Estos flirmacos pueden elevar Ios niveles de insu- lina al reducir el aclaramiento hepéitico de la hor mona. Se describe, ademas, una serie de acciones metabolicas, como la facilitacién de la eaptacién (acti- vando la translocacién del GLUTS) y utilizacién de la lucosa, estimalacién de la bpogénesis y la glucogéne- sis € inhibieiGn de ln gluconeogenesis. Es muy proba- ble que estas acciones adicionales tengin eseasa signi- ficacién elinica, quizé con Ia excepciéin de la glimepi- rida, ya que esta molécula ejerce la misma accién Ripoglucemiante que cualquier otra sulfonilurea, pero Ja secrecién total de insulina que provoca es, sin embargo, més reducida. Las sulfonilureas no parecen tener efectos relevantes en el ietabolismo lipidico, y sus aceiones en el sistema fibrinolitico no son unifor- mes (en modelos experimentales, la glieaetda inhibe Ja formacién de tombos y la agregacién plaquetaria). Asimismo, las sulfonilureas pueden, tedrieamente, Dloguear los canales Kg, en otros tejidos como el cora- z6n (SUR2A: durante la isquemia su apertura acorta ka ‘duracién del potencial de aeci6n y en los vasos sangu- reas el bloqueo del SUR2B puede producir vasocons- ticci6n). Con excepci6n de la glibenclamida, las sulfo- nilureas tienen muy poca 0 nula afinidad por los eanales ocalizados en estas esiructuras. Aunque la. glibencla ida carece de esta especificidad y selectividad, el blo- ‘queo de Ios canales que produce es reversible y de corta curacion y en Tas concentraciones terapéuticas no blo- ‘quea la activacién inducida por Ia Isquemia, Farmacocinética Las sulfonilureas se absorben bien por via oral, aunque conviene recordar que la hiperglucemia inhibe Ja motilidad gastrointestinal y retrasa su absoreidn. La mayoria de ellas alcanzan concentraciones plasm ‘eas méximas antes de 2-4 horas. Se unen a proteinas plasmaticas, sobre todo a Ja albrimina (90-09 %), lo que implica interacciones con otros farmacns (los con uestos de segunda generacion, al unirse a las prote nas en. lugares no iénicos, plantean menos riesgo de interacci6n). Los preparados de primera generacion son aproximadamente 100 veces menos potentes que los de segunda generacién. Estos tiltimos, aunque po- seen semividas mas bien breves (3-5 horas) efercen su. efecto hipoglucemiante durante 12-24 horas, lo que permite en muchos casos una sola administracién al dia. Las sulfonilureas se metabolizan en el higado y ge- noran metabolitos Inactivos (glipicida), parcialmente activos_ (glibenclamida, glimepirida) 0 muy activos (acetohexamida, hoy excepcionalmente empleada), ‘que se eliminan por orina y, en menor proporci6n, por Ja bilis, por lo cual deben manejarse con preemucién en pacientes con insuficiencia hepitica y/o renal. Como atraviesan la placenta, estimulan las células 8 del islote fetal, causando una grave hipoglucemia; sian, pues, contraindicadas en la yestacion. Posologla Aliniciar el tratamiento con sulfonilureas debe pres- cribirse la minima dosis efectiva e incrementaria pro- sresivamente (cada 2 semanas) hasta aleanzar un con- ‘rol glucémico éptimo. Los preparados més utilizados y las dosis reeomendadas se indican en la tabla 37-6. Se aministran por via oral, preferentemente, 15- 0 min antes de las comida principales y repartiendo Ja dosis ciaria total para mantener niveles de glucernia aceptables. Aunque no se dispone de datos cifulcos que indiquen la superioridad de algtin farmaco en pat- ticular; lo cierto es que la glimepirida presenta 1a ven- taja de una sola administracion daria, Indicacianes terapéuticas Al ser firmacos insulinotrépicos (es decir, estimu- Jan la secrecién de insulina por las eélulas pancredti-ccs), las sulfonilureas son de primera eleccién en la DM de tipo 2 sin obesicad (en la que el principal pro- blema fisiopatoléxico es el deterioro en la secrecisn de insulina), cuando la dicta, el ejercicio fisico, la e- duccién de peso o los agentes no insulinotrépicos (in- hibidores de a-glucosidasas, biguanidas, tiazolidindio- nus) por sf solos sean insuficientes para controlar la sglucemia. En la DM de tipo 2 con obesidad (en la que el hecho Aisiopatol6gico caracteristico es la insulinorresisten- cia), es necesario asociarlas a hipoglucemiantes que favorezcan la utiizacién perifrica de ghicosa (p. €), iguanidas o tiazotidineionas), La eficacia hipoglacemiante de las sulfonilureas es directamente proporefonal a la gincemia plasmatica basal (en ayunas) de Ia que se parta al iniciar el hata imiento: cuanto més elevada sea, mayor seri el des- censo de la glncomia que podrstlograrse (tabla 37-5). Aproximadamente el 75 % de las pacientes trata {dos con sulfonitureas no logran aleanzar los objetivos ‘terapeuticos aceptables (tabla 37-1) y presentan hiper- glucemia eréniea, por lo que es preciso asociar otro hhipogucemiante oral o bien insulina intermedia 0 pro- Tongeda antes de acostarse. Los xfracasosy al trata- riento con sulfonilureas pueden ser de dos tipos: pri- ‘marios © secundarios, Fracasos primarios, Alrededor del 10-15 % de los pacientes con DM de tipo 2 son ineapaces de respon- der adecuadamente (ras inlelar con sulfonitureas y requieren insulina desde el principio y con cardcter permanente, Estos fracasos hacen suponer una dis: fancion grave de la eélula 8 pancresitica y se atribuyen a mutaciones en el receptor de membrana de fas sulfo- nitureas, ¢ Fracasos secundarios. Los pacientes perderian progresivamente (con una tasa del 5-10 9% anwal) la respuesta a las sulfonilureas. Entre las motivos que pheden originar Iracaso secundario destacan: |. Factores dependientes del paciente: inactividad fisiea, ganancia de peso. 2, Factores relacionados con el tratamiento: inra- dosificacién de sulfonilureas, empleo de otros fama. 0s que antagonicen las acciones 0 la secrecién de insulina que interfieran en la absoreién del hipogla- cemiante oral (tabla 37-5). 3. Progresion de la enfermedad, Efectos adversos de reacciones adversas en los pa cientes que reciben sulfonilureas es baja (2-5 %); di cchas reacciones suelen ser de carécter leve y reverst bles tras retirar la medicactin causal. La hipoglucemia es la complicacién mas frecuente, ‘que se veri favorecida en caso de interacciones medica 634 mentosas que potencien sus efectos (v. més adelante), de aspectos relacionados con la cinética del preparado usado (fabla 37-6) u otras circunstancias (tabla 37-4). Los resultados del University Group Diabetes Pro- sgram (UGDP) sugerfan que las sulfonillureas podsfan fae Cilitar la aparicién de afecciones eardiovasculares. Sin embargo, las conclusiones cel amplio estudio de cohor= tes realizado por e! United Kingdom Prospective Diabe- tes Study (UKPDS) indican elaramente que, después de lun seguimiento de 14 anos, los diabéticos de tipo 2 trata- os con sulfonitureas no presentaron mayor incidencia de mortalidad atribuible a cardiopatia isquémica, Con menor frecuencia pueden observarse manifes- taciones por hipersensibilidad de tipo eutaneo (exan- tema, prurito, fotosensibilidad, eriterta nudoso, erite- ma multiforme, sindrome de StevensJohnson, ptirpt- ra) y, més raramento, reacciones anafllacticas. Con clorpropamida se ha descrito hiponstremia por secrecidn inapropiada de ADI y reaccién vasomo- tora tipo efecto Antabtis*. La glipicida puede ocasio- nar manifestaciones digestivas (epigastralgia, pitosis, nduseas, vémitos y alteracién de pruebas de funcion hepatica). A pesar de la escasa experiencia con glime- Pitida, se ha comunicado pirpura trombocitopéniea asociada a su ulilizacion. Las sulforilureas estan contraindicadas en las si- tuaciones mencionadas en la tabla 37-8, Interaccfones En relacién con las interacciones cabe destacar (tabla 37-5): 1, Potenciacién, que aumentaré la actividad hipo- slucemiante por: @) Inctementar la fracei6n libre al desplazartas de protesnas plasmaticas:fbratos, sallcfatos, ») Inbibir su biotransformacion hepstica: dicuma- vfnicos, antihistaminicos anti-H. 6) Reducir su exereciGn urinaria:saliclatos, probe- needa, @) Tmeraceién farmacodinamica: elanol, salicl tos, bloqueantes 8. 2, Anlagonismo, al disminuir su actividad hipoglu- cemiante median 4) Supresién de la secreci6n insulinica por lag células 8 pancredticas:tiacidas, furosemida, fenitoina, diazéxido. b) Interferencia con la insulina liberada: corticoi- des, estrégenos, simpaticominéticos, ¢) Induceién enzimética de su metabolismo hepa- tieo:etanol, barbitiricos, rifampicina. Es importante recordar que el etanol ¥ los blo- queantes P-udrenéxgicos pueden enmascarar los sinto-Generales Embarazo Lactencia DM detioot ‘ies on DM de tio MooY) DM secundaria a afeccires del pancreas exoerino (0.€), pancreatitis) ‘Complicaciones agucas do la DM ‘Ceivacidosis dlbetica Coma hiperasmolar no cetsieo Intervencién quirirgica Enfermedades intercurrenies Infarto-aguco de miocarcio. Accidente vascular cerebral Jnfecciones graves (sepsis, neuon'a, gangrena) Especificas Sutras ‘nsuficiencia hepatica o renal avanzadas ‘Alegla 2 ls sulfamidas y compuestos relacionados -apalogos de meghtnides Dstuncien hepatica iguanas Alcoholismo activo » insufclencia renal o hepatica -Ancianos (con rediicién evdente del acleramiento __ feta de creating | Exploreciones con conrastes yodados Dieta hipacalfriea 0 ayuno protongaco "ante stuaclones de Npopertusin yo hipaa tsar: Insufeiencie cardiac corgestiva EOC 0 insulcencla resp fatoria con hipoxemia manifesta infeceon stave Shock “hibbigores 62 tas eeslucosidasas ipersensibildac al prenerado ‘isiuncion hepatica o renal Antecedentzs de obstuccion intestinal _Enjermedadtinfamatoria intestinal Hein inguiracsutel Gitazonas ~ Disfuncién hepatica - insuficiencia tarciaca descompensada __(Gasiieaclén NYHA OW ia ari aeae, mas de hipoglucemia, asf como retrasar Ia recupera- én de ésta, Asimismo, en la insuficlenciz renal o en easo de sisfunci6n hepatica puede aumentar la actividad hipo- slucemiante de las sulfonilureas, lo que obliga a redu- ir la dosis. ANALOGOS DE LAS MEGLITINIDAS, Mecanismo de accién La repaglinida, perteneciente al grupo de las me- itinidas, os un agente hipoglucemiante derivado de la poreidn no sulfonilurea de glibenclamida, La repagh- nida es el primero de los nuevos secretagogos de corta acelin que actia cerrando canales Key Se han deserito dos sitios de unin de estos firmacos a receptores, imo de Jos cuales es el receptor de sulfonilureas; de hecho, Ja repaglinida estimula la seerecién de insolina de ‘manera similar a las sulfonilureas. Cabe destacar, en cambio, que sus propiedades farmacocinéticas le con- ‘ieren una rpida aparicién del efecto y una corta duza- ion de accién. Induce una reduceién de la glucemia y de la hemoglobina glucosilada) HbALe similar 2 la observada con sulfonilureas. Debido a su corta dura ion de acién (12 horas) s6lo estimula Ia Seereci6n de Insulina en el perfodo posprancial, sin originar una sos- tenida liberacion de insulina entre las comida. La nategfinida es otro hipoglucemiante oral deri- vado de la. -fenilalaninal, Al igual que las sulfoniiureas ¥ la repaglinida, estimula la seerecién de insulina mediante el bloqueo de los eanales Kj en las cétulas 8 pancrestieas, unféndose a la subunidad SUR. La na- ‘eglinida estimula la liberacién de insulina de manera is répida, pero menos sostenida que otros antidiabé ticos orales. Farmacocinética ‘Tanto la repaglinida como la nateglinida se absorien rapidamente por via oral. El efecto insutinosecretor de Ja primera comienza ya a los 20 min (debe tomarse con Jas comidas, o unos 15 min antes, v so si se ingiere ali mento), La respuesta secretora es alin mas répida con nateglinida, aunque también de menor duracion (se ‘aconseja toraria 10-min antes de cada comida), Larepaglinida se une a protefas plasmaticas (959 a albiimina y a eyglicoproteinas) y se metaboliza ampliamente en el higado por el CYP3A4. Los metabo- litos inactivos se eliminan por la bilis. Una pequefia tiaecién se metaboliza en el rifién. Debe emplearse con precaucidn en la insuficiencia hepatica y, si se requieren dosis elevadas, es asimismo conveniente utilizarla con cxidado en el paciente con insuficiencia renal. La nategtinida se metaboliza también en el higa- do (precaucién en la insnticiencia hepatica) y se eli- ‘mina parcialmente por el riién. Posologia Tanto 1a repagiinida eomto la nateglinida se admi- nistran inmediaiamente antes de las tres comidas prineipales (cada 8 horas), diswibuyendo 1a dosis dia- ria para mantener niveles de glucemia aceptables, ast como evitar la intoleraneia al preparado (tabla 37-6) Como tienen una seinivida corta, apenas hay riesyo de hipoglucemia; ademas, pueden administrarse a pacien- tes con insuficiencia renal, sin precisar aluste de dosis. Indicaciones terapéuticas Los anzilogos de las megtitinidas estén indicados en pacientes eon DM de tipo 2, con hiperglicemia pos-penis eet EL sa ress ep oes es pacts co DM Hho Ty er agunos 205 0200 oe 902 f ‘Serecimonts seenpies insula shut Gecaniona- {fen de AON) ecmiistrada por va subcutenee a inyeccin Invaverose se veserva pea stucco urgertes. Fomulecionesceinsuine ceponinies. “Actin slvecota,arsegos de efecto breve is pra spat Acc rapide, durante G8 hors, caracteisica de la ingore rica qv aude aerrisrorse por “iottaveno. : Acsign teymedia NH, rely longade Wet, Lultralenta), de emplia duracién, que aes - fveesoersivnems bad, “@ eirsuircterepa a de ser ntcatzace cade seers “ weRe@suprons docs taut, shams se eeco soca mistecene aro -asogad alempleo Ge:insutna, pprandial intensa, ya que permiten recuperar la primera fuse de secrecién insulinica, con una eficacia (erapéu- tiea similar a la obtenida con sulfonilureas (tabla 37-5). Efectos adversos La corta semivida de Ios andlogos de meglitinidas entrafia un menor riesgo de producir hipoglucemiz, siempre que dichoss agentes se utilicen en monoterapia. Se ha observario un incremento de transaminases al iniciar su utilizacién, por lo que deben valorarse pe- riddicamente las pruebas de funcién hepatica y se des- aconseja su administracion ante las circunstancias sefialadas en la tabla 87-8 Interacciones Las meglitinidas no producen hipoglucemis en 1no- noterapia, pero su asociacion con otros agentes hipo- ‘glucemiantes aumenta el riesgo de que se produzea, Aunque no se dispone de prucbas elinicas al respec- to, dado que el metabolismo de Ia repagiinida depende del CYPBA4, 6ste podria ser inhibido por antifiingicos de ‘ipo imidazol, maerdlides o cielosporina. Asimismo, los medicamentos inductores de dicha isofarma del cito- cromo P-450 podrian favorecer el metabolismo de me- litinidas: rifampicina, barbitiricos, carbamacepine y etanol BIGUANIDAS. Mecanismo de aceién La metformina disminuye los niveles de glucose en plasma (60 mg/dl) por acciones extrapancresticas, pues no acttia directamente sobre la célula B. Reduce ln gluconeogenesis hepatica y, en menor grado, la glu- a6 cogensiisis, potencia los efectos de la insulina en los ‘gjidos periféricos (adiposo y muscular) y disminaye Ja absorcién intestinal de ghicosa. Sensibiliza 10s tejt- dos a a accién de la insulina, reduciendo la resisten- cia 2 ella en los pacientes diabéticos, Entre sus prineipales efectos esté la inhibicién de Ja gluconeogénesis. Este compuesto deprime la pro: duceién de glucosa a expensas de lactato, glicerel ¥ aminodcidos y antagioniza los efectos del glucagon. La rmetformina inhibe la gluconcogénesis por un meca- nismo independiente al de Ia insulina. Bl farmco a va ala AMP-proteincinasa (AMPK), miembro de la fa- milia de la serintreonineinasa, enzima orientada a Impedir la reduccién de los niveles celulares de ATP. La AMPK es a su vez fosforilada y ast activada por otra serintzeonineinasa, LKBL. Ia induecién de la AMPK reduce finalmente la transcripci6n de las enzimas ghi- cconeoaénicas PEPCK y G-F-fosfatasa. Es probable que la regulacién de la PEPCK dependa de la accién con- vergente de Ia insulina (degradacién del factor de teanscripelén FOXO1) y de la biguanida. La metformina mejora la aceiOn de Ia insulin en la grasa y, especialmente, en el miseulo, facilitando la captacién de glucosa y la sintesis de glucégeno. Las biguanidas incrementan Ja expresi6n del GLUTA y si capaciciad transportadora al facilitar la actividad tito. sincinasa del receptor de insulina. Asimismo, ks metfor ‘mina distninuye la absoreiGn intestinal de la ghacasa y, porlo tanto, los niveles posprandiales de glucemia, pro- bablemente por favorecer el consumo de este nutriente por la pared intestinal. Como consecuencia de esta ac~ ci6n hipoglucemiante tan compleja, el pancreas reac Ciona liberanco menos insulina, tanto en condiciones bbasales como tras la ingesta. Ademiis, reduce 1s nive- les circulantes de dcidos grasos Iibres y su oxidacién hasta en un 30 %, Asimismo, causa un descenso de los triglieéridos de las LDL-y dismiinuye la sintesis hepatica de VLDL. Causa una reduccién pondetal, Finalmente, se ha comprobado que inerementa la actividad) tibrino- Itica al inhibir el inhibidor del activador tisular del plasmindgeno (PALL), atentia la trombogeénesis al redu- 1Orrmolh, bed noerentarse ta css ncuso en & cola des ‘5 coso de posure: (oe gucemiaen aunes-<70mpat (80 mmolt ecucr 80096 Sleeowarse = «Uoun to siladoss de nsulna es ‘la gcems on ayunas et ene intervaiodeseado (70-130 mel s eck, "897.22 moll, contac le glucema propa ya acters Segin los esltatos shad ua soginda nyeccon,puode miarse con ¢ Uy osian 3 et shasta alcarzar eve de ucemis qe se eB Genin geen =. ‘agar ioate = ea ses Be -—__Revalar os veles de sucemia propane ys estin tera dl inervia slots por acme ol ova cole ce hye fees sia ran avenues ps ot Seti onde otros ie ws ‘(Resprandial)y alustar ia insulina oreprandial de accién breve | Figura 37.7, nico auste de a pauta de insuina En a DM de tipo 2 ls regimenes de insulina deben disease considerado el esto de va hotaio de comidas del paciete. El algrtmo sdlo sugiee gues bsicas para el inco yauste dea Inslncterania * Mines se aust ls ‘osis de suing, na se recomlendan Ws formilaciones con meztas prestableidss; sin embarga, pasterormente pueden uilf2rse antes Gl ‘deseyuno yo a Gen, siempre que ls preparados disponible, con desis fas, posear una praparlGn similar de insula de accion Drove @ er edie que el paienteprecse sailed de este efecto sobre el canal Ky aetian como inhibidores dela scerecién de insulin, Sin embargo, no todos estos firmacos Ue nen fa msm finidadt por la subunidad SUR, Mientras que las sulfonilureas actian preferentemente sobre los SURI de las Células panerestiess, los agonistas de los canales Ky, actian, sobre los SURZA yTos SURZB en las misculos eardiaco y esque- Rei IMIDAZOLINAS Son molicitas farmaeolégieamente relacionasias com tos 642 Ieticoy en los vasos sanguieos, El diazéxido se ha uilizado para tratar a pacentes con die: rentes formas de hipoglucemia, aunque sus efeetas colaterales (otencisn de soda, hiperuricemia) son muy linitaates. Dbloqueantes weadrenéeyieos. Estimlan la secrecién de insulina al bloqnear él eanal Ky, aunque en lugaees distinos alas sulfo- nilureas yo activando proteincinasas (PKA, PKC), Cao de e085 ‘compuestos, of midaglizol, se ha ensayarto en cliiea y se haconstatado que reduce la ghuceria en pacientes con DM de tipo © Su interés clinico ests por defini IncRETINAS Su implicaciin farmacolégica esti basada en una clfsica ‘bservacion Nsologicx: la administracién oral de glucosa pt ‘Gace una seerecién de insulina de tres a cuatro veees mayor que SS obienida al udministrar In misma cantidad de glucosa por via Serayenosa. Este hecho se debe a que la ghucosa ingerida causa J hberacion de dos hormonas intestinales: el péptido similar al Secagin (GLP) y el polpétida insulinotrSpien glucos de- ‘Sendiente (GIP), Bn los DM de tipo2, la secrecidn de GLP esi ‘educida,ylaaccién del GIP se encuentra my alenvada. Como Jes efectos del GLP-1 estin preservatos, In orientacisn cerapéu- ‘oes se ha neinalo por esta hormoma. El GLP-I esti a bio sintesis y seerecién de la insulina,restanrando la primers fase ‘esulinosecretora, defectuosa en la DM de po 2. Mantiene Ia seuss de Tos isloios al favorecer Ia profiferacién inhibi la spoptosts, Adems, suprime la lheraei¢n de glucngsn. Otros -Sfectos extrapancresticos que ayulan 4 compreader su aecién ‘Spogucemiante son el enlentecimiento de braid gastric reduccion de a entrada do Ia ingesta al orrente elreulataio) y 2 supresidn del apetito, al actuar sobre neceplores especificos ‘excl rea postrema y 6rgnna subfomical, estructura relaciae as con el contol de esta func, Elefecto nsulino secretor se explien como consecencia do Ss interaccidn de la hormona eon reeepiores especiiens acopl os a proteinas G, localizados en las céluas f, Su estima ‘son favorece la actvaci6n do la adeulileelasay el aumento de {5 formacin del AMPe. Mediante la estimulacion de la PKA, el AMPe fosforta ¥ cierra cl canal Kyy Alem, el nucledtida

You might also like

• 7 de Diciembre 2022

  

  Document16 pages

  7 de Diciembre 2022

  ArturoJimenezMero

  No ratings yet
• Taller 1 - Grupo 9

  

  Document28 pages

  Taller 1 - Grupo 9

  ArturoJimenezMero

  No ratings yet
• Pagina 3

  

  Document3 pages

  Pagina 3

  ArturoJimenezMero

  No ratings yet
• • Magazines
  • Podcasts
  • Sheet music
• Estudio de Caso Aps - Grupo 9

  

  Document17 pages

  Estudio de Caso Aps - Grupo 9

  ArturoJimenezMero

  No ratings yet
• Ubicación Del Corazón

  

  Document5 pages

  Ubicación Del Corazón

  ArturoJimenezMero

  No ratings yet
• Anatomia Del Corazon

  

  Document8 pages

  Anatomia Del Corazon

  ArturoJimenezMero

  No ratings yet
• Manual de Criterios Demedicina Interna

  

  Document5 pages

  Manual de Criterios Demedicina Interna

  ArturoJimenezMero

  No ratings yet
• Neoplasoa

  

  Document1 page

  Neoplasoa

  ArturoJimenezMero

  No ratings yet
• NEUMON y ASMA 2.0

  

  Document9 pages

  NEUMON y ASMA 2.0

  ArturoJimenezMero

  No ratings yet
• Manual de Criterios

  

  Document48 pages

  Manual de Criterios

  ArturoJimenezMero

  No ratings yet
• Seguridad en Montacarga HSE

  

  Document56 pages

  Seguridad en Montacarga HSE

  ArturoJimenezMero

  No ratings yet
• Mi Segundo Ekg

  

  Document1 page

  Mi Segundo Ekg

  ArturoJimenezMero

  No ratings yet
• SN Surosss

  

  Document167 pages

  SN Surosss

  ArturoJimenezMero

  No ratings yet
• Pre Operator I o

  

  Document9 pages

  Pre Operator I o

  ArturoJimenezMero

  No ratings yet
• Ginecología

  

  Document1 page

  Ginecología

  ArturoJimenezMero

  No ratings yet
• Cabeza Obstetricia

  

  Document29 pages

  Cabeza Obstetricia

  ArturoJimenezMero

  No ratings yet