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Oncovrus Mecanismos de Injria Celular

Efeitos da multiplicao viral na clula
decorrentes da replicao viral
hospedeira: Efeitos citopticos, expresso de Alteraes Morfolgicas (EC) Alteraes Funcionais
oncogenes, injuria celular, vrus e apoptose.
Incluses
Vacuolizao
Alteraes na forma
Picnose
Coilocitose
Lise celular
Profa. Andra Mendona Gusmo Cunha Apoptose
Sntese proteica
Permeabilidade seletiva
Expresso de marcadores
Controle da transcrio celular
Alteraes genticas
Mutaes
Pr-vrus

Efeitos Citopticos (EC)

Efeitos, alteraes celulares
Alteraes citolgicas decorrentes da replicao viral.
decorrentes da multiplicao viral na Morfologia modificada, picnose,
clula hospedeira Alteraes na relao ncleo citoplasma,
Incluses celulares, corpsculos,
Intumescimento,
Transformao, imortalizao ,
Citlise,
Controle da apoptose.
EFEITOS CITOPTICOS
EC X Tropismo

EC X Diagnstico

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Efeitos Citopticos X Viroses

Diagnstico de Raiva - Patognomnico
Espcie Viral EC

Vrus da raiva Corpsculos de Negri

Vrus do sarampo Sinccio

Influenza vrus Sinccio

Enterovirus Lise celular

Adenovirus Incluses nucleares

Reovirus Vacuolizao e incluses

citoplasmticas

HPV Coilocitose,
binucleao, pincose

Formao de Sinccios Coilocitose

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Efeitos Citopticos
Alteraes estruturais X Genmicas
Alguns vrus entrar na clula hospedeira e
alteram permanentemente seu material
gentico, levando ao cncer:
vrus oncognicos = Oncovrus
Esse efeito chamado de transformao
Oncoviruses: vrus capazes de induzir tumores
Perda da Inibio por contato
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Transformao
Clulas normais ou finitas:
Crescimento em monocamada
Clulas transformadas ou contnuas:
No crescem em monocamada
Oncovrus e suas definies...
Vrus capazes de induzir alteraes no ciclo celular,
transformao, imortalizao.
Vrus associados com malignidade em seus hospedeiros
naturais, animais de laboratrios ou cultivos celulares.
Vrus capazes de modificar proto-oncogenes, capazes de
induzirem imortalizao, carreiam genes que estimulam a
proliferao celular e o desenvolvimento do cncer.
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Oncovrus X Cncer Descoberta dos Oncovrus

Ellerman & Bang, 1908
20% dos cncer humanos so associados a
Primeiro a descrever que um Vrus produziu cncer:
etiologia viral. Leucemia em galinhas.

Vrus no o nico fator: Peyton Rous, 1910-1911.

Experimento: transmisso de tumores em galinhas.
Co-fator
Extrato filtrado de tumor de galinhas causava cncer em

Cncer X Doena multifatorial. galinhas saudveis.

Tumores podem ser causados por vrus
Tumores X Tempo para desenvolvimento Rous sarcoma virus
Rous ganhou o Prmio Nobel em 1966

CLASSIFICAO DNA Oncovrus

Famlia Espcie Neoplasia Associada

ONCOVRUS Papillomaviridae HPV Cncer cervical, de vagina, pnis,

carcinoma de orofaringe

Hpadnaviridae HBV Hepatocarcinoma

Herpesviridae EBV Linfoma de Burkit

Linfomas de Cel B
Carcinoma de Nasofarnge

Herpesviridae HHV-8 Sarcoma de Kaposi

RNA Linfoma de caviades
DNA
Oncovrus
Oncovrus Doena de Castleman Munticntrica
(Oncornavirus)
Adenoviridae Adenovrus Sarcoma em Hamster

Polyomaviridae Simian V40 Sarcomas em Hamster

Tumor cerebral em ratos

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Genes Supressores Tumorais

RNA Oncovrus Regulam negativamente a proliferao celular.
Formam complexos com oncoprotenas de certos DNA
Famlia Espcie Neoplasia Associada oncovrus.
Essa interao ou perda alelos funcionais so necessrios para o
Retroviridae HTLV-1 ATLL
desenvolvimento de tumores.
Retroviridae HTLV-2 Leucemia de cel T
Ex1: Gene do Retinoblastoma (gene Rb).
Flaviviridae HCV Hepatocarcinoma Bloqueia o ciclo celular na forma ativa (hipofosforilada).
Retroviridae RSV Sarcoma em frangos Ex2: Gene Supressor Tumoral p53.
Bloqueia a progresso do ciclo celular.
Retroviridae SSV Sarcoma em macacos
Induz apoptose de clulas danificadas.
Retroviridae FSV Sarcoma em gatos
So detectadas mutaes nesse gene em 50% de todos os cncer
humanos.

Oncogenes
So genes relacionados ao cncer.
As clulas normais possuem proto-oncogenes que
podem sofrer mutaes e se transformarem em
oncogenes.
Oncogenes celulares possuem um importante papel
na proliferao, diviso e diferenciao celular.
Oncogenes celulares X Oncogenes Virais

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Oncogenes Oncogenes Virais

Tipos de Infeco por Oncovrus

Produtiva: Sntese e liberao de vrions.

Ltica: morte celular na liberao

No Ltica: no causam citlise

No Produtiva: No h liberao de vrions.

Abortiva: perda do genoma viral aps a infeco.

Defectiva: genoma viral incompleto.

No Permissiva: genoma viral completo, ausncia de algum fator da

clula hospedeira.

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Como os vrus contribuem no

desenvolvimento do cncer???
Integrao:
Ativao de oncogenes.
Inativao de genes supressores tumoral Papillomavirus humano (HPV)
Expresso gnica:
Alterao de sinal da transcrio.
Transduo de sinal.
Ativao crnica da resposta inflamatria: Profa. Andra Mendona Gusmo Cunha
Leso regenerao - substituio

Taxonomia e Aspectos Gerais

Famlia: Papillomaviridae

Gnero: Papillomavirus

Espcie: Human Papilloma Virus (HPV)

Tipos: > 100

Espcie-especficos

Ubquos

Epiteliotrpicos

Verrugas benignas e Cncer

10% cnceres humanos so causados pelo HPV

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Genoma
Propriedades Gerais 3 regies:
Regio inicial (E-eraly)
Tamanho: 55 nm Regio tardia (L-late)
Regio regulatria (URR/LCR-long control region)
DNA df circular
No envelopado
Capsdeo (72 capsmeros)
Simetria icosadrica
Protenas L1 e L2
Genoma: 8 kpb
E3 e E8 Funo desconhecida

Genoma do HPV Transformao celular

Complexo com
protenas supressoras
tumorais
Regio regulatria (URR ou
LCR)
Integrao celular

Protenas estruturais
do capsdeo

E1 e E2
Replicao do
DNA viral

E2: Expresso
de Genes
Virais
Induz transformao celular (?) Montagem e
aumenta a expresso do receptor do Liberao
Fator de Crescimento Viral

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Anti-Oncogenes
Genes de Supresso Tumoral x HPV p53
P53 gene P53 gene

Gene P 53 P53 HPV

Gene Rb P53 P53

Rb

HPV- E6

DNA
P53

Interrompe replicao replicao

Anti-Oncogenes
Retinoblastoma
Rb Gene HPV E7

Rb
Rb protena 105kD

Rb

Rb

Interrompe Replicao
replicao

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Transformao e Imortalizao Celular

Genoma Epissomal X Integrao
P53
E6 Telomeras
TRANSFORMAO
E
IMORTALIZAO
E7 Rb

Correlao entre o tipo de HPV, integrao e citologia Replicao - HPV

(From Cullen, A.P., Reid, R., Campion, M., Lorincz, A.T (1991), "Analysis of the physical state of different human papillomavirus DNAs in
intraepithelial and invasive cervical neoplasm", Journal of Virology, vol. 65, p. 606-612, Fig. 4)

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Cncer X HPV Patognese e Histria Natural

Vagina, p, colo
Cncer Freqncia de HPV HPV INOCULAO uterino, pnis,
mo ...

Cervico-uterino 95%
Co-fatores REPLICAO
Vaginal 50%

Vulvar >50% Transformao Verruga

CA NIC
Celular
Peniano 50%
RESOLUO

>70% (Latncia)
Anal
Orofarngeo 20%
Perodo de incubao: em mdia 3 a 4 meses (1 ms - 2 anos)

Gonzalez Intxaurraga MA, Stankovic R, Sorli R, Trevisan G. Acta Dermatovenerol. 2002;11:18.

Infeco Transitria (HPV) Infeco Persistente HPV

Infeco (Progesso) Invaso

Cervix Norma Cervix HPV Leses Pr- Cncer
cancergenas
Resoluo Regresso
A idade tem sido descrita como um fator para a persistncia e risco de
neoplasia.

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Condiloma Acuminado
Formas de Infeco - Diagnstico Sexo Feminino
Infeco Clnica:
Leses caractersticas

Infeco Subclnica:
Leses inaparentes

Infeco Latente:
90% - Tipos 6 e 11
No h leses

Condiloma Acuminado Risco x Tipo do HPV

Sexo Masculino
HPV Baixo risco: 6 e 11
Condiloma acuminado

HPV Alto risco: 16, 18, 31, 33, 35 e 45

70-90% CA de crvice: tipos 16 e 18

50-70% CA de pnis: tipos 16 e 18

90% - Tipos 6 e 11

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Verrugas HPV - cavidade oral

Verruga comum: 1, 2, 4, 26, 27, 29, 41, 57, 65, 77

Verruga plantar: 1, 2, 3, 4, 6, 60
Tipos 6, 11 e 16

Tipos de HPV X Cncer Cervical

Tipo de
Diagnstico
14.6 HPV
16 Colposcopia
18
69.7
45 Citopatologia (Papanicolaou)
25.7
31
Amrica do
Norte/Europa 17
33
Histopatologia
52.5

67.6
sia
52
Imunocitoqumica
58
Meridional
12.6
frica
Outros Deteco do cido nuclico viral
Setentrional
PCR-RFLP
57

Amrica do Sul/
Central
*Uma anlise conjunta e estudo multicentro de caso-controle (N = 3607)
Testes sorolgicos ????
1. Muoz N, Bosch FX, Castellsagu X, e outros. Int J Cancer. 2004;111:278285.

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Colpocitologia Onctica:
Papanicolaou
Diagnstico Histopatolgico

HPV 16 e 18 : ~70-90% dos casos de cncer do colo uterino

Neoplasia Intra-epitelial Cervical (CIN)

Microscopia Eletrnica

Cultura viral (?)

(From Fields Virology, 4th ed, Knipe & Howley, eds, Lippincott Williams & Wilkins, 2001, Fig. 66-4.)

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Vias de transmisso e aspectos

Formas de Infeco - Diagnstico
importantes sobre o HPV
Infeco Clnica: Contato sexual:
Vaginal, oral, anal, pnis e mos (DST);
Aspecto das leses Maior prevalncia em indivduos promscuos, baixa poder
econmico, baixa escolaridade;
Infeco Subclnica: A infeco genital pelo HPV em virgens rara (contato sexual
sem penetrao);
Colposcopia
O uso de preservativo no protege totalmente.
Peniscopia
Rotas no-sexuais:
Papanicolaou Transmisso vertical (Canal do parto)
Histopatologia Fmites

Infeco Latente: Leses subclnicas

Deteco do DNA viral Portadores assintomticos

Tratamento Medidas de Preveno e Controle

Verrugas cutneas:
Abstinncia sexual
Fitotertico Thuya occidentalis
cido tricloroactico Monogamia mtua/ parceiro fixo
Remoo cirrgica, cauterizao, laser , crioterapia Usar preservativo (no 100% eficaz)
(nitrognio lquido)...
Em caso de infeco (HPV) avaliar o parceiro.
Verrugas Genitais:
Evitar fatores de risco: uso prolongado de plulas
cido tricloroactico, podofilina
Remoo cirrgica, cauterizao, laser, crioterapia anticoncepcionais, mltiplos parceiros sexuais, tabagismo...
(nitrognio lquido)... Visitar regularmente o ginecologista (exames preventivos)
Carcinoma cervical: Hbitos de higiene dirios
Remoo cirrgica
Tratar infeces genitais
Quimioterapia ou Radioterapia/

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Vacina - HPV
Bivalentes: 16 e 18
Vacina HPV Virus Like Particle (VLP)
Glaxo SmithKline, a Cervarix
Previne 70% dos casos de CA de colo do tero

Quadrivalentes: 16, 18, 6, e 11

Laboratrio Merck Sharp & Dhome, a Gardasil
3 doses: inicial, 2 meses, 6 meses
Vacina recombinante: protena L1 purificada para os 4 tipos.
Previne 70% dos casos de CA de colo do tero
Previne 90% dos casos de verrugas genitais
Custo: R$ 900 a 1.200,00 (3 doses)
Durao: 5 anos (em estudo)

Cncer X Desenvolvimento Mundial

PARA REFLETIR...

A infeco provocada pelo HPV precisa

de novas descobertas, precisa da
Biotecnologia aplicada a virologia...

O Sistema nico de Sade oferece o exame

preventivo gratuito.

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Taxonomia e Espcies de Interesse Mdico

Retroviridae
Vrus Linfotrpico de Clulas T Orthoretrovirinae
Humanas Tipo 1(HTLV-1) Gnero: Gnero:
Lentivirus Deltaretrovirus

Espcies: Espcies:
HIV-1 e HIV-2 HTLV-1, HTLV-2, HTLV-3,
HTLV-4 e HTLV-5.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Taxonomy

Classificao
Histrico
O HTLV-1 foi o primeiro retrovrus humano HTLV-1 HTLV-3
descrito. HTLV-5

Foi isolado em 1980 de um paciente com

linfoma cutneo de clulas T.
HTLV-4
O HTLV-2 foi identificado em 1982 em um HTLV-2
paciente com leucemia de clulas pilosas.

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Estrutura morfolgica do
HTLV-I

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Variabilidade Gentica
Pouca variao

Similaridade de 60% (aa) e 70% (nt) entre HTLV-

1/2.

Alta estabilidade genotpica

Expanso clonal de Uso mnimo da

clulas infectadas. transcriptase reversa.

Imunopatognese
Patognese do HTLV-1
Linfoproliferao espontnea
Aumento na expresso de IL-2R, assim como desta
citocina

Estimula mitose

Ativa oncogenes

Tax
Ativao de NF-kB (regula expresso de vrios genes)

Ativao CDK4 e CDK6 (ciclo celular)

Ativao SER (expresso c-fos,c-myc, egr)

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Epidemiologia

Proliferao de Belm: 1,61%

Linfcitos T Manaus:
0,08%

PE: 0,33-
0,82%

Ba: 1,35-1,8%

2,5 milhes de infectados.

SP: 0,18-
CARNEIRO_PROIETTI et. al. 2002. 0,41%

RS: 0,3-0,42%

Vias de Transmisso DOENAS ASSOCIADAS

Sexual:
HAM/TSP
Parenteral:
LEUCEMIA
Material perfurocortantes DERMATITE
DE
INFECTIVA
CLULAS T
Compartilhamento de agulhas e seringas entre usurios
de drogas injetveis HTLV-1

Transfuso sangunea SINDROME

DE
ARTRITE
REUMATIDE
SJOGREN
Vertical:
Intra-tero UVETE

Durante o trabalho de parto

Amamentao IMPORTANTE LEMBRAR QUE 95% DOS INDIVDUOS
INFECTADOS NO DESENVOLVERO NENHUMA DOENA RELACIONADA AO
HTLV.

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Patologias associadas ao HTLV-I

LLTA (ATLL): HTLV-1
95% dos indivduos infectados permanecem assintomticos

Doena linfoproliferativa crnica

Leucemia/Linfoma de clulas T do adulto (ATLL)
Assintomtico, pr-leucmico, crnico e
Mielopatia associada ao HTLV-I/ Paraparesia Espstica Tropical
(HAM/TSP) linfoma agudo.

Uvetes, Sndrome de Sjgren, Dermatites

1 A 2 % dos infectados
Sexo Feminino x Sexo Masculino
Associao com infeces: Tuberculose e estrongiloidase
disseminada. Infiltrao de clulas T CD4+ malignas nos
linfonodos, bao e pele.

MAH/PET (TSP/HAM): HTLV-1

Doena inflamatria crnica (Milelopatia crnica)
Paresia espstica;
Evoluo lenta, geralmente acompanhada de reteno
urinria e/ou fecal.
Principalmente membros inferiores;
1 a 5% dos infectados;
Sexo Feminino x Sexo Masculino
Desmielinizao por infiltrao de clulas
mononucleares infectadas e transformadas. Osame M, 1999

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Fluxograma para diagnstico de HTLV Fluxograma para WB HTLVI/II

1o ELISA WB

No Reag Reagente Neg Indeterm.

PCR
2o ELISA 2o ELISA-Fora

No Reag Reagente
+ (HTLV) + (Tipo I) + (Tipo II) + (TipoI/II)

WB PCR

TRATAMENTO TRATAMENTO
O tratamento sintomtico. CONSTIPAO INTESTINAL
ESPASTICIDADE
Dieta
Equipe multidisciplinar. Medicamento Toxina botulnica
Diazepan
XEROSE
LEUCEMIA DE CLULAS T Hidratante (uria)
BEXIGA NEUROGNICA
Quimioterapia
XEROFTALMIA Cateterismo vesical (sonda)
HAM/TSP Colrios
Corticides PARESIA
Interferon Fisioterapia
Terapia ocupacional
Imunoglobulina endovenosa (*)
Anticorpos monoclonais (*)

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Preveno e Controle
Informar a comunidade mdica e a populao
Bom Carnaval...
geral sobre as vias de transmisso do HTLV;
Usar sempre preservativo nas relaes sexuais.
Cuidado com os Vrus...
Os portadores no devem:
compartilhar agulhas ou seringas;
Doar sangue, smen ou rgos;
Amamentar.
Pesquisa X Descoberta de uma vacina.

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