EJE HIPOTLAMO PITUITARIO ADRENAL, RECEPTORES CORTICOIDEOS Y

TRASTORNO DEPRESIVO.

Quiero expresar mi agradecimiento al Profesor Jaime Moguilevsky, por sus

conocimientos y apoyo constante para realizar el presente artculo.
Autor: Dr. Jos Luis Bonet, Mdico Psiquiatra, Profesor de Psiquiatra y
Coordinadro de la Maestra en Psiconeuroinmunoendocrinologa, Universidad
Favaloro, Mdico Psiquiatra Centro de Estrs, Fundacin Favaloro.
Publicado en la revista de la Revista Argentina de Endocrinologa y
Metabolismo, SAEM, 2002, Vol 39, N 3.

Resumen
Estudios clnicos y preclnicos han encontrado evidencia substancial que
alteraciones en las hormonas del sistema de estrs juega un rol importante,
causal en el desarrollo de patologas vinculadas con el estrs como ansiedad y
depresin. Presentamos un resumen de estudios y datos, que sustentan los
efectos conductuales del CRF, sus diferentes subtipos de receptores, y la
hiptesis que el estrs, la ansiedad y la depresin se asocian con un
funcionamiento defectuoso en la funcin del receptor a corticosteroides. Esto lleva
a una produccin excesiva de CRF produciendo numerosos signos y sntomas
caractersticos de esos estados clnicos. Los estudios referidos tambin sostienen
la idea que las drogas Antidepresivas ejercen su efecto produciendo una mejora
sustancial en la funcin del receptor de corticoides, y por lo tanto regulando el
sistema HPA.

INTRODUCCIN
El sistema neuroendcrino proporciona un vnculo vital entre el cerebro, el
psiquismo, la conducta, y rganos perifricos. A travs de un sistema de seales
que comunican rganos especializados responsables del control de la

1
reproduccin, del crecimiento, del metabolismo, el cerebro es capaz de orquestar
y promover la adaptacin.
Al mismo tiempo, considerable evidencia comprueba que el sistema
inmune, el SNC y el sistema endcrino constituyen los tres grandes sistemas de
informacin bidireccional que emplean mensajeros comunes. Este descubrimiento
ha dado lugar a lo que se conoce como Psiconeuroinmunoendocrinologa, palabra
larga y difcil, pero que bsicamente quiere decir que los sistemas corporales
funcionan de una manera interactiva, interregulados, y que forman una red
funcional que esta al servicio de la adaptacin y la supervivencia; mecanismos
psiconeuroregulatorios, a travs de seales comunes, son la clave de una
adaptacin exitosa
Las alteraciones del sistema neuroendcrino en pacientes psiquitricos,
especialmente en aquellos con Trastornos Depresivos, pueden cumplir un rol
importante en la fisiopatologa de la enfermedad. Durante la pasada dcada,
diferentes grupos de investigacin formularon la hiptesis que relaciona la prdida
de la regulacin de las hormonas de estrs con la causalidad de la depresin, y
por lo tanto, que los Antidepresivos (ATD) podran actuar normalizando esos
cambios en el eje HPA. (1,2,3,4).
En la mayora de los pacientes con trastornos de ansiedad y depresin la
respuesta normal al estrs parece escalar a un estado patolgico que no responde
a mecanismos de contraregulacin. Ello resulta en un estado sostenido de lo que
debera ser un fenmeno transitorio: una hiperrespuesta de CRF, hiperactividad
del eje Hipatalamo-Pituitario-Adrenal (HPA), la consecuente hiperactividad del
Sistema Nervioso Autnomo (SNA), y estados psicolgicos acompaantes como
ansiedad, miedo, desamparo, depresin (3,4, 5,6).
Teniendo en cuenta que los glucocorticoides (GC) se encuentra
aumentados en un porcentaje elevado de pacientes con depresin, la actividad
HPA/CRF se debera encontrar frenada, pero a la inversa de lo esperable, existe
un incremento en la produccin y secrecin de CRF. Esto sugiere que en la
depresin existe una rCR resistencia, es decir, una seal del receptor corticoideo
disminuida o menos eficaz. (2, 3,7)

2
 Con estas evidencias se construy el Modelo o hiptesis del receptor de
corticoides de la depresin, que considera que el mecanismo primario en la
patognesis de la depresin, es un defecto en la seal del receptor de corticoides
(rCR), que resultar en una liberacin elevada de CRF, que produce no solo
hiperactividad HPA, si no sntomas y signos de depresin, incremento de la
ansiedad y disminucin de la lbido, del apetito, y del sueo. (3,7, 8).
Dicho de otro modo, la hiptesis CRF de la depresin, implica que la seal
intracelular de los corticoides adrenales esta disminuida o alterada en reas
especficas del cerebro, lo que genera cambios en la actividad gnica, y en la
produccin de neurotransmisores involucrados causalmente en la depresin.
Particularmente en la interaccin de los receptores a corticoides (rCR) y su efecto
sobre el CRF. Este ltimo, se cree que es un neuropptido clave en la
patognesis de la depresin y otros trastornos vinculados con el estrs. (3, 7, 8,
9).
En este trabajo examinaremos la psiconeuroendocrinologa del sistema
CRF, las evidencias neuroendcrinas que sostienen la hiptesis del rCR de la
Depresin, y las alteraciones en el eje HPA que encontramos en los pacientes
depresivos, enfatizando en la funcin de los receptores hipocmpicos e
hipotalmicos, sobre todo, en el balance adecuado de los subtipos MR y GR. Por
ltimo, analizaremos el papel de las drogas ATD en la regulacin de la
hiperactividad CRF/HPA

PSICONEUROENDOCRINOLOGA DEL SISTEMA CRF/HPA

El CRF es un pptido de 41 aminocidos, sintetizado por neuronas

neurosecretorias del ncleo paraventricular del hipotlamo, por neuronas de diversas
reas de la corteza y el tronco cerebral no asociadas con la funcin neuroendcrina, y
otros tejidos perifricos. Este polifuncional neuropptido es el regulador primario del eje
HPA, participa en la respuesta simptico-adrenomedular inducida por el estrs, funciona
como neuromodulador en sitios extra-hipotalmicos, modula el Sistema Inmune, y
participa en respuestas conductuales. (Fig N1)

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 Una vez sintetizado es transportado a la eminencia media donde es almacenado y
liberado al sistema porta- hipofisario. Acta en los receptores del corticotropo en el lbulo
anterior de la hipfisis para iniciar la sntesis de Pro-opiomelanocortina (POMC), molcula
que luego es procesada en ACTH y B-endorfina. Sub-poblaciones de neuronas CRF
tambin contienen los neuropptidos vasopresina (AVP) y oxitocina, que participan en la
sntesis y liberacin de ACTH, en menor grado, pero actuando sinrgicamente con el
CRF. La ACTH acta estimulando las clulas adrenocorticales para liberar corticoides que
son los principales efectores del metabolismo energtico, y mediadores en la funcin anti-
inflamatoria para suprimir la respuesta inmune y evitar el "sobredisparo" del mismo.
Finalmente los corticoides hacen "feed-back" negativo en los receptores para
corticoides en la hipfisis, hipotlamo, hipocampo, e inhiben la secrecin de CRF y ACTH.
Hay otros mecanismos que inhiben esta secrecin como el pptido Atrial Natriurtico, que
ha sido localizado en diferentes lugares del neuroeje, y que tambin inhiben la liberacin
de ACTH. El incremento en plasma de ACTH y Glucocorticoides consecuentemente luego
de la activacin del eje HPA ante un estresor fsico o psicolgico, se debe de la liberacin
de CRF. Aunque menos importante, tambin se debe considerar el papel de la AVP y
oxitocina en esta accin. (1,2, 8,11,13)
Durante la respuesta de estrs, el CRF tambin tiene otros efectos muy relevantes.
El Locus Coeruleus (LC) es el principal acmulo de neuronas noradrenrgicas en el
cerebro, recibe proyecciones de la amgdala y enva proyecciones hacia el hipotlamo,
por lo tanto esta ntimamente vinculado a la respuesta del Sistema Nervioso Autnomo y
HPA. En el se encuentran incrementados tanto el CRF como receptores para el CRF, y la
estimulacin del LC produce la liberacin central de catecolaminas por estmulo de los
receptores CRF. Causa primero una activacin central, y luego en el SNA perifrico con
liberacin de NA desde la mdula adrenal y otros sitios, incluyendo la inervacin directa
NA de rganos del SI. (1,2,7,8,13,14)
La hiperactividad autonmica se traduce en las modificaciones corporales que
vemos en la ansiedad y el pnico. (15,18,22,31), y tambin acta sobre el sistema
inmune. Otra accin adicional del CRF sobre el sistema inmune, es el efecto inhibitorio
sobre la liberacin de la Hormona de Crecimiento (GH) y la Prolactina, que tienen una
accin estimulante del SI. Aunque estas pueden verse incrementadas temprana e

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intensamente en algunas formas de estrs, generalmente mas tarde decaen. Entonces el
CRF tiene un efecto directo inmunosupresivo por va de los esteroides adrenales, e
indirecto al inhibir los efectos inmunoactivantes de la GH y la Prolactina. (1,2, 7,8)
No obstante, no existe una relacin uniforme y constante entre los rCR y la
produccin de CRF, debido a que el CRF se encuentra regulado de diferente manera
segn la regin de que se trate (Fig. N 2). En el ncleo paraventricular del hipotlamo,
los glucocorticoides activan el rCR y suprimen la produccin de CRF, mientras que en
otras reas del cerebro como la amgdala central, los glucocorticoides up-regulan la
produccin de CRF. Ese incremento, feedback positivo de sntesis y secrecin de CRF,
tiene como objetivo la adaptacin exitosa, puesto que mantiene al organismo capaz de
responder ante estmulos agudos, an en estado de estrs crnico. El CRF elevado en la
amgdala, es necesario para desplegar una respuesta emocional apropiada,
particularmente si la exposicin ante el estrs se mantiene. (3,4,7).
El hallazgo del CRF incrementado en lugares extrahipotalmicos, como el ncleo
central de la amgdala y ncleos adyacentes (amgdala extendida) tiene una
participacin fundamental en la generacin de la ansiedad y el miedo. Estos datos
sugieren la participacin de vas corticolmbicas en el incremento de la sensibilidad del eje
HPA y en este tipo de respuesta exagerada, sobre todo frente a estmulos psicolgicos,
(3,7,10).

SUBTIPOS DE RECEPTORES CRF y CONDUCTA

La seal CRF esta mediada a travs de receptores de membrana diferentes tanto

regional como funcionalmente. Se pueden distinguir dos subtipos: el receptor CRF1 y
CRF2. Ambos pertenecen a la familia de receptores acoplados a la protena Gs. El rCRF2
es de menor afinidad, y se ha sugerido a la urocortina como el ligando endgeno para
este. El rCRF1 fue identificado y clonado en humanos en adenomas secretantes de
ACTH, en hipfisis de ratonas, cerebro de ratas, cerebro humano. Especies homlogas
muestran una identidad del 98% de secuencia de sus 415 aminocidos. (14,15,16,17, 3,
7)

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 En humanos, en contraste con las ratas, existen tres diferentes subtipos
funcionales de los rCRF2: , , y . El rCRF- y se co-expresan en cerebro y en la
periferia, mientras que el rCRF 2 se expresa solamente en el cerebro, principalmente en
Septum e Hipocampo. El ligando ms potente del rCRF 2, la urocortina es un pptido
aislado en el ncleo de Westphal, implicado en la regulacin del apetito, y administrado en
forma sistmica, activa especficamente neuronas en el ncleo Supraptico, Ventromedial
y rea magnocelular del PVN hipotalmico. La administracin de urocortina induce genes
tempranos (c-fos) en estos ncleos en mayor proporcin que el CRF, efecto que puede
ser mediado por el rCRF2, dado que en estas estructuras existe una expresin muy densa
de rCRF 2. (3,7,16,17)
Con respecto a la localizacin, el rCRF-1 se expresa casi con exclusividad en
Corteza Cerebral, Ncleo Central de la Amgdala (CeA), Locus Coeruleus (LC),
Hipocampo, Cerebelo, Pituitaria Anterior. Este patrn de expresin es congruente con el
rol postulado, no solamente neuroendcrino sino tambin autonmico y conductual, en la
respuesta ante el estrs (7,17) (Fig. N2)
En cambio, el rCRF- 2 se expresa en reas mas limitadas del cerebro como el
ncleo Septal lateral, Ventromedial del hipotlamo, reas de la amgdala, y ncleos del
Rafe. Se encuentran receptores de ambos tipos en el Bulbo Olfatorio, el Hipocampo, la
Corteza Intorrinal, el ncleo Basal de la Estra Terminalis (NBST), la Sustancia Gris
Periacueductal (PAG) (7,17).
Estos patrones de distribucin de los receptores evidencian una amplia plasticidad,
y por ende, la capacidad de adaptacin ante las demandas del ambiente. La accin del
CRF sobre el eje HPA, y la adaptacin funcional del eje HPA ante el estrs puede ser
predominantemente mediado a travs del incremento del rCRF1. En este sentido, existen
dos tipos diferentes de ratones con dficit de rCRF1 (falta de rCRF1 funcional) y en los dos
se encuentra el mismo hallazgo: reduccin de la corticosterona basal y la inducida frente al
estrs. El rol del rCRH1 sobre la regulacin del eje HPA tambin ha quedado claramente
demostrado con el antagonista del CRH1, o su anlogo Antalarmin, (usado ltimamente
en ensayos clnicos), que pueden suprimir la actividad HPA, sugerido por la reduccin de
la ACTH y la corticosterona plasmtica, y la mejora de sntomas de ansiedad en pacientes
con ansiedad patolgica. (4,7,15,17,18)

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 Los efectos centrales del CRF, va la activacin de CeA, BSNT, PVN y el
Hipocampo, puede involucrar a los dos subtipos de receptores. La emocin que ha sido
estudiada mas extensamente es la ansiedad. Muchos estudios comprueban el efecto
ansiognico de la administracin de CRF, y ms an, estructuras cerebrales con alta
expresin rCRF1 como la CeA, el BNST, corteza prefrontal, y PAG, se encuentran
intensamente implicadas en mediar procesos emocionales tales como ansiedad, miedo, y
pnico. (7,15,17)
A partir de Ledoux (19), podemos distinguir dos tipos de sistemas involucrados en
el miedo ....nos sorprendemos y nos paralizamos, luego decidimos correr o quedarnos
inmviles. Sugiere que el proceso de decisin esta influenciado por la activacin de
rCRF1, mientras que la sorpresa y la parlisis (freezing) esta influenciado por rCRF1 o
los dos. Estos dos receptores estn estrechamente vinculados a travs del rol del ncleo
Central de la Amgdala (CeA) que proyecta a reas con alta expresin de cada uno de los
dos subtipos. A pesar de esto, la presente evidencia sugiere que la activacin rCRF-1
tendra un rol ms directo en la mediacin de la ansiedad.(15,17)
Los rCRF2 tambin exhiben cierta plasticidad pero ante estmulos diferentes,
parece ser el subtipo que se expresa primero ante niveles basales. Ejemplos de esto
puede ser la reduccin del mRNA para rCRF2 en el VMH que se ve en modelos de
deprivacin materna y tambin ante la deprivacin de comida en ratas infantes. Este
efecto puede ser revertido, no solamente restaurando el consumo de comida, sino
tambin imitanado conductas maternales como caricias, gestos, etc. Todo esto sugerira
que los rCRF2 pueden jugar un rol importante en conductas de tipo social, y en cambios
frente al estrs inducidos por la deprivacin maternal y alimentacin.(1,3,15,17)
Basados en estos hallazgos se pueden reconocer un amplio rango de efectos
conductuales a partir de estos dos subtipos. El rCRF2 puede participar principalmente en
procesos conductuales necesarios para la supervivencia: como alimentacin,
reproduccin y posiblemente defensa. Estos efectos parecen ser mediados por la
activacin de los rCRF 2 en el Septum lateral, VMH, PVN, amgdala medial, el Rafe,
PAG.
En tanto que el rCRF1, participa en los aspectos ms cognitivos de la conducta
como atencin, funciones ejecutivas, la experiencia consciente de la emocin, y

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posiblemente aprendizaje y memoria. Estos efectos ms cognitivos pueden estar
procesados a nivel cortical, hipocmpico, a nivel de la amgdala, y LC.
Aunque mayoritariamente estos datos son aportados desde la investigacin en
estudios en roedores, es importante tener en cuenta que en los primates, el rCRF2 se
encuentra ms ampliamente distribudo en reas neocorticales y lmbicas. Por lo tanto, es
posible asumir que este receptor juegue un rol ms importante en la modulacin
procesos cognitivos en los primates que los roedores. (1,14,15,16,17, 3, 7, 18)

CRF Y CUADROS CLNICOS

Pocos neuropptidos han sido estudiados tan extensamente como el CRF, con
respecto a sus efectos conductuales, y su posible implicacin en la psicopatologa.
Cuando se inyecta ICV induce conductas vinculadas con la ansiedad tales como
potenciacin del sobresalto acstico, incremento de la conducta de parlisis inducida por
el estrs(freezing), y supresin de la interaccin social. Como se ve en la figura N 1, la
mayora de los signos y sntomas inducidos por el CRF se corresponden con los signos y
sntomas del trastorno depresivo. De esta manera, podemos decir que existen muchas
similitudes entre las manifestaciones clnicas y neurobiolgicas del estrs, la ansiedad, y
la depresin mayor, tanto que muchos autores consideran que podra tratarse de una
secuencia clnica sucesiva y creciente. (20, 5,6,3,1,10)
El estrs clinicamente se caracteriza por el incremento temporario de la vigilancia y
el alerta, disminucin del apetito y de la sexualidad, inmunosupresin, aumento de la
presin sanguinea, la frecuencia cardiorespiratoria, y un incremento de la energa
almacenada, efectos inducidos principalmente por la actividad del CRF y el eje HPA (Fig
4). En la depresin, y debido a la hiperactividad CRF/HPA, el alerta deviene en agitacin
y ansiedad, la vigilancia en hipervigilancia e insomnio, y la disminucin del apetito en
anorexia y prdida de peso. La depresin parece una respuesta aguda de estrs que no
responde a su contraregulacin habitual, que escapa a su freno habitual resultando en
una respuesta no frenada. Es decir, las manifestaciones clnicas y bioqumicas de la
depresin representan una respuesta generalizada al estrs que se ha escapado de su
contra-regulacin usual, pero tambin puede ser que ha sido excesivamente restringida.
Esto sera la manifestacin cardinal del subtipo clnico Depresin Melanclica, que

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refleja la acentuacin y prolongacin de un estado de hiperalerta, caracterstico de la
respuesta generalizada al estrs (Ver Fig N 5). Psicologicamente, este estado de
hiperalerta, se presenta como un estado de ansiedad intensa, con una importante
prdida de autoestima y sentimiento exagerado de culpa. Fisiologicamente, se facilitan las
vas que producen alerta, evidenciado por la vigilancia incrementada, la atencin
focalizada y la activacin SNA y el eje HPA. Tambin se asocia con la inhibicin de vas
con funciones vegetativas como la reproduccin, la conducta sexual y la alimentacin.
(ver Figura 3) (5,6,21)
Por su parte, el subtipo Depresin Atpica se pesenta como una
contraregulacin excesiva de la respuesta al estrs, es decir una respuesta
exageradamente frenada. El aumento de la atencin y el alerta, es reemplazado por
apata, letargia y pasividad; tambin se observa hiperfagia e hipersomnia. Es un sndrome
que acompaa el curso de varias enfermedades somticas como Hipotiroidismo, el
Sndrome de Fatiga Crnica y la Artritis Reumatoide. Se considera como una situacion
CRF hiporespondientes esto es, como una respuesta frenada o hipoalerta, resultante
del estado de deficiencia de CRF. El incremento en la susceptibilidad a desarrollar
enfermedades se asocia con la incapacidad del CRF y eje HPA de responder
adecuadamente a los estmulos inflamatorios, ambientales, o inmunes por lo cual se
genera una susceptibilidad a la enfermedad inflamatoria, inmune, con una alta incidencia
de DA. (5,21) (Fig N 5)
En resumen, se planteamos a la Depresin Melanclica como un subtipo de
depresin en la cual encontramos la respuesta de estrs no contraregulada, no frenada, y
que escala a un nivel patolgico. En la DA una respuesta de estrs inadecuada,
excesivamente frenada, CRF hiporespondente con vulnerabilidad a la inflamacin, a los
trastornos inmunopatologicos, y a los trastorno Afectivos.
Es interesante agregar que hoy en da contamos con molculas antagonistas del
CRF que mediante diferentes mecanismos de accin, bloquean el inicio de la codificacin
del mRNA del CRF, disminuyen su sntesis, y reducen todo el espectro de conductas
relacionadas con la ansiedad, que algunas de ellas ya se encuentran en fase clnica de
experimentacin. Los estudios iniciales presentan una eficacia importante con escasos
efectos secundarios, pero su descripcin excedera el presente artculo. (4,7,18,20)

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 EVIDENCIAS DE LA HIPERACTIVIDAD HPA/CRF
La evidencia de la hiperactividad HPA deriva de observaciones realizadas en
pacientes depresivos (figura N 6). Las glndulas adrenales se encuentran aumentadas
de tamao y esta radiologicamente demostrado un incremento del volumen no solo de las
glndulas adrenales, sino tambin de la pituitaria. (22,23). Investigaciones en animales
proveen evidencia que el estmulo crnico de las glndulas adrenales con ACTH resulta
en un incremento del volumen de las mismas y en un estudio reciente, la infusin
intracerebroventricular de CRF induce la hiperplasia adrenal. (24).
En la mayora de los pacientes depresivos el nivel plasmtico de ACTH y Cortisol
se encuentra incrementado. Esto se refleja tambin en la tasa elevada de produccin de
cortisol libre urinario (2) y el nivel de CRF elevado en lquido cefaloraqudeo (LCR)
(2,25,26). Las neuronas secretantes CRF en reas lmbicas cerebrales se encuentran
incrementadas (7,3,27). El pptido Arginina-Vasopresina (AVP), que se co-libera y tiene
un efecto sinrgico con el CRF (28), y el nmero de clulas secretoras de AVP, se
encuentran incrementados en pacientes depresivos. (3,7,27). El N de sitios de ligadura
en la corteza frontal se encuentran reducidos, tal vez secundario a un incremento en la
concentracin del CRF; hallazgo realizado tambin en suicidas depresivos. (1, 10, 25).
Sitios de ligadura para glucocortioides en clulas sanguneas perifricas se encuentran
disminuidos (2,10).
La prueba de la Dexametasona (29) muestra que una alta proporcin de pacientes
con Trastornos Afectivos es no supresor. Estos pacientes escapan al efecto supresor de
la dexametasona, corticoide exgeno que en personas normales produce supresin del
eje. Una muestra seriada de DST vinculada con el tratamiento ATD, revela que la
normalizacin de la hiperactividad del eje HPA, es una condicin necesaria para la
remisin clnica. Si el cortisol plasmtico permanece incrementado todo el tiempo, es
probable esperar una respuesta clnica pobre, o un pronstico poco favorable(29,7,9,10).
(Fig. 6)
Actualmente se considera que la prueba neuroendcrina ms sensible para
detectar la hiperactividad y desregulacin del eje HPA/CRF, es la que combina la prueba
de la Dexametasona con el test de Estimulacin del CRF (DEX / CRF) (30,31,32,33). En

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esta prueba los pacientes depresivos pretratados con Dexametasona, reciben al otro da
una dosis de CRF, y se encuentra que el monto de ACTH y Cortisol liberado es mucho
mayor en pacientes depresivos que en controles. Mientras que en los pacientes
depresivos la respuesta de ACTH y cortisol producida por el CRF es aplanada, en los
pacientes pretratados con Dexametasona luego del desafo con CRF se produce el
efecto opuesto, aumentando paradjicamente la liberacin de ACTH y Cortisol
(30,31,32,33).
La prueba de DEX/CRF recientemente ha sido usada para predecir el resultado a
mediano plazo en pacientes que responden favorablemente a los ATD. Aquellos que
continan con el cortisol elevado tienen mayor ndice de recadas. (32). Heuser y col (34),
deducen que la sensibilidad (la probabilidad de diferenciar entre un estado normal y uno
patolgico) es alrededor del 80%, dependiendo de la edad y el sexo. Esto provee una
prueba particularmente til para diferenciar a aquellos pacientes en los cuales las
anormalidades neuroendcrinas persisten, y por lo tanto estimar y prevenir el riesgo de
recadas, el mayor grado de resistencia, y entonces, plantear estrategias teraputicas
adecuadas.(30,31,32,33,34).
El monitoreo repetido de la actividad del eje HPA y la severidad de sntomas
depresivos durante el tratamiento con ATD revela que la hiperactividad que se evidencia
durante la fase sintomtica, disminuye gradualmente y que este efecto precede a la
recuperacin clnica completa, lo que sugiere que la normalizacin de las hormonas de
estrs es pre-requisito para conseguir la recuperacin. Fig N 7 (35,3,7,10). Este vnculo
causal entre signos neuroendcrinos y sntomas psicopatolgicos se encuentra sostenido
por dos recientes observaciones: 1) Pacientes que no responden al tratamiento
antidepresivo continan con la disregulacin del eje HPA y 2) pacientes que estn en
remisin completa pero que todava presentan disregulacin del eje HPA tienen un riesgo
mayor de recada dentro de los 6 meses que los pacientes que estn en remisin tanto
psicopatolgica como neuroendcrina. De tal manera que evaluando la actividad HPA se
podra predecir el curso del sndrome depresivo. (Ver Fig N 7) (1,3,5,7,9,10)
Diferentes estudios encuentran una disminucin significativa del volumen
hipocmpico en personas con depresin recurrente (27). Desde otra lnea de evidencia, la
hipercortisolemia sostenida, como se ve en la mayora de los cuadros depresivos y en

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otras enfermedades, contribuye al desarrollo de atrofia hipocmpica, probablemente
debido al efecto neurotxico del cortisol. Mas an, existe una correlacin entre la duracin
de los episodios depresivos y la extensin de la atrofia. Un rol importante del hipocampo
es inhibir la actividad CRF del hipotlamo, por lo tanto la alteracin del hipocampo llevara
a una mayor deshinibicin de la secrecin CRF, y esto producir un incremento en la
secrecin de cortisol, lo que a su vez generara mayor hipercortisolemia, con mayor dao
txico en el hipocampo y mayor atrofia. (36,37,38, 23, 39, 40)

RECEPTORES HIPOTALMICOS E HIPOCMPICOS DE CORTICOIDES

Encontramos dos tipos de receptor a corticoides (CR): los receptores de
glucocorticoides (GR), (tambin llamados tipo II) y los receptores de mineralocorticoides
(MR) (tipo I). Los GR, si bin estn presentes en casi todas las reas cerebrales, son ms
abundantes en el hipotalmo, lugar en donde suprimen la actividad del gen para CRH y
AVP (fig N8). En cambio, la mayora de MR se encuentran en el hipocampo, en donde
se co-expresan con los GR en muchas, pero no en todas las neuronas. Aqu, los MR no
son selectivos para los mineralocorticoides como la aldosterona, sino que tambin se
ligan con glucocorticoides como la corticosterona en ratas o el cortisol en primates(36,
41,42,7,3).
Estos, los MR tienen alrededor de diez veces ms afinidad por los glucocorticoides
que por los GR. Esta mayor afinidad produce que con niveles basales de secrecin de
corticoides, los MR, se encuentren completamente ocupados (Fig N 8). En cambio, los
GR hipocmpicos, solamente se ocupan cuando se incrementa el nivel de secrecin de
corticoides, situacin que acontece, por ejemplo, durante el estrs o durante el pico
circadiano del ritmo de secrecin de corticoides. La coexistencia de MR activados ante
bajos niveles de concentracin de corticoides y GR activados ante altas concentraciones
de corticoides, lleva al cerebro a responder con diferentes respuestas ante el amplio y
extremadamente diverso margen de concentraciones como las que son secretados los
corticoides (36,37,38).
A bajas concentraciones, (fig. N8), el cortisol mantiene la excitabilidad neuronal,
que es un efecto predominantemente MR. Mientras que en altas concentraciones se
produce el efecto opuesto, debido al incremento de la activacin GR (41,42,43). Bajo

12
condiciones basales, la mayora de los MR se encuentra ocupado, y solamente una
pequea fraccin de GR se encuentra ocupada; la entrada de calcio en neuronas
hipocmpicas es pequea, lo que resulta en una tasa de descarga o firing estable, lo
que podra considerarse como un rol proactivo de los corticoides para mantener la
homeostasis (Fig N9) (3,7, 41,42). Bajo situaciones de estrs, se activan la mayora de
los GR, lo que se asocia con un incremento en el flujo de Ca++, y las neuronas se
encuentran mas excitables ante diversos estmulos como, por ejemplo, la serotonina. Esta
ltima condicin podra considerarse como el rol reactivo de los corticoides , y sera el
modo mediante el cual intentan proteger a las neuronas reinstalando la homeostasis. La
proporcin de la activacin MR y GR es lo que determina no solo el efecto de los
corticoides sobre las neuronas del hipocampo, sino tambin sobre sus proyecciones,
como sobre la amgdala. ( fig N 9) (3,7, 37,38).

BALANCE MR/GR Y MODULACIN EJE HPA

Es posible comprobar que la interaccin entre los MR/GR tiene un rol importante en
la regulacin del eje HPA. Estudios realizados en animales de laboratorio demostraron
que usando molculas antagonistas MR o anticuerpos anti-MR bajo condiciones de
estrs, resultaban en una actividad exagerada del eje HPA, lo que denota que los MR
tienen un tono inhibitorio sobre el eje HPA.(fig 10)
Cuando se inyectan antagonistas GR en condiciones basales, no tiene efecto,
debido a la baja ocupacin y por lo tanto baja actividad GR. Ahora, estos antagonistas
administrados directamente en el hipocampo, durante las primeras horas de la noche (en
animales, que tienen el ciclo invertido) cuando el nivel de corticoides comienza a
incrementarse, disminuye significativamente la actividad HPA, el nivel de ACTH y
Corticosterona. (fig N10)(1,3,7). Esto indica que a nivel hipocmpico, cuando los
corticoides elevados activan los GR, tienen un efecto excitatorio, opuesto al inhibitorio de
los MR. Los MR tienen un efecto inhibitorio sobre el sistema HPA, al que se le opone el
efecto GR inicial. (7,3,37)
Por otro lado, a nivel hipotalmico, la activacin de los receptores GR tienen un
efecto inhibitorio sobre la actividad del sistema HPA, de modo tal que los antagonistas-GR
en hipotalmo generan una hiperactividad HPA. Esta hiperactividad HPA producida por el

13
efecto hipotalmico del antagonista-GR, se impone al efecto de los antagonistas GR en el
hipocampo, que sera supresor de la actividad HPA (3, 4, 7). Si el balance MR/GR se
encuentra intacto, la capacidad de los GR hipotalmicos y Pituitarios es suficiente para
mantener un feedback adecuado (freno) sobre las neuronas CRH y clulas corticotropas.
Pero si el balance MR/GR se altera, la actividad HPA generada normalmente por el
estrs, gradualmente va cambiando hacia un setpoint o punto de equilibrio mas alto,
resultando en una hiperactividad contnua, la cual se acompaa de los efectos
conductuales debidos a la desinhibicin del CRF y la AVP, y las otras secuelas producto
del disbalance MR/GR. (N10) (3,4,7, 37,42).

ATD y CRF

Congruentes con evidencias desde estudios en animales y humanos, diferentes

clases de ATD han mostrado la capacidad de reducir la actividad central del CRF. Tanto
la remisin de los sntomas como las alteraciones biolgicas aparecen asociados con la
normalizacin de la actividad central del CRF. Por lo tanto se postul que la reduccin de
la actividad CRF en el SNC aparece como una de las vas finales comunes de la accin
de diferentes ATD. (35,44, 45)
Los efectos de los ATD sobre el sistema HPA los podemos dividir en inmediatos o
agudos, y retardados o crnicos. El efecto inmediato de la mayora de los ATD es un
incremento de los neurotransmisores en el espacio sinptico, tanto la serotonina como la
noradrenalina o ambos. Al ligarse con sus respectivos receptores en la post- sinapsis, se
activa la cadena de segundos mensajeros de la adenilciclasa a travs de la protena G, y
se incrementa el pool intracelular de c-AMP. Subsecuentemente, el c-AMP se liga con
subunidades regulatorias de una enzima, la fosfocreatin- kinasa (PKA), aumentando la
fosforilacin de substratos PKA como el CREB, que una vez regulados dirige la
transcripcin de genes CRE regulados, como el del CRF (3,4,7,35,44,45,46).
Con la administracin crnica ocurren numerosos cambios adaptativos, que
podemos llamar el efecto crnico de los ATD (Fig N 11). En las neuronas
noradrenrgicas la exposicin prolongada ante ATD inhibidores de la recaptacin de
noradrenalina resulta en una desensibilizacin de los -adrenoceptores, lo que disminuye

14
las seales mediadas por ellos. A la inversa de lo que sucede en el efecto agudo, este
mecanismo lleva va la disminucin del c-AMP, con la subsecuente disminucin de la
actividad PKA, a la reduccin de la fosforilacin de substratos tales como el CREB, paso
fundamental en la produccin del gen del CRF (3,4). Por lo tanto, la exposicin
prolongada a ATD disminuye la actividad CREB/CRE, lo que lleva a una sntesis y
liberacin disminuida de CRF, dado que la produccin del gen del CRF es dirigida a
travs de la activacin CREB/CRE.(3,4,50).
Por supuesto que estos efectos no son uniformes en todas las reas cerebrales, y
en todas las clulas, y su significacin clnica total permanece elusiva, pero tomando
estos reportes de la investigacin bsica, los experimentos animales y las observaciones
clnicas, la accin de los ATD sobre el eje HPA sera a travs de mejorar la funcin de los
receptores para glucocorticoides y suprimir la activacin del gen del CRF(24,46,47).
Con respecto de la funcin CR inadecuada y su relacin con las drogas ATD
podemos decir que, in vivo, ratas tratadas por mas de cinco semanas con diferentes ATD
(SSRI, IMAO, inhibidores de la recaptacin de noradrenalina, etc) despliegan una
disminucin de niveles plasmticos de ACTH y Corticosterona tanto basal como inducida
por el estrs Ver Fig 12) (24,48,49,51) . Analizando la capacidad de los receptores MR y
GR hipocmpicos, se encontr que el primer cambio se produjo en los MR, los cuales
incrementan su afinidad luego de una semana de tratamiento (3,4,). Considerando la
capacidad inhibitoria de los MR sobre la actividad del eje HPA, la up-regulation de la
capacidad MR observada podra ser el primer paso, necesario, para la inhibicin de las
neuronas CRF hipotalmicas. Este efecto inicial sobre los MR continua con un incremento
en la capacidad GR. Esta up-regulation MR producida por los ATD y la subsecuente
disminucin de la hiperactividad HPA en pacientes deprimidos enfatiza en la importancia
de mantener una funcin adecuada de los MR. (48, 49,51,3)

CONCLUSIN
Estudios clnicos y preclinicos han encontrado evidencia substancial que
alteraciones en las hormonas del sistema de estrs, juegan un rol importante en el
desarrollo de la depresin. Los datos presentados en este artculo, demuestran que la
depresin esta asociada con un funcionamiento defectuoso en la funcin del receptor a

15
corticosteroides, lleva a una produccin excesiva de CRF y otras neurohormonas, lo cual
produce numerosos signos y sntomas caractersticos de la depresin.
La prdida de la eficiencia de las seales del rCR puede ser considerada como un
rasgo de vulnerabilidad que interfiere en el feedback inhibitorio y causa la hiperactividad
del sistema CRF/HPA que vemos en el estrs, la depresin melanclica y la ansiedad. La
normalizacin de esa disfuncin inicial precede a la resolucin de la sintomatologa
depresiva en la mayora de los casos, mientras que la continuacin de las anormalidades
del eje HPA es desfavorable para el curso y el pronstico. Estas caractersticas
conforman un subtipo de Depresin Mayor en el cual se conjugan los sntomas de
depresin mas hipercortisolismo, y una serie de manifestaciones biolgicas como no
supresin en el test de la dexametasona, una respuesta aplanada de ACTH ante el
CRF, hipertrofia de las adrenales, e incremento en la concentracin de CRF en LCR.
Todo esto se presenta como una disfuncin global del eje HPA incluyendo componentes
pre y post sinpticos del sistema central del CRF. Todas las manifestaciones perifricas
de la disregulacin HPA, pueden ser explicadas por la hiperactividad del sistema
CRF/HPA.
Los estudios referidos sustentan unnimemente el concepto de que el mecanismo
de accin de los ATD ejercen su efecto mas all de los receptores de membrana celular
de aminas biognicas, y particularmente incluye una mejora sustancial en la funcin del
rCR y por lo tanto disminuye la hiperactividad CRF/HPA. El efecto de los ATD sobre el eje
HPA se lo podra dividir en dos: 1) Incrementan la eficiencia de la seal del rCR up-
regulando el tono de receptores MR hipocmpicos y GR hipotalmicos, y otros eventos
intracelulares, generando una seal ms eficaz para el feedback inhibitorio. 2) Reducen la
actividad central del CRF en humanos y en animales, suprimiendo los genes que regulan
el CRF. La eficacia teraputica y la remisin de los sntomas aparecen asociados con la
normalizacin de la actividad central del CRF

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Texto de las Figuras

SIGNOS Y SNTOMAS MEDIADOS POR

EL CRH
Libido
Gluconeognesis
Sueo de onda lenta
Liplisis
Apetito
Protelisis
GC Ansiedad
Insulinoresistencia
Adrenal Sntomas psicomotores

PA
FC LC CRF SNC
Glucosa SNA

sobresalto acstico
Sistema Inmune freezing
HG interaccin social
PROL

Fig N1
Signos y Sntomas mediados por el CRF, a travs del Sistema Nervioso Central,
Glndulas Adrenales, Sistema Nervioso Autnomo y Locus Coeruleus. Estos mismos
sntomas componen la sintomatologa clnica del estrs y la depresin.

21
 SUBTIPOS DE RECEPTORES CRF Y
CONDUCTA

rCRF-1 rCRF-2 Ambos

Localizacin Corteza Cerebral, Ncleo Septum Lateral, N Bulbo Olfatorio, Hipocampo,
Central de la Amgdala, Ventromedial Corteza Intorrinal, N Basal de
Locus Coeruleus, Hipo Magnocellular N la Estra Terminalis
campo, Cerebelo, Pituitaria Paraventricular del Sustancia Gris Pe
Anterior. Hipotlamo, N Central riacueductal.
Amgdala, Ncleos del
Rafe
Efectos Aspectos cognitivos de la Procesos conductuales Ansiedad
Conductuales conducta: atencin, necesarios para la
funciones ejecutivas, expe supervivencia:
riencia consciente de la alimentacin,
emocin, y aprendizaje y reproduccin y defensa ?.
memoria ?

Fig N2
En esta tabla resumimos los diferentes patrones de localizacin y principales
efectos entre los receptores CRF1 y CRF2.

22
 REGULACIN CRF SEGN LA ZONA
CEREBRAL
NCLEO PARAVENTRICULAR DEL HIPOTALMO
- La activacin del receptor GR suprime la sntesis
y liberacin de CRF y AVP / POMC y ACTH

NCLEO CENTRAL DE LA AMIGDALA

- La activacin del GR up-regula la sntesis y
liberacin de CRF. Rol adaptativo.
- El incremento del CRF amigdalino inducido por
estrs despliega una respuesta emocional
adaptativa.

Fig N 3
El CRF se encuentra regulado de manera diferente segn la regin de que se trate,
por lo tanto produce distintos efectos.

23
 SNTOMATOLOGA SIMILAR
Estrs Depresin
Hiperactividad disfrica y
Activacin adaptativa. ansiedad

Incremento del alerta. Hipervigilancia.

Incremento de la cogni Focalizacin en ideas

depresivas que alteran la
cin, la memoria y la capacidad de recordar,
atencin. aprender y resolver
problemas.
Disminucin moderada Anorexia, hipogonadismo
del crecimiento y la hipotalmico y
reproduccin. disminucin de la lbido.

Fig N 4
Semejanza clnica entre los sntomas del estrs y la depresin. La depresin
parece una respuesta aguda de estrs que no responde a su contraregulacin habitual,
que escapa a su freno.

24
 CUADROS CLNICOS
MELANCLICA ATPICA

Tipo de No frenada Frenada en exceso

respuesta CRH Hiperfuncionante CRH hipofuncionante

Sint Psicol Ansiedad, culpa, prdida de la Apata, letargia, pasividad.

autoestima.
Autoreproches.
Sint Biol reproduccin, C Sexual, Obesidad e hiperfagia,
alimentacin, crecimiento, hipersomnia.
insomnio. Inflamaciones y Enf
Autoinmunes
alerta, vigilancia y
Fisiopatol alerta y atencin
atencin.
Activacin SNA y HPA.

Evidencias Gen para GC en Hipoc.

Gen CRH en Hipotlamo
Gen TH en L. Coeruleus. Inflam+Autoinmu+Afectivas

Fig N 5
Subtipos clnicos de depresin y su relacin con el eje HPA

25
 HIPERACTIVIDAD DEL EJE HPA
Tamao Glndulas Adrenales
Nivel plasmtico ACTH y Cortisol
Cortisol libre urinario
Nivel CRF LCR
Neuronas CRF cerebrales
Neuronas AVP cerebrales
Supresin del cortisol por la Dex
Ligandos GR en CSPP
Respuesta ACTH ante CRF
Respuesta Cortisol ante CRF
Respuesta ACTH ante DEX/CRF
Volumen del Hipocampo.
Sitios de ligadura CRF (corteza frontal
en suicidas con Depresin Mayor).

Fig N 6
Evidencia de la hiperactividad HPA deriva de observaciones realizadas en
pacientes depresivos. LCR: Lquido cefaloraqudeo. AVP: Pptido arginina- vasopresina
CSPP: Celulas sanguneas polimorfonucleares perifricas. Dex/CRF: Dexametasona ante
desafo con CRF.

26
 PREDICCIN DEL CURSO DE LA DEPRESIN
POR EL EJE HPA
HPA Remisin Recup. HPA Remisin

Progresin Recurrencia
de la
enfermedad Recada Recada

Sntomas
clnicos

HPA HPA HPA HPA

Fig N 7
El monitoreo repetido de la actividad del eje HPA y la severidad de sntomas
depresivos durante el tratamiento con ATD. Predice el curso y el pronstico del Trastorno
Depresivo. (Modificado de Holsboer, 1999, N 7)

27
 TIPOS DE RECEPTORES
MR GR

Se encuentran Se encuentra en todas las

predominantemente en reas cerebrales,
hipocampo. predominan en hipotlamo
Los corticoides tienen Cuando los niveles de
10 veces mas afinidad corticoides suben como en el
que por los GR. estrs o el ritmo circadiano,
En condiciones basales se ocupan full los GR.
se encuentran totalmente
ocupados .

MR/GR MR/GR

Reposo Estrs Crnico

Fig N 8
Caractersticas mas importantes de los diferentes receptores hipotalmicos e
hipocmpicos de corticoides. Grado de ocupacin y balance segn el nivel de corticoides.

28
 ACTIVACIN DE RECEPTORES

MR GR

Modo Proactivo Modo Reactivo

Firing neuronal estable Aumenta el flujo de Ca++
Mantiene la homeostasis neuronal.
Facilita las respuestas (ante
la serotonina por eje).

La proporcin de activacin MR/GR es lo que determina

el efecto de los corticoides no solo en el hipocampo,
sino en la zonas de proyeccin..

Fig N 9
Modo de activacin de los receptores.

29
 REGULACIN ACTIVIDAD HPA POR
EL BALANCE MR/GR

MR:
1) Tono inhibitorio sobre el sistema HPA, alterado por la activacin de
los GR hipocmpicos.
2) Antagonistas MR o Anticuerpos MR: Hiperactividad HPA.
3) Antagonistas GR hipotalmicos: Hiperactividad HPA.
Balance MR/GR adecuado:
GR hipotalmicos y pituitarios mantienen el feedback inhibitorio
adecuado sobre las neuronas CRF.
Balance MR/GR inadecuado:
Seal deficiente que despliega una actividad HPA que gradualmente
cambia hacia un setpoint mas alto, y resultar en una hiperactividad
HPA continua.

Fig N 10
Regulacin actividad HPA por el balance MR/GR

30
 5HT
NA

-rec
Membrana
AC
Gs

cAMP CRF

PKA

CREB CREB
Fosforilado

Ncleo CRE CRF

mRNA

Fig N 11
Eventos moleculares de la exposicin prolongada a ATD, disminucin de la
actividad CREB/CRE, lo que lleva a una sntesis y liberacin disminuida de CRF, dado
que la produccin del gen del CRF es dirigida a travs de la activacin CREB/CRE.

31
 DISFUNCIN rCR/ HIPERACTIVIDAD
CRF/ HPA
ATD: el nivel basal y el inducido por el estrs de ACTH
y Cort

Primer paso: MR efecto inhibitorio sobre HPA- up-

regulation y posterior inhibicin neuronas CRF.

Segundo paso: capacidad GR hipotalmicos.

La up-regulation MR inducida por ATD y la de la act HPA muestra la

importancia de una funcin MR apropiada.

Fig N 12
La funcin rCR inadecuada y su relacin con las drogas ATD . La up-regulation
MR primer paso necesario, para la inhibicin de las neuronas CRF hipotalmicas.

32