Le procedure di registrazione dei medicinali a livello europeo

Francesca Tosolini, Luigi Mezzalira

Osservatorio Farmaci SIFO, ServizioFarmacia Territoriale ULSS 20, Verona
Tratto da Bollettino SIFO 45, 1, 1999 pagg 29-33 http://www.sifo.it/pubbli/index.htm

Dall'adozione della prima direttiva di armonizzazione, nel 1965, la legislazione farmaceutica

comunitaria ha sottoposto l'immissione in commercio dei medicinali a precisi regimi di controllo
pubblico. Allo stesso tempo, coordinando le decisioni nazionali, ha cercato di fornire le basi
normative e legali atte a garantire in tempi rapidi, la libera circolazione dei medicinali in tutti i Paesi
dell'Unione Europea (UE).
I criteri e le procedure di autorizzazione dei medicinali sono state oggetto di un vasto lavoro di
armonizzazione nell'ambito dell'Unione Europea; tale attivit stata determinante per la
definizione. negli anni successivi delle prime procedure comunitarie con cui si cercato di
estendere gli effetti dell'autorizzazione nazionale a tutti ali Stati membri: la procedura Multi-Stato
introdotta con la Dir 75/319/CEE e la procedura di Concertazione, disciplinata dalla Dir.
87/22/CEE.

Procedura Multi-Stato: si fondava sul principio secondo cui un medicinale, autorizzato in uno Stato
membro secondo le disposizioni nazionali, poteva essere autorizzato anche negli altri Stati membri
con una procedura semplificata, sulla base della stessa documentazione presentata nel primo Stato.
Lo Stato in cui veniva presentata la seconda domanda aveva la possibilit di sollevare obiezioni; il
Comitato delle Specialit Medicinali presso la Commissione di Bruxelles, dopo aver esaminato sia
le obiezioni che le spiegazioni del richiedente, emetteva un parere motivato sulla base del quale gli
Stati membri erano tenuti ad assumere una decisione entro 60 giorni.
Si sottolinea che il parere motivato del Comitato non aveva un carattere vincolante, lasciando ai
singoli Paesi la possibilit di concedere o meno l'autorizzazione all'immissione in commercio.

Procedura di Concertazione: prevedeva che il Comitato delle Specialit Medicinali emettesse

obbligatoriamente un parere preventivo, riguardante l'immissione in commercio di un determinato
medicinale, prima che un singolo Paese assumesse delle decisioni a livello nazionale. Questa
modalit di autorizzazione aveva lo scopo di armonizzare le diverse decisioni nazionali e poteva
essere utilizzata solo per alcune categorie di medicinali (obbligatoria per i derivati da biotecnologia
facoltativa per farmaci considerati innovativi per indicazioni terapeutiche, per modalit di sintesi, di
somministrazione, ecc.).
Ben presto apparve evidente che tali procedure non erano in grado di assicurare concretamente la
libera circolazione dei medicinali nell'ambito dell'Unione Europea; in particolare si rilev che:

1. Procedura Multi-Stato: il principio del mutuo riconoscimento risult quasi un'utopia; alla
fine la maggior parte delle procedure venivano comunque deferite al Comitato delle Specialit
Medicinali. Inoltre il parere del Comitato non era vincolante e non garantiva una risoluzione
definitiva della controversia.
2. Procedura di Concertazione: l'intervento degli organi comunitari previsto in una fase
preventiva all'autorizzazione negli Stati membri aveva dato risultati pi soddisfacenti rispetto
alla procedura Multi-Stato, tuttavia la decisione del Comitato non aveva carattere vincolante o
coercitivo.

Dopo ampie consultazioni tra i vari Stati membri, nel 1993 la Commissione, con la Dir 93/39 CEE e
con il Regolamento CEE n02309/93, defin le basi giuridiche del nuovo sistema comunitario di
autorizzazione delle specialit medicinali. I punti cardine di questo nuovo sistema possono essere
cos riassunti:

istituzione di una nuova struttura centralizzata per la valutazione dei medicinali, dotata di mezzi
propri, costituitasi nel 1995 con sede a Londra (EMEA: European Medicines Evaluation
Agency);
adozione di due nuove modalit di autorizzazione comunitarie, una centralizzata ed una
decentralizzata ispirate rispettivamente alle procedure di Concertazione e di Multi-Stato;
la previsione di un valore coercitivo e vincolante dal punto di vista giuridico delle decisioni prese
a livello comunitario.

In sostanza, mentre fino a questo momento l'autorizzazione nazionale costituiva il centro intorno al
quale ruotava tutto il complesso normativo e giuridico della circolazione dei medicinali, in seguito
alle modifiche introdotte, accanto all'autorizzazione nazionale ha acquistato sempre maggiore
valore l'autorizzazione comunitaria.

EMEA

L 'EMEA responsabile del coordinamento de/le risorse scientifiche messe a disposizione dalle
autorit competenti degli Stati membri per la valutazione e la vigilanza dei medicinali.
 L'EMEA composta da:

- un Direttore esecutivo, che il rappresentante legale dell'Agenzia;

- un Consiglio d'Amministrazione, composto da due rappresentanti per ogni Stato membro, di due
rappresentanti della Commissione e di due rappresentanti designati dal Parlamento Europeo;
- CPMP: Comitato per le Specialit Medicinali, incaricato di elaborare i pareri dell'Agenzia sui
problemi riguardanti la valutazione dei medicinali per uso umano;
CVMP: Comitato per i medicinali veterinari, incaricato di elaborare i pareri dell'Agenzia sui
problemi riguardanti la valutazione dei medicinali per uso veterinario;
- un Segretariato tecnico e amministrativo, sotto la supervisione del Direttore esecutivo.

Si precisa fin d'ora, che nonostante l'EMEA si occupi sia dei medicinali per uso umano che
veterinario, di seguito verranno prese in considerazione solo le principali competenze e normative
relative ai medicinali per uso umano.

Compito principale dell'EMEA quello di fornire, sia alle istituzioni comunitarie (es. la
Commissione a Bruxelles) che agli Stati membri, una consulenza scientificamente accreditata su
tutti i problemi di valutazione della qualit, dell'efficacia e della sicurezza dei medicinali che le
siano sottoposti conformemente alla legislazione comunitaria.
Per permettere all'Agenzia di svolgere le funzioni di consulenza nonch di stesura dei pareri-
valutazioni sui medicinali stato costituito un comitato interno di esperti, denominato Comitato per
le Specialit Medicinali (CPMP), composto di due membri designati da ciascuno stato membro,
nominati per tre anni, rinnovabili. Il CPMP ha anche la competenza di formulare il parere
dell'EMEA anche in merito al rilascio, alle modifiche, nonch alla sospensione o alla revoca di
un'autorizzazione all'immissione in commercio, in base a quanto previsto dalle norme sulla
farmacovigilanza. Nel caso si renda necessario ampliare le competenze del Comitato su questioni
specifiche, il Comitato stesso pu istituire dei gruppi di lavoro e di esperti.
Circa l'elaborazione dei pareri, il Comitato deve tendere ad un unico consenso scientifico; nel caso
in cui tale consenso non sia raggiunto, il parere dovr rispecchiare il parere della maggioranza,
garantendo in questo modo un'armonizzazione generale delle decisioni a livello nazionale.
Un'altra importante funzione dell'EMEA quella relativa alla farmacovigilanza, che prevede sia il
coordinamento delle diverse attivit di farmacovigilanza spettanti ai singoli Stati membri, sia la
consulenza in merito alle misure necessarie per garantire un impiego sicuro ed efficace dei
medicinali, mettendo a disposizione (anche su supponi informatici) tutte le informazioni sugli effetti
collaterali dei medicinali in questione.
Inoltre all'interno degli Stati membri fornisce assistenza sia agli operatori sanitari che al pubblico
circa i medicinali esaminati, come pure assistenza tecnica alla gestione di una banca dati sui
medicinali aperta al pubblico.

Le procedure comunitarie

Come ricordato precedentemente, nel 1995 sono state introdotte due nuove procedure comunitarie
di registrazione dei farmaci: la procedura centralizzata e quella di mutuo-riconoscimento.

Procedura centralizzata

Alla base di questa procedura c' la volont di arrivare ad un'unica autorizzazione comunitaria,
fondata su una valutazione unica e scientifica accreditata. Sviluppatasi sulle basi della procedura di
concentrazione (abrogata dalla Dir 93/41/CEE), la procedura centralizzata prevede che il CPMP,
presso l'Agenzia, emani un giudizio prima dell'autorizzazione all'immissione in commercio di un
determinato medicinale. L'elemento innovativo di questa nuova procedura il carattere vincolante
del giudizio del CPMP
L'autorizzazione centralizzata obbligatoria per i medicinali di cui alla parte A dell'Allegato al
regolamento 2309/93 CEE, mentre facoltativa per i medicinali di cui alla parte B dell'Allegato
stesso (vedasi tab A).
Le domande di autorizzazione, corredate dalle informazioni e dalla documentazione previste dalla
normativa, devono essere inviate direttamente all'Agenzia, che provvede affinch il parere del
CPMP sia emanato entro 210 giorni dalla ricezione della domanda stessa. Durante le varie fasi sono
previste delle proroghe di tempo, nel caso in cui ci siano delle obiezioni o si renda necessaria
l'acquisizione di ulteriore documentazione e/o approfondimenti. Il parere, insieme ad un rapporto di
valutazione del prodotto comprende le motivazioni delle conclusioni del CPMP, viene quindi
trasmesso agli Stati membri, al richiedente e alla Commissione per essere poi convertito, entro 90
giorni, in un'autorizzazione all'immissione in commercio valida in tutti i Paesi UE.

Nel caso in cui il parere del CPMP sia negativo ne viene informato il richiedente all'immissione in
commercio, che ha 15 giorni di tempo per comunicare all'Agenzia l'intenzione di fare ricorso e 60
giorni per presentare il ricorso stesso: ha cos inizio a volte, un vero e proprio contenzioso, durante
il quale il richiedente pu anche decidere di ritirare la richiesta di autorizzazione per poi
ripresentarla, opportunamente integrata e rivista, successivamente (non infatti interesse delle
Aziende rischiare un parere finale negativo del CPMP).
Nei successivi 60 giorni il CPMP assume un parere definitivo che sar poi inviato alla
Commissione, agli Stati membri e al richiedente.
La procedura prosegue quindi davanti alla Commissione di Bruxelles che elabora un'ipotesi
decisionale che sar poi sottoposta al Comitato Permanente, il quale a sua volta proceder ad
emettere un parere, sulla base del quale verr assunta la decisione finale. Se tale decisione si
discosta "eccezionalmente" da quella del CPMP se ne devono fornire precise motivazioni.
Il giudizio finale cos definito deve essere rispettato in tutti i Paesi UE, in particolare nel caso di
parere negativo nessun Paese UE potr emanare un'autorizzazione nazionale per quel determinato
farmaco.
Alla fine della fase di autorizzazione, quando la Commissione ha gi definito la propria decisione,
l'EMEA rende pubblica una relazione/valutazione sul medicinale in oggetto (EPAR European
Public Assessment Report), da cui devono essere escluse tutte le informazioni di natura
commerciale o confidenziale.
Tab A

Parte A: medicinali da biotecnologia

prodotti da DNA ricombinante;
espressione controllata di geni portatori di codici per proteine biologicamente attive nei
procarioti e negli eucarioti, comprese anche cellule di mammiferi modificate;
metodi a base di ibridomi e di anticorpi monoclonali.
Parte B: prodotti medicinali innovativi
Schematicamente possono essere cos riassunti:
medicinali derivati da altri procedimenti biotecnologici o somministrabili con altri sistemi che a
giudizio dell'Agenzia costituiscano un'importante innovazione:
medicinali impiegati per un'indicazione nuova, medicinali a base di radioisotopi che a giudizio
dell'Agenzia sono di rilevante interesse terapeutico;
nuovi medicinali derivati da sangue o dal plasma umano o da procedimenti ritenuti
dall'Agenzia di importante progresso tecnologico;
medicinali per uso umano contenenti nuove sostanze attive la cui utilizzazione in una specialit
umana non era autorizzata in nessun Stato membro.

In definitiva l'autorizzazione comunitaria centralizzata si configura come una sorta di garanzia di

sicurezza, efficacia e qualit del medicinale e con una rilevanza sicuramente maggiore rispetto alle
autorizzazioni emanate dai singoli Stati.
cos diventata opinione diffusa e comune, alimentata talvolta da interessi di parte, che tali
medicinali siano sempre caratterizzati da un elevato valore innovativo, anche se a volte tale
innovativit riguarda solo il processo di sintesi o la registrazione di una nuova entit chimica che
magari non apporta nulla di nuovo alle alternative terapeutiche gi esistenti. pertanto auspicabile
che si giunga presto ad una definizione comune di innovativit, basata su criteri riconosciuti da tutti
gli Stati membri, infatti soprattutto per i medicinali di cui alla parte B, evidente che un
riconoscimento dato volta per volta dall'agenzia presenta un elevato rischio discrezionalit.
Procedura di Mutuo Riconoscimento

una procedura decentralizzata, basata sul principio del mutuo riconoscimento delle autorizzazioni
nazionali da parte degli altri Stati membri.
Il titolare di un'autorizzazione all'immissione in commercio che intenda presentare domanda di
riconoscimento in uno o pi Stati membri, chiede in via preliminare, al primo Stato membro che ha
rilasciato l'autorizzazione (Reference Member State), di preparare una relazione di valutazione in
merito al medicinale in oggetto o di aggiornare le relazioni che gi esistessero. Tale
documentazione deve essere completata entro 90 giorni dalla ricezione della domanda.
Al momento della presentazione della domanda di mutuo riconoscimento ne viene data
comunicazione al CPMP nei modi e nei tempi previsti, e quindi la relazione del primo Stato
membro viene trasmessa a tutti gli Stati membri interessati, unitamente al dossier relativo al
medicinale a cura del richiedente.
A questo punto gli Stati membri in questione, dopo un'attenta valutazione, riconoscono
l'autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata dal primo Stato entro 90 giorni dalla
ricezione della domanda e della relazione di cui sopra.
Di ci viene data comunicazione a tutti gli stati membri interessati alla domanda, al primo Stato
membro che ha rilasciato l'autorizzazione alla commercializzazione e al richiedente.
Nel caso in cui uno o pi Stati membri non ritengano di procedere al riconoscimento
dell'autorizzazione, avendo rilevato possibili rischi per la sanit pubblica, inerenti alla qualit,
all'efficacia e alla sicurezza del medicinale, viene attivata la cosiddetta procedura d arbitrato.
Attraverso questa ultima procedura l'intera questione viene deferita al CPMP, a cui gli Stati membri
devono far pervenire una relazione dettagliata delle questioni su cui non hanno raggiunto un
accordo, specificandone le ragioni. tale relazione viene fatta pervenire anche al responsabile
dell'immissione in commercio.
A questo punto la procedura prosegue come una centralizzata
Se il parere del CPMP positivo, viene trasmesso agli Stati membri interessati, al richiedente, alla
Commissione di Bruxelles e quindi al Comitato Permanente per essere ratificato.
Se invece il CPMP emette un parere negativo, di cui deve essere informato il responsabile
dell'immissione in commercio, questo ultimo pu presentare un ricorso a seguito del quale il CPMP
formuler un parere definitivo che verr inviato alla Commissione di Bruxelles, dove seguir l'iter
descritto precedentemente per le autorizzazioni centralizzate.
L'obiettivo finale rimane comunque una decisione unica e definitiva (al raggiungimento della quale
contribuisce anche la Commissione di Bruxelles e il Comitato Permanente) sia essa positiva o
negativa, che deve essere obbligatoriamente recepita e rispettata dai singoli Stati membri interessati.
Si sottolinea che un eventuale parere finale negativo deve essere rispettato e applicato anche dal
primo Stato che aveva gi concesso l'autorizzazione all'immissione in commercio, in altri termini
dovranno essere revocate eventuali autorizzazioni gi concesse in uno o pi Stati membri.

La procedura di mutuo riconoscimento, a differenza di quella centralizzata, riguarda solitamente

farmaci tradizionali con indicazioni terapeutiche, profili di sicurezza
centralizzata in parte sovrapponibili a quelli gi in commercio (anche se ci sono alcune eccezioni).
A conferma di ci, accade spesso che confezioni diverse di una stessa specialit siano registrate con
diverse procedure: autorizzazione nazionale per le confezioni da pi tempo sul mercato,
autorizzazione di mutuo riconoscimento per quello pi recenti.

Conclusioni

In definitiva il principio del mercato unico non poteva non interessare anche il settore farmaceutico.
Il nuovo sistema comunitario infatti rappresenta un'importante svolta rispetto al passato, sia per le
Aziende farmaceutiche, alle quali garantito l'accesso immediato e simultaneo in tutti i Paesi UE,
sia per i cittadini, ai quali garantita la disponibilit dei farmaci pi avanzati in tempi rapidi,
indipendentemente dalla nazionalit.
Inoltre importante sottolineare il valore culturale di una valutazione centralizzata e unica, che
rappresenta una garanzia di comportamenti decisionali accreditati e uniformi, evitando situazioni
anomale e discutibili in alcuni Paesi (frequenti negli anni passati).
Tuttavia opportuno fare una riflessione circa le caratteristiche e le aspettative dei farmaci
"innovativi" con registrazione EMEA.
L'innovativit legata al processo produttivo cosa ben diversa dall'innovativit clinica e terapeutica;
inoltre frequentemente si osserva la tendenza ad assimilare il concetto di farmaco nuovo a quello di
farmaco innovativo; un farmaco nuovo (una nuova entit chimica) non significa necessariamente
che innovativo in quanto l'innovativit non si misura sul piano della struttura chimica ma si valuta
sul piano clinico, e cio sul reale peso del farmaco rispetto all'esistente.
Infine vale la pena di ribadire che le registrazioni centralizzate avvengono secondo il regolamento
approvato del CPMP e quindi sulla base della sicurezza e dell'efficacia (safe and effective) e non
necessariamente a seguito di studi comparativi che dimostrino un profilo di efficacia e/o tossicit
superiore rispetto a quello delle alternative terapeutiche disponibili.
La registrazione EMEA non garantisce quindi di per s un marchio e un carattere di innovativit
clinico-terapeutica, ma costituisce l'elenco dei farmaci comunitari su cui le singole autorit
nazionali (nel caso dell'Italia la Commissione Unica del Farmaco) decidono in merito alla
rimborsabilit.
Al di l delle considerazioni sopra esposte, appare evidente che in futuro si andr sempre pi
delineando una separazione tra i medicinali cosiddetti "nazionali" e quelli a registrazione europea; i
primi infatti finiranno per riguardare aree di minore rilevanza terapeutica, mentre i secondi
acquisiranno sempre maggiori spazi, sia in termini di possibilit terapeutiche che di mercato.
Nella tabella allegata si riporta l'elenco dei medicinali registrati con procedura centralizzata,
aggiornata al 20/1/1999. La maggior parte di essi gi stata registrata in Italia, mentre per gli altri
sono in corso le procedure di registrazione o si in attesa della formale domanda della Ditta.

Principio Attivo Nome Specialit Principio Attivo Nome Specialit

I 3C-Urea Helycobacter Test Infal, Levacetilmetadolo Orlaam
Pylobactell, Pylori Chek Mangafodipir Teslascan
Acido Ibandronino Bondronat, Bonviva Mercaptamina bitartrato Cystagon
Alatrofloxacina TrovanlV,TuvelIV Micofonolato mofetile Cellcept
Anti-melanoma Mab Tecnemab-K- I Nelfinavir Viracept
Arcitumomab Cea-Scan Nevirapi na Viramune
Cidofovir Vistide Octafluoropropano Optison
Clopidogrei Iscover, Plavix Olanzepina Olansek, Zyprexa
Desirudina Revasc Orlistat Xenical
Docetaxel Taxotere Pramipexolo Daquiran,Mirapexin,Sifrol
Dodecafluoropentano Echogen Raloxifene Celvista, Evista
Doxorubicina pegilato Caelyx Repaglinide Novonorra
Entacapone Comtan, Comtess Reteplasc Ecokinase, Rapilysin
Eritropoietina beta ricomb. Neurecormon Riluzolo Rilutek
Fattore IX ric. Benefix Ritonavir Norvir
Fattore VII ricomb. Novoseven Rituximab Mabthera
Follitropina alfa ricomb. Gonal-F Rivastiamina Exelon, Prometax
Follitropina beta ricomb. Puregon Samario Quadamet
Ganciclovir Vitrasert Saquinqvir Fortovase, Invirase
Igovomab Indimacis 125 Sildenatii Viagra
Imiglucerase Cerezyme Stavudina Zerit
Imiquimod Aldara, Zaltra Suesomab Leukoscan
Indinavir Crixivan Tolcapone Tasmar
Insulina lispro Humalog, Liprolog Topotecan Evotopin, Hycamtin
Insulina umana Insuman Fareston
Interteron beta I-a ric. Avonex, Rebif Toremifene Trovan, Turve
Interteron beta l-b Betaferon Trovafloxacina Twinrix adulti, Twinrix
Irbesartan Aprovel, Karvea Vaccino antiepatite A e B pediatrico
Irbesartan + Idroclortiazide Coaprovel, Karvezide Vaccino:difterico, tetanico, Infantrix HEPB
Lami vudina Epivir pertossico acellulare, epatite
Lamivudina + Zidovudina Combivir B Primavax
Lepirudina Refludan Vaccino:difterico, tetanico,
epatite B Tritanrix-HB
Vaccino:difterico, tetanico,
pertossico, epatite B3
Bibliografia
Russo Valentini et al: La libera circolazione dei prodotti farmaceutici; Supplemento di Panorama
della Sunitl996; n02
D.B. Jefferys: The new pharmaceutical regulatory procedures for Future Europe;TiPS, 1995;
16:226-231
- Sito internet dell'EMEA: www.eudra.org
- Dir 75/319/CEE; Dir 87/22/CEE; Dir 93/39 CEE; Regolamento CEE n02309/93