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F ÁRMACOS E INSUFICIENCIA RENAL 11

Coordinador
R. Lauzurica Valdemoros
Servicio de Nefrología
Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona, Barcelona
Expertos
R. Alcázar Arroyo
Servicio de Nefrología
Complejo Hospitalario. Ciudad Real
G. Martín Reyes
Servicio de Nefrología
Hospital Regional Carlos Haya. Málaga

El objetivo de todo tratamiento farmacológico es alcanzar un nivel terapéu-


tico sin efectos adversos. En la insuficiencia renal, las alteraciones en la
farmacocinética aumentan la frecuencia de la aparición de efectos colatera-
les. Por otro lado, hay cambios en la absorción, distribución, metabolismo de
los fármacos y también en la excreción que modifica el nivel alcanzado a do-
sis normales. Además, en algunos casos se altera la sensibilidad y no la far-
macocinética. Es necesario, por tanto, conocer los cambios en la farma-
cocinética y en la sensibilidad a los fármacos para individualizar la terapia
en estos pacientes.

FARMACOCINÉTICA EN LA INSUFICIENCIA RENAL

ABSORCIÓN

La mayoría de los fármacos administrados por vía oral son liposolubles, y se


absorben en el intestino delgado por difusión. La velocidad y la intensidad de
la absorción gastrointestinal es un hecho decisivo de la farmacocinética. En
los pacientes con uremia, existen varios factores que disminuyen la absorción:
• En muchas ocasiones, la concentración de amonio gástrico aumenta y, en
consecuencia amortigua la acidez del estómago. La disolución de muchos
fármacos necesita un medio ácido y, por consiguiente, su absorción puede
ser incompleta y más lenta cuando disminuye la concentración ácida del
estómago.
• Utilización de antiácidos que contienen aluminio.
• Neuropatía del sistema autónomo en pacientes diabéticos.
• Alteración del metabolismo hepático de primer paso (el fármaco es absor-
bido en la circulación portal y atraviesa el hígado antes de pasar a la cir-
culación sistémica).
173
NORMAS DE ACTUACIÓN CLÍNICA EN NEFROLOGÍA

DISTRIBUCIÓN

Los fármacos se distribuyen por el organismo de una manera heterogénea;


aquellos que se unen fuertemente a proteínas o que son hidrosolubles tienden
a permanecer en el líquido extracelular y, en consecuencia, su volumen de
distribución es bajo. En cambio, los fármacos liposolubles penetran bien en
los tejidos y los volúmenes de distribución son elevados.

La insuficiencia renal altera con frecuencia el volumen de distribución del


fármaco. También lo modifican otras situaciones clínicas como edemas y
ascitis.

El nivel plasmático de un fármaco mide tanto el disuelto en plasma como el


unido a proteínas. Por tanto, cualquier situación que disminuya esta unión a
proteínas variará la concentración en el plasma y su volumen de distribución.
La disminución de la unión a proteínas en la uremia es secundaria a distin-
tos procesos:
• Disminución de la concentración de albúmina.
• Reducción de la afinidad de la albúmina por el fármaco.

Así mismo, en la insuficiencia renal también es posible una disminución de


la capacidad de fijación tisular en lugar de la unión a las proteínas
plasmáticas. Este fenómeno reduce el contenido corporal de fármaco a cual-
quier nivel plasmático y el volumen de distribución. Una dosis estándar pro-
voca un mayor nivel plasmático y mayor intensidad de efecto en un pacien-
te urémico en comparación con una persona sin insuficiencia renal.

METABOLISMO

En líneas generales, el metabolismo hepático de los fármacos no se altera en


los pacientes urémicos. Dado que se metabolizan fundamentalmente por
oxidación seguida por la conjugación, la primera es normal o algo más rá-
pida en caso de insuficiencia renal y no se altera la conjugación glucurónica.
Se observa una disminución de la acetilación y la hidrólisis.

ELIMINACIÓN

El riñón, elimina (en parte o en su totalidad) la mayoría de los medicamen-


tos, incluyendo los metabolitos de fármacos metabolizados por el hígado. La

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FÁRMACOS E INSUFICIENCIA RENAL

excreción renal de un fármaco (o sus metabolitos) es una función que inclu-


ye tres procesos: filtración glomerular, secreción tubular y reabsorción tubular.
Todos ellos se modifican en la insuficiencia renal de manera proporcional a
su gravedad. Habitualmente la t 1/2 (vida media: tiempo medio en que la
concentración en sangre del fármaco se reduce a la mitad de la dosis admi-
nistrada) del fármaco aumenta lentamente hasta que el aclaramiento de
creatinina disminuye por debajo de 30 ml/min. De ahí que disminuciones su-
cesivas en el aclaramiento produzcan aumentos importantes de la t 1/2.

SENSIBILIDAD TISULAR

Por último, hay que tener en cuenta que en la insuficiencia renal determina-
dos fármacos modifican su sensibilidad tisular. Como los estudios para deter-
minar la sensibilidad tisular son más difíciles de realizar que los de farmaco-
cinética, no se dispone de mucha información al respecto. Además, la indi-
vidualización de la dosis corregirá la mayor parte de las variaciones de la
dosis respuesta, y la variación de la sensibilidad al fármaco será residual.

NORMAS PRÁCTICAS PARA LA DOSIFICACIÓN DE FÁRMACOS


EN LA INSUFICIENCIA RENAL

EVALUACIÓN CLÍNICA

Se efectuará una valoración completa, que incluya historia detallada y explo-


ración física. Los aspectos a destacar son:
• Historia previa de alergia o toxicidad a fármacos.
• Uso habitual de medicamentos (por el paciente).
• Ingesta de alcohol u otras drogas.
• Presencia de edemas, ascitis o deshidratación.
• Peso/talla.
• Estigmas de hepatopatía crónica.

CÁLCULO DE LA FUNCIÓN RENAL

Es básico conocer el filtrado glomerular antes de la dosificación de un fárma-


co. Éste se obtiene a partir del aclaramiento de creatinina, pero el gran in-
conveniente radica en que es necesaria una recogida estricta de orina de
24 h. Para obviar este hecho, existen varias fórmulas más simplificadas y nor-
mogramas. La más utilizada es la fórmula de Cockfroft y Gault:

175
NORMAS DE ACTUACIÓN CLÍNICA EN NEFROLOGÍA

140 - edad (años) x peso (kg)


Aclaramiento de creatinina (Cr) = x [0,85 si es mujer]
72 x Cr sérica (mg/dl)

DOSIS INICIAL Y DE MANTENIMIENTO

La dosis inicial administrada a un paciente con insuficiencia renal es la mis-


ma que la de un paciente con función renal normal, a menos que existan fac-
tores hemodinámicos de depleción de volumen, en cuyo caso se disminuye
la dosis de carga al 75%.

La dosis de mantenimiento de muchos fármacos deben modificarse en pacien-


tes con insuficiencia renal. Se utilizan dos métodos: alargar el intervalo en-
tre dosis; disminuir la dosis. El «método de intervalo» suele ser el de elección,
mientras que la «reducción de dosis» se utiliza para fármacos con un margen
terapéutico estrecho. En la práctica, sin embargo, es muy común (y recomen-
dable) utilizar una combinación de ambos métodos.

RESUMEN PRÁCTICO

Utilizar un número reducido de fármacos de los que se conozcan sus efectos.

Evitar al máximo combinaciones cuya nefrotoxicidad pueda potenciarse.

Debe monitorizarse «clínicamente» al paciente, así como la concentración


sanguínea de los fármacos, sobre todo los fármacos con margen terapéutico
estrecho.

La creatinina sérica no ha de ser la única pauta para valorar la función renal.


Pacientes con creatinina sérica normal pueden tener factores de riesgo aso-
ciados para padecer nefrotoxicidad: pacientes ancianos, hepatópatas,
nefropatías con función renal normal, situaciones de deshidratación
«subclínica» (p. ej., pacientes tratados con diuréticos). En estos casos, y a
pesar de que los valores de la creatinina sérica sean normales, resulta prác-
tico utilizar los métodos de dosificación asumiendo aclaramientos de
creatinina del 50% o inferiores.

Para dosis de mantenimiento, debe utilizarse una combinación de los dos


métodos comentados.

176
FÁRMACOS E INSUFICIENCIA RENAL

TABLA 11.1. AJUSTES DE DOSIS RECOMENDADOS EN LA INSUFICIENCIA RENAL

Dosis FR > 50 10-50 < 10


Fármaco Eliminación1 normal2 Método3 ml/min ml/min ml/min Suplemento diálisis4

Antimicrobianos
Aminoglucósidos
Amikacina* R 5 mg/kg/8 h I 70-100% 30-70% 20-30% H: 2/3 dosis
D 8-12 h 12 h 24-48h P: 30% / 24 h
Gentamicina* R 1 mg/kg/8 h I 70-100% 30-70% 20-30% H: 2/3 dosis
D 8-12 h 12 h 24-48 h P: 30% / 24 h
Tobramicina* R 1 mg/kg/8 h I 70-100% 30-70% 20-30% H: 2/3 dosis
D 8-12 h 12 h 24-48 h P: 30% / 24 h

Cefalosporinas
Cefazolina R 0,5-1,5 g/6-8 h I 6-8 h 12 h 24-48 h H: dosis post-HD
P: no
Cefotaxima R (H) 1g/6 h I 6h 8-12 h 24 h H: 1g
P: no
Ceftazidima R 1g/8-12 h I 8-12 h 24-48 h 48-72 h H: 1g
P: como 10-50ml/min
Ceftriaxona* R (H) 1g/12 h D 100% 100% 100% H: no
P: no
Cefuroxima R 0,75-1,5 g/8 h I 8h 8-12 h 12-24 h H: dosis post-HD
P: no

Macrólidos
Eritromicina H 250-500 D 100% 100% 50-75% H: no
mg/6-12 h P: no

Penicilinas
Amoxicilina R (H) 500 mg/8 h I 8h 8-12 12 H: dosis post-HD
P: como 10-50 ml/min
Penicilina G R (H) 0,5-4 mill. D 100% 75% 25-50% H: dosis post-HD
U/6 h P: como <10 ml/min
Piperacilina R 3-4 g/6 h I 4-6 h 6-8 h 8h H: dosis post-HD
P: como <10 ml/min
Ticarcilina R 3 g/4 h D 66-100% 33-66% 33% H: 3 g post-HD
I 4h 8h 12 h P: como <10 ml/min
Quinolonas
Ciprofloxacino H (R) 500-750 D 100% 50% 33% H: 250 mg
mg/12 h P: como 10-50 ml/min
(Continúa)

177
NORMAS DE ACTUACIÓN CLÍNICA EN NEFROLOGÍA

TABLA 11.1. AJUSTES DE DOSIS RECOMENDADOS EN LA INSUFICIENCIA RENAL (CONT.)

Dosis FR > 50 10-50 < 10


Fármaco Eliminación1 normal2 Método3 ml/min ml/min ml/min Suplemento diálisis4

Norfloxacino H (R) 400 mg/12 h I 12 h 12-24 h 24 h H: no


P: no
Ofloxacino R 200 mg/12 h D 100% 50% 25% H: dosis post-HD
P: no
Tetraciclinas
Doxiciclina H (R) 100-200 D 100% 100% 100% H: no
mg/24 h P: no
Tetraciclina R (H) 250-500 /6 h I 6-8 h 12-24 h Evitar H: no
P: no

Otros antibióticos
Aztreonam R 1-2 g/8-12 h D 100% 50-75% 25% H: 0,5 g
P: como < 10 ml/min
Clindamicina H 150-300 D 100% 100% 100% H: no
mg/6 h P: no
Imipenem H (R) 0,25-1 g/6 h D 100% 50% 25% H: dosis post-HD
P: no
Metronidazol H (R) 7,5 mg/kg/6 h D 100% 100% 50% H: dosis post-HD
P: no
Sulfametoxazol R (H) 800 mg/12 h I 12 h 12-24 h 24 h H: 50% dosis post-HD
P: no
Teicoplanina R 6 mg/kg/24 h I 24 h 48 h 72 h H: no
P: no
Trimetoprim R (H) 160 mg/12 h I 12 h 12-24 h 24 h H: 50% dosis post-HD
P: no
Vancomicina* R (H) 1g/12 h I 12-24 h 2-7 d 7-10 d H: como < 10 ml/min
P: como < 10 ml/min

Antituberculosos
Etambutol R (H) 15 mg/kg/24 h D 100% 50% 25-50% H: dosis post-HD
P: como 10-50 ml/min
Isoniacida H (R) 5 mg/kg/24 h D 100% 75-100% 50% H: dosis post-HD
P: como 10-50 ml/min
Pirazinamida H 15-30 I 24 h 24 h 72 h H: dosis post-HD
mg/kg/24 h P: ?
Rifampicina H (R) 600 mg/24 h D 100% 100% 100% H: no
P: no

(Continúa)
178
FÁRMACOS E INSUFICIENCIA RENAL

TABLA 11.1. AJUSTES DE DOSIS RECOMENDADOS EN LA INSUFICIENCIA RENAL (CONT.)

Dosis FR Método3 > 50 10-50 < 10


Fármaco Eliminación1 normal2 ml/min ml/min ml/min Suplemento diálisis4

Antifúngicos
Anfotericina B ? 0,3-0,5 D 100% 100% 100% H: no
mg/kg/día P: no
Fluconazol R 50-200 mg/día D 100% 50% 25% H: dosis post-HD
P: como < 10 ml/min
Fluocitosina R 150 mg/kg/día D 25-50 mg/kg 25-50 mg/kg 50 mg/kg H: dosis post-HD
I 12-24 h 12-24 h 24-48 h P: como 10-50ml/min
Ketoconazol H 200-400 D 100% 100% 100% H: no
mg/día P: no

Antiparasitarios
Cloroquina H (R) 1,5 g en 3 días D 100% 100% 50% H: no
P: no
Pentamidina H 4 mg/kg/día I 24 h 24-36 h 48 h H: no
P: no
Quinina H 10 mg/kg/8 h I 8h 8-12 h 24 h H: no
P: no

Antivíricos
Aciclovir R 5 mg/kg/8 h D 5 mg/kg 5 mg/kg 2,5 mg/kg H: dosis post-HD
I 8-12 h 12-24 h 24 h P: como < 10 ml/min
Ganciclovir R 2,5 mg/kg/8 h I 8-12 h 24 h 48-96 h H: dosis post-HD
P: como < 10 ml/min

Analgésicos y
antinflamatorios no
esteroides (AINE)
Ácido acetilsalicílico H (R) 650 mg/4 h I 4h 4-6 h Evitar H: dosis post-HD
P: no
Diclofenaco H 25-75 mg/12 h D 100% 100% 100% H: no
P: no
Ibuprofeno H 800 mg/8 h D 100% 100% 100% H: no
P: no
Indometacina H 25-50 mg/8 h D 100% 100% 100% H: no
P: no
(Continúa)

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NORMAS DE ACTUACIÓN CLÍNICA EN NEFROLOGÍA

TABLA 11.1. AJUSTES DE DOSIS RECOMENDADOS EN LA INSUFICIENCIA RENAL (CONT.)

Dosis FR Método3 > 50 10-50 < 10


Fármaco Eliminación1 normal2 ml/min ml/min ml/min Suplemento diálisis4

Meperidina H 50-100 mg/3-4 h D 100% 75% 50% H: no


P: no
Morfina H 20-25 mg (p.o.) D 100% 75% 50% H: no
2-10 mg i.v. /4 h P: no
Paracetamol H 650 mg/4 h I 4h 6h 8h H: 50% dosis
P: no

Fármacos del SNC


Carbamacepina* H (R) 200-1.200 D 100% 100% 100% H: no
mg/día P: no
Clonacepam H 1,5 mg/día D 100% 100% 100% H: no
P: no
Clorfeniramina H 4 mg/4-6 h D 100% 100% 100% H: no
P: no
Diacepam H 5-40 mg/día D 100% 100% 100% H: no
P: no
Difenhidramina H 25-50 mg/6-8 h D 100% 100% 100% H: no
P: no
Fenitoína* H 300-400 mg/día D 100% 100% 100% H: no
P: no
Fenobarbital* H (R) 50-100 mg/ D 100% 100% 50% H: dosis post-HD
8-12 h I 8-12 h 12 h P: 75% / 12 h

Fármacos
cardiovasculares
Antiarrítmicos
Amiodarona H 200-600 mg/día D 100% 100% 100% H: no
P: no
Lidocaína* H 1 mg/kg/i.v. D 100% 100% 100% H: no
P: no
Procainamida* R (H) 350-400 mg/ I 6-12 h 12-24 h H: 200 mg
3-4 h P: no

Cardiotónicos
Digoxina* R (H) 0,25-0,5 mg/día I 24 h 24 h 48 h H: no
P: no
Digitoxina H (R) 0,1-0,2 mg/día D 100% 100% 10% H: no
P: no
(Continúa)
180
FÁRMACOS E INSUFICIENCIA RENAL

TABLA 11.1. AJUSTES DE DOSIS RECOMENDADOS EN LA INSUFICIENCIA RENAL (CONT.)

Dosis FR > 50 10-50 < 10


Fármaco Eliminación1 normal2 Método3 ml/min ml/min ml/min Suplemento diálisis4

Hipotensores
Atenolol R 50-100 mg/día D 100% 50% 25% H: 25-50 mg
P: no
Captopril R (H) 25-50 mg/8 h D 100% 75% 50% H: 20-35%
I 12 h 24 h P: no
Enalapril H 5-10 mg/12 h D 100% 75-100% 50% H: 20-25%
P: no
Lisinopril R 5-10 mg/día D 100% 50-75% 25-50% H: 20%
P: no
Diltiazem H 30-90 mg/8 h D 100% 100% 100% H: no
P: no
Doxazosina ? 1-16 mg/día D 100% 100% 100% H: no
P: no
Nifedipina H 10-30 mg/8 h D 100% 100% 100% H: no
P: no
Propranolol H 80-160 mg/12 h D 100% 100% 100% H: no
P: no

Hipolipemiantes
Clofibrato H (R) 500-1.000 mg/ I 12 h 12-24 h Evitar H: no
12 h P: no
Lovastatina H 20-80 mg/24 h D 100% 100% 100% H: no
P: no

Otros:
Azatioprina H 1,5-2,5 D 100% 75% 50% H: dosis post-HD
mg/kg/día P: ?
Ciclofosfamida H 1-5 mg/kg/día D 100% 100% 75% H: 50% dosis
P: ?
Ciclosporina H 3-10 mg/kg/día D 100% 100% 100% H: no
P: no
Cimetidina R 400 mg/12 h D 75-100% 50-75% 25-50% H: no
P: no
Cisplatino R 20-120 mg/m2 D 100% 75% 50% H: dosis post-HD
P: ?
Metoclopramida H (R) 10-15 mg/6 h D 75-100% 75% 50% H: no
P: no

(Continúa)
181
NORMAS DE ACTUACIÓN CLÍNICA EN NEFROLOGÍA

TABLA 11.1. AJUSTES DE DOSIS RECOMENDADOS EN LA INSUFICIENCIA RENAL (CONT.)

Dosis FR > 50 10-50 < 10


Fármaco Eliminación1 normal2 Método3 ml/min ml/min ml/min Suplemento diálisis4

Metrotexato R Variable D 100% 50% Evitar H: no


P: no
Omeprazol H 20-40 mg/día D 100% 100% 100% H: no
P: no
Ondansetron H (R) 0,15 mg/kg D 100% 100% 100% H: no
P: no
Pentoxifilina H 400 mg/8 h I 8h 8-12 h 24 h H: ?
P: ?
Ranitidina R 150-300 mg/día D 50-100% 50% 25% H: 50% dosis
P: no
Teofilina* H 200-400 mg/ D 100% 100% 100% H: 50% dosis
12 h P: ?
Warfarina H 2-10 mg/7 día D 100% 100% 100% H: no
P: no
1
Eliminación predominante: H: hepático; R: renal. La letra entre paréntesis indica
eliminación menos importante, pero significativa.
2
Las dosis indicadas en la tabla son meramente orientativas.
3
Método de ajuste de dosis: I: intervalo de dosis; D: reducción de dosis.
4
Se indica la modalidad de diálisis que precisa suplementos (H: hemodiálisis; P: diálisis
peritoneal; post-HD: posthemodiálisis).
* Fármacos que precisan monitorización plasmática debido a su escaso margen terapéutico.

El listado de fármacos es limitado fundamentalmente por espacio y por las espe-


cificaciones de este tratado. Se pretende que sea práctico, por lo que se han
escogido fármacos de uso común y que además suelen plantear problemas en
su dosificación. También se han querido limitar las características (sobre todo
farmacocinéticas) en cada caso.

182
FÁRMACOS E INSUFICIENCIA RENAL

TABLA 11.2. FÁRMACOS QUE NO NECESITAN AJUSTE EN LA INSUFICIENCIA RENAL

Agentes neuromusculares Antineoplásicos


Atracurio, etomidato, propofol, Busulfán, cidarabina, daunorrubicina,
succinilcolina, vecuronio fluorouracilo, doxurobicina,
idarubicina, tamoxifeno, tenipósido,
Analgésicos no narcóticos
vinblastina, vincristina
Metocarbamol
Antiparkinsonianos
Antiarrítmicos
Bromocriptina, carbidopa, levidopa
Amiodarona, lidocaína, mexiletina,
moricizina, propafenona Barbitúricos
Pentobarbital, secobarbital
Anticoagulantes y agentes antiplaquetarios
Dipiridamol, heparina, estreptocinasa, Benzodiacepinas
ticlopidina, uroquinasa, warfarina, Alprazolam, clonacepam, cloracepato,
activador del plasminógeno tisular diacepam, fluracepam, loracepam,
Anticonvulsionantes midazolam, nitracepam, oxacepam,
Carbamacepina, ácido valproico, pracepam, quacepam, temacepam,
fenitoína, oxacarbamacepina, triazolam
ácido valproico Betabloqueantes
Antidepresivos Dilevadol, esmolol, labetalol, meprolol,
Amoxapina, bupropion, fluoxetina penbutolol, pindolol, propranolol, timolol

Antidepresivos tricíclicos Bloqueantes de los canales del calcio


Amitriptilina, imipramina, doxepina, Amlodipino, felodipino, diltiazem,
desipramina, nortriptilina, imipramina, isradipina, nicardipino, nifedipino,
clomipramina, protriptilina nimodipino, nisoldipino, nitrendipino,
verapamilo
Antihistamínicos
Astemizol, bronfeniramina, Broncodilatadores
clorfeniramina, difenhidramina, Bitolterol, ipratropio, teofilina
orfenadrina, oxatomide, promtazina,
Digitálicos
terfenadina
Digitoxina
Antinflamatorios no esteroides
Diuréticos
Diclofenaco, etodolaco, flurbiprofeno,
Bumetanida, indapamida, metolazona,
ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno,
piretanida
ketorolaco, naproxeno, fenilbutazona,
piroxicam, sulindaco, tolmetín, ácido Fenotiacinas
mefenámico, ácido meclofenámico Clorpromacina, prometacina

(Continúa)

183
NORMAS DE ACTUACIÓN CLÍNICA EN NEFROLOGÍA

TABLA 11.2. FÁRMACOS QUE NO NECESITAN AJUSTE EN LA INSUFICIENCIA RENAL (CONT.)

Gastrointestinales Medicación tiroidea


Cisaprida, ondasentron, proclorperazina, L-Tiroxina, metimazol, propiltiouracilo
emprostril, lansoprazol, misoprostol, Moduladores adrenérgicos
omeprazol Clonidina, doxazosina, guanabenz,
guanfacina, prazosina, reserpina,
Hipoglucemiantes terazosina
Acarbosa, glicacida, tolazamida,
tolbutamida Narcóticos y antagonistas narcóticos
Alfentanilo, naloxona, sufentanilo
Inhibidores de la enzima de conversión
Nitritos
Fosinopril
Isosorbida, nitroglicerina
Inmunosupresores Sedantes
Corticosteroides, ciclosporina Haloperidol

Inotrópicos Vasodilatadores
Amrinona, dobutamina, milrinona Minoxidil, nitroprusiato

BIBLIOGRAFÍA

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