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ANTIBIOTICOS
ANTITUMORALES: doxorubicina
bleomicina
zinostatin
INHIBIDORES DE PROTEASAS: leupeptina
aprotinina
INHIBIDORES DE LA SINTESIS DEL COLESTEROL: compactina
lovastatina
INMUNOSUPRESORES : ciclosporinaA
FK506 (tracolimus)
ANTITUMORALES:
Doxorubicina. S. peuceticus
Bleomicina S. verticullus
Zinostatina S. macromomyceticus
Farnesil PP
Escualeno
CH3 Colesterol
INMUNOSUPRESORES
CiclosporinaA
FK506 (tracolimus)
ANTIBITICOS
INTRODUCCIN
GRUPOS DE MICROORGANISMOS PRODUCTORES
APLICACIONES
IMPORTANCIA ECONOMICA
Hongos filamentosos:
Penicillium (penicilina)
Aspegillus
Acremonium (cefalosporina)
Actinomicetos, familia Streptomycetaceae.
Streptomyces (tetraciclina, eritromicina, estreptomicin
Nocardia
Micromonospora
Familia Bacillaceae. Ej.
Bacillus (bacitracina, gramicidina y polimixina)
APLICACIONES
IMPORTANCIA ECONOMICA
Aproximadamente 30000 toneladas/ao.24 billones de $
Gram- Gram+
CLASIFICACIN DE LOS ANTIBIOTICOS POR SU
MECANISMO DE ACCIN
1.- Antibiticos que afectan a la pared celular:
Bloquean la sntesis del peptidoglicano
fosfomicina, cicloserina, bacitracina, vancomicina, beta-lactmicos
2.- Antibiticos que actan sobre la membrana plasmtica:
Polipeptidicos: polimixina B
Polienos: nistatina y la anfotericina B
Agentes imidazlicos
3.- Antibiticos que acta sobre la sntesis de protena
Actan sobre la transcripcin: Actinomicina y Rifamicina
Actan sobre la traduccin: Aminoglicsidos (estreptomicina,
kanamicina..etc), tetraciclinas, cloranfenicol y eritromicina.
EXTERIOR autolysins
N acetilglucosamina 1P N acetilglucosamina 6P Glucosamina 6P Fructosa 6P
UTP
P-P
UDP-NAG Glutamato Glutamina
CICLOSERINA
PEP FOSFOMICINA
NADP
UDP-NAM UDP-NAM
pentapptido
Lpido-P Lipido-P-P-NAM
(Bactoprenol) pentapptido
BACITRACINA
INTERIOR UDP-NAG
Lpido-P-P
UDP
EXTERIOR Lipido-P-P-NAM-NAG
pentapptido
NAM-NAG-NAM-NAG+NAM-NAG NAM-NAG-NAM-NAG
pentapptido pentapptido pentapptido
Transpeptidacin
Resistencia a vancomicina en
enterococos, genes vanHAX
Antibiticos que afectan a la membrana plasmtica
Polimixina B
Anfotericina B
Ketoconazol, fluconazol
Afectan a la ruta de biosntesis del ergosterol,
inhiben a la esterol-14-alfa-desmetilasa
Actan sobre el DNA
(Actinomicina)
Transcripcin
Actan sobre RNA polimerasa
(Rifamicina)
Antibiticos que
inhiben la sntesis de
protenas
Actan sobre la subunidad 30S
(Aminoglicsidos y Tetraciclinas)
Traduccin
Iniciacin, Actan sobre la subunidad 50S
elongacin y (Cloranfenicol y Eritrocicina)
terminacin
Antibiticos que inhiben la sntesis de proteinas: Transcripcin
Actinomicina D
Rifamicina, R= H
Rifampicina, R=
R
Antibiticos que inhiben la sntesis de proteinas: Traduccin
Inhibidores de la sntesis de protenas a nivel de la subunidad 30S
AMINOGLICSIDOS
5 4 3
6 2 Estreptomicina
1
Tobramicina Streptomyces
Amicacina
Gentamicina Micromonospora
TETRACICLINAS
Tetraciclina
Aureomicina
Doxiciclina
Antibiticos que inhiben la sntesis de proteinas: Traduccin
Inhibidores de la sntesis de protenas a nivel de la subunidad 50 S
Cloranfenicol
Antibiticos que inhiben la sntesis de DNA
Mitomicina
Novobiocina
Antibiticos -lactmicos:
Penicillium chrysogenum
Antibiticos -lactmicos: Estructura qumica
anillo tiazolidinico
ncleo 7-ACA
7-aminocefalospornico
anillo lactmico
anillo dihidrotiazinico
Especies productoras de los principales grupos de antibiticos -lactmicos
Ncleo -lactmico Estructura Hongos Bacterias Gram (+) Gram (-)
Penam s Aspergillus
Penicillium
Epidermophytum
N Trichophyton
O
Cefem s Acremonium Streptomyces Flavobacterium
Anixiopsis Nocardia Xantomonas
Arachnomyces Lysobacter
N Spiroidium
O Scopulariopsis
o
Clavam Streptomyces
N
O
+ penicilina
Modificaciones de las Penicilinas
NATURAL PENICILLINS
Penicillin G o V
H2N
+ R-COOH
6-aminopenicillanic acid
La Cefalosporina C fue descubierta en el hongo Acremonium chrisogenum.
Tiene actividad contra bacterias Gram (-) y es ms estable que la Penicilina
G frente a las penicilinasas
Acremonium
Conversin de la Cefalosporina C a 7-ACA
Cefoxitina
(cefamicina)
Biosntesis de penicilinas y cefalosporinas
penicilinas cefalosporinas
Biosntesis de penicilinas y cefalosporinas
(L)
penicilinas
(D)
En Acremonium
En Streptomyces
Agrupamiento de genes implicados en la biosntesis de
antibiticos -lactmicos en varios organismos fngicos y procariotas
Aspectos evolutivos relacionados con la biosntesis de
Penicilinas y Cefalosporinas
El % de identidad entre la ACV Sintetasa, IPN Ciclasa, Cef E y Cef F, de bacterias con
las protenas homologas en eucariotas es del 57-60%. Este porcentaje es mayor que el
encontrado entre otras protenas muy conservadas, como enzimas del metabolismo primario.
CONSECUENCIAS. A partir de entonces los hongos podran competir con las bacterias
de su entorno usando un arma a la que ellos mismos no son sensibles
Desarrollo de cepas
0,07g/l Mtodos clsicos: obtencin
de mutantes
0,55g/l
Penicillium notatum (Fleming)
2 u/ml
85.000 u/ml
7g/l
Desarrollo de cepas
Clsico. Mutagnesis utilizando rayos X, mostazas nitrogenadas,
rayos u.v, EMS. Tras la mutagnesis:
1- Se evala la actividad antibacteriana de los mutantes
(BSQUEDA)
2- Se efecta el proceso de preseleccin de mutantes como paso previo
a la evaluacin de la produccin (SELECCIN).
2-1. En la resistencia al propio antibitico producido.
2.2. En la bsqueda de superproductores de precursores.
2-3. Seleccin de mutantes resistentes a iones metlicos pesados
2-4. Destoxificacin selectiva
Penicillium
(10-3)
(10-6- 10-7)
5-6 copias
14 copias
Bloqueo Precursor
anlogo
Antibitico
Anlogo
Antibitico
natural
Proceso de produccin de penicilina
Fuente de N2: lquido de maceracin
de maz
Fuente de carbono: lactosa
pH: 6,5-7,7
cido fenilactico
Acetato
de amilo
40.000-200.000 litros 0-3C, pH 2,5
5x 103 /ml proceso aerbico (vvm, 0,5-1)
impulsores de tipo turbina para el mezclado Medio alcalino
cristaliza