El establecimiento de los ejes corporales, anteriorposterior

(craneocaudal), dorsoventral y derecho-

izquierdo se lleva a cabo al inicio de la embriogenesis
y probablemente comience durante la
fase de morula, con los ejes anteroposterior y dorsoventral
especificados antes que el eje derecho-izquierdo.
En la fase de blastocito, el eje anteroposterior
esta determinado. Migran a la futura region craneal

las celulas que daran origen al endodermo visceral

anterior (EVA) en el extremo craneal de la capa
endodermica del disco laminar (Fig. 5.4). Durante
esta etapa del disco bilaminar las celulas en el endodermo
EVA expresan genes esenciales para formar el
encefalo, entre ellos los factores de transcripcion
OTX2, LIM1 y HESX1, lo mismo que los factores
secretados cerberus y lefty1 (miembros de la familia
TGF-). Estos inhiben la actividad nodal (miembro
de la familia TGF-), con lo cual establecen el
extremo craneal del embrion. La ausencia de cerberus
y de lefty1 en el extremo caudal del embrion
permite que prosiga la expresion nodal, senal que
establece y mantiene la linea primitiva (Fig. 5.4). Una

vez formada la linea, el gen NODAL regula varios

genes que forman el mesodermo dorsal y ventral, asi
como las estructuras de la cabeza y de la cola.
Otro miembro de la familia TGF-, la protena
morfognica sea 4 (BMP4), se secreta en todo el
disco embrionario (Fig. 5.4). En presencia de esta
proteina y del factor de crecimiento de los fibroblastos,
el mesodermo se dirige a la parte ventral para
contribuir a la formacion de rinones (mesodermo
intermedio), de la sangre y el mesodermo de la
pared corporal (mesodermo de la placa lateral). De
hecho, todo el mesodermo se dirigiria a la parte ventral
si la actividad de la proteina morfogenica no
fuera bloqueada por otros genes expresados en el

nodulo. Por ello el nodulo es el organizador. El nombre

lo acuno Hans Spemann, quien fue el primero en
describir en embriones de Xenopus esta actividad
en el labio dorsal del blastoporo, estructura analoga
al nodulo. En consecuencia, los genes de la cordina
(activados por el factor de transcripcion Goosecoid)
junto con nogina y folistatina antagonizan la actividad
de BMP-4. Asi que, el mesodermo se desplaza
dorsalmente hacia la notocorda, los somitas y los
somitomeros (Fig. 5.4). Mas tarde, estos tres genes se
expresan en la notocorda y son importantes en la
induccion neural dentro de la region craneal.
Como ya se menciono, el gen Nodal participa en la
iniciacion y mantenimiento de la linea primitiva. De
modo analogo, HNF-3 conserva el nodulo y mas
tarde induce la especificidad regional en las areas del
prosencefalo y del mesencefalo. Sin HNF-3 los
embriones no gastrulan de manera adecuada y no tienen
esas dos estructuras. Segun mencionamos antes,
Goosecoid activa los inhibidores de BMP4 e interviene
en la regulacion del desarrollo de la cabeza. La expresion
excesiva o insuficiente de este gen en animales de
laboratorio ocasiona malformaciones severas de la
region craneal entre ellas duplicaciones similares a
las de algunos tipos de gemelos unidos (Fig. 5.5).

La regulacion de la formacion del mesodermo

dorsal en las regiones central y caudal esta controlada
por el gen BRACHYURY(T) expresado en el
nodulo, en las celulas precursoras de la notocorda y
en esta. El gen es esencial para la migracion celular a
traves de la linea primitiva. Ademas codifica una
proteina de secuencia especifica de union a ADN
que funciona como factor de transcripcion. Al
dominio de union con ADN se le conoce como
T-box, y hay mas de 20 genes en la familia de la caja.
Por tanto, la formacion del mesodermo en esas
regiones depende del producto de este gen; su
ausencia acorta el eje embrionario (disgenesia caudal).
El acortamiento depende del momento en que
la proteina resulte insuficiente.
Tambien la lateralidad (simetra derecha-izquierda)
se establece al inicio del desarrollo. En
condiciones normales muchos organos muestran
asimetrias, entre ellos: corazon, pulmones, intestino,
bazo, estomago, higado. La posicion de estos organos
y sus asimetrias dependen de multitud de moleculas
y genes senalizadores. Cuando aparece la
linea primitiva, el factor de crecimiento de los fibroblastos
(FGF8) es secretado por las celulas en el
nodulo y en la linea primitiva. Este factor induce la

expresion de gen Nodal (Fig. 5.6A). Luego la expresion

queda restringida al lado izquierdo del embrion
al acumularse alli serotonina (5-HT). Las elevadas
concentraciones de serotonina en ese lado activa la
expresion del factor de transcripcion MAD3 que
limita la expresion del gen Nodal a la cara izquierda
del nodulo primitivo (Fig. 5.6B). Los genes mediales
como SONIC HEDGEHOG (SHH), LEFTY 1 y ZIC3
(gen en el cromosoma X que codifica al factor de
transcripcion de dedos de zinc) ayudan a establecer
la linea medial pero al mismo tiempo impiden que la
expresion del gen Nodal llegue al lado derecho. En el
mesodermo de la placa lateral izquierda la proteina
Nodal inicia una cascada de senales que incluye
LEFTY2 para regular PITX2 (Fig.5.6B), factor de
transcripcion que es un gen maestro con una
homeosecuencia encargada de establecer la lateralidad
izquierda. Su expresion se repite en el lado
izquierdo del corazon, del estomago y los primordios
intestinales, pues estos organos adoptan sus
posiciones corporales asimetricas normales. Si el

gen se expresa en forma ectopica (en el lado derecho

por ejemplo), esta expresion anormal ocasiona
defectos de lateralidad como situs inversus y dextrocardia
(ubicacion del corazon en el lado derecho.
Vase Consideraciones clinicas, p. 65).
Adviertase que el neurotransmisor 5-HT tambien
cumple un papel esencial en esta cascada de
senales que establece la lateralidad. Se concentra en
el lado izquierdo, donde activa MAD3 restringiendo
las senales en el lado izquierdo (Fig. 5.6B). Los estudios
en animales revelan que, al alterar las senales
del neurotransmisor 5-HT pueden darse situs inversus,
dextrocardia, malformaciones cardiacas y varios
defectos congenitos de la lateralidad llamados heterotaxia.
En cambio, los estudios epidemiologicos
indican que malformaciones semejantes se presentan
en el ser humano, cuando agentes farmaceuticos
alteran las senales del neurotransmisor (vease Consideraciones
clinicas, p. 66).
Los genes que regulan el desarrollo del lado derecho
no estan tan bien definidos, aunque la expresin

del factor de transcripcion SNAIL esta restringida al

mesodermo de la placa lateral derecha y probablemente
regule los genes efectores que establecen el
lado derecho. Sigue siendo un misterio por que
empieza la cascada en el lado izquierdo. Tal vez el
mecanismo incluya los cilios de las celulas en
el nodulo que con un movimiento ritmico crean un
gradiente de Nodal hacia la izquierda o un gradiente
de senales establecido por las uniones comunicantes
y el transporte de iones pequenos.