Actualizacin

Mdica Peridica
Nmero 198 www.ampmd.com Noviembre 2017

ACTUALIZACIN EN FARMACOTERAPIA
Dr. Jos Agustn Arguedas Quesada

LA TERAPIA COMBINADA TEMPRANA CON HIPOGLICEMIANTES EN

EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2
Descripcin general

L
a diabetes mellitus es una condicin de alta prevalencia mundial. Sus complicaciones,
incluyendo las diferentes manifestaciones clnicas de enfermedad micro y macrovascular,
tienen repercusiones importantes sobre la morbilidad y la mortalidad de la poblacin.
Obviamente el abordaje de esta situacin debe ser integral, con programas de educacin a los
pacientes y con cobertura de otros factores de riesgo altamente prevalentes en la poblacin de
pacientes diabticos, tales como la hipertensin, la dislipidemia, el sobrepeso y el
sedentarismo. Sin embargo, por razones prcticas, aqu nos referiremos exclusivamente al
control glicmico.

A pesar de ser una parte fundamental del manejo, las terapias no farmacolgicas son
generalmente insuficientes para controlar a la mayora de los pacientes diabticos. En los aos
recientes se han considerado diferentes estrategias de manejo farmacolgico con el objetivo de
tratar de reducir la incidencia y el impacto de esas condiciones. Una de esas estrategias, que
viene discutindose desde hace varios aos, es la terapia combinada usando dos frmacos
antihiperglicemiantes desde las etapas tempranas del desarrollo de la enfermedad. Aqu
mencionaremos algunas consideraciones bsicas de esta estrategia, que difiere en varios
aspectos de los esquemas tradicionales mencionados en las guas de manejo clnico.

Antecedentes

El conocimiento de la fisiopatologa de la diabetes y de sus complicaciones vasculares se ha

ensanchado de manera notable en los ltimos aos. A partir del esquema original integrado
por resistencia a la insulina, produccin aumentada de glucosa en el hgado y la disminucin en
la liberacin de insulina por la lesin de las clulas beta pancreticas, se le ha dado
importancia a otras facetas diversas que incluyen a la liplisis, la anormalidad en la liberacin
de glucagn, la participacin de los pptidos intestinales, la reabsorcin tubular de la glucosa y
las alteraciones en el sistema nervioso central que provocan cambios en el patrn de ingesta
alimentaria. Este mayor conocimiento ha ido de la mano con el desarrollo de nuevos frmacos,
de forma tal que el abordaje teraputico puede dirigirse hacia distintos componentes
especficos de la fisiopatologa.

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A pesar de esos importantes avances, las complicaciones de la diabetes siguen siendo muy
prevalentes. Por eso, ha existido un gran inters en desarrollar nuevas estrategias de abordaje
que permitan usar los elementos teraputicos ya disponibles de una forma ms racional y
eficiente. Una de esos intentos fue el de usar tratamientos ms agresivos e intensos hasta
normalizar las cifras de HbA1C. En ese sentido, el estudio ACCORD brind informacin de
vital importancia. En ACCORD, ms de 10.000 pacientes diabticos de alto riesgo
cardiovascular fueron distribuidos de manera aleatoria a un esquema de tratamiento intensivo
ajustado para mantener un nivel de HbA1C menor de 6%, o a un tratamiento estndar cuya
meta era mantener un nivel de HbA1C entre 7.0 y 7.9%. El objetivo primario era la
combinacin de infarto de miocardio no fatal, ictus no fatal y muerte por causas
cardiovasculares. El estudio fue suspendido tempranamente luego de un seguimiento promedio
de 3,5 aos pues no haba diferencias en el resultado primario, pero s un incremento
estadsticamente significativo de la mortalidad general en el grupo asignado a la terapia
intensiva. Debe anotarse que los participantes incluidos en ACCORD representaban a un
grupo de poblacin con enfermedad bastante avanzada, como lo refleja el hecho de que la
duracin promedio de evolucin desde el diagnstico de diabetes era de 10 aos y que una
tercera parte de los participantes ya haba tenido un evento cardiovascular previo. A pesar de
todos los inconvenientes metodolgicos que pueda tener el anlisis de subgrupos, result
llamativo que la terapia intensiva s haba reducido de manera significativa el resultado
combinado primario en los participantes que no haban tenido eventos cardiovasculares previos
y en los que tenan niveles basales de HbA1C menores de 8%.

Los resultados de ACCORD colaboraron a que se definieran distintas metas de control

glicmico basadas en las caractersticas particulares de cada paciente. A partir de ah estaba
claro que la solucin para reducir ms eficientemente las complicaciones de la diabetes no se
basaba en el esquema simplista de ser muy agresivo con el control glicmico, cuando ya haba
transcurrido un tiempo prolongado de evolucin de la diabetes y exista lesin vascular
avanzada. Pero entonces, el abordaje dio un giro conceptual, en el que la idea de un
tratamiento ms agresivo se diriga a los pacientes en etapas tempranas de evolucin de la
enfermedad, con la idea de tratar de modificar su historia natural.

Consideraciones sobre la evolucin de la enfermedad

La progresin de la prediabetes a diabetes y luego a sus complicaciones, sigue normalmente

un transcurso continuo y progresivo, en el cual es fundamental la prdida y la disfuncin de las
clulas beta pancreticas. En ese proceso que conduce a la prdida de la funcin y a la
apoptosis de las clulas beta influyen, entre otros, la misma hiperglicemia, las alteraciones
lipdicas, la inflamacin y el estrs oxidativo. Se estima que para el momento en que establece
el diagnstico de diabetes ya se ha perdido entre 80 y 85% de la actividad de las clulas beta.
Facilitar la preservacin y la funcionalidad de las clulas beta se convierte entonces en un
objetivo claro, que puede conseguirse, al menos parcialmente, con un control adecuado de los
niveles de glicemia. Algunos estudios han mostrado que la implementacin de un programa de
dieta y de ejercicio fsico, as como intervenciones farmacolgicas apropiadas, en las primeras
etapas de evolucin de la enfermedad, pueden retardar la progresin de la enfermedad. Ms
interesante an resulta el hecho de que una vez que se suspenden esos programas la
incidencia de la enfermedad aumenta, pero sigue inferior a la del grupo que no recibi
intervencin, lo que sugiere que existe una especie de legado que permite mantener por cierto
tiempo los beneficios obtenidos a partir de una intervencin temporal temprana. La inquietud
que se plantea entonces es si ese beneficio podr mantenerse a travs de los aos cuando una
intervencin temprana ms agresiva se prolongue de manera indefinida; sobre ese postulado
se ha planteado la estrategia de emplear un tratamiento farmacolgico combinado, que ataque
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distintos componentes fisiopatlogicos de la diabetes desde las etapas tempranas en el
desarrollo de la enfermedad.

Recomendaciones de las guas de manejo clnico de la diabetes

Las guas convencionales de manejo de la diabetes siguen el esquema de la terapia por pasos.
Por ejemplo, las guas de la Asociacin Americana de Diabetes (ADA) y de la Asociacin
Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) recomiendan que si al cabo de 3 meses un
programa de educacin, control del peso, dieta saludable y aumento de la actividad fsica no ha
sido suficiente para alcanzar la meta de HbA1C, debe entonces iniciarse el manejo
farmacolgico con monoterapia. El frmaco tradicionalmente escogido de primera lnea ha sido
metformina, basado en su bajo costo, su seguridad, la experiencia extensa de su uso clnico y
una posible reduccin de los eventos cardiovasculares. Si al cabo de 3 meses la monoterapia
no ha sido suficiente para alcanzar la meta de HbA1C, entonces se recomienda proceder a la
combinacin de dos frmacos; en lugar de sustituir la metformina, la regla es agregar una
nueva droga, que puede ser un agonista de GLP-1, un inhibidor del transporte tubular de sodio
y glucosa (iSGLT-2), un inhibidor de la DPP-4, una sulfonilurea, una tiazolidinediona o insulina.
Una vez ms, si la meta tampoco se ha alcanzado al cabo de otros 3 meses, se debe proceder
a la combinacin de 3 frmacos (figura 1).

Por su parte, la Asociacin Americana de Endocrinlogos Clnicos (AACE) plantea un abordaje

un poco distinto y ms agresivo, basado en el nivel inicial de HbA1C. Se recomienda empezar
con monoterapia si la HbA1C inicial es menor de 7,5%; aunque metformina sigue siendo la
primera alternativa, tambin se plantea la posibilidad de emplear un AR GLP-1, un iSGLT-2, un
iDPP-4, y en menor grado otros frmacos; igual que en el caso anterior, se sugiere avanzar a la
terapia dual si al cabo de 3 meses la monoterapia no ha alcanzado la meta. Por el contrario, si
la HbA1C inicial es mayor de 7,5%, esta gua recomienda empezar el tratamiento con terapia
dual a base de metormina ms un AR GLP-1, un iSGLT-2, un iDPP-4, o alguno de los otros.
En caso de la HbA1C inicial sea mayor de 9,0% se recomienda empezar con terapia doble o
triple si no hay sntomas de descompensacin, o con insulina cuando los hubiese (figura 2).

En lo que compete al tema que analizamos, se nota que la gua de AACE sugiere ms
tempranamente el uso de la terapia combinada. A pesar de eso, debe notarse que en las guas
de ADA/AESD el perodo recomendado para avanzar a la terapia combinada en caso de fallo
con la monoterapia es relativamente corto. Sin embargo, en la prctica clnica habitual es
frecuente que ese perodo de espera sea mucho ms prolongado, por el fenmeno conocido
como inercia clnica. En ese sentido varios estudios observacionales han mostrado que con
frecuencia transcurren varios aos antes de que se decida agregar un nuevo frmaco
hipoglicemiante, a pesar de que los niveles de HbA1C persistan elevados.

En ese contexto clnico se ha planteado entonces la posibilidad de implementar la terapia

combinada temprana como una estrategia teraputica distinta al esquema tradicional de la
terapia por pasos.

Argumentos a favor y en contra de la terapia combinada temprana

Diversos argumentos, resumidos en el cuadro 1, se han planteado en torno a esta nueva

propuesta de abordaje. Por un lado, el control glicmico debe ser ms sencillo de conseguir si
se utilizan dos frmacos que ataquen componentes fisiopatolgicos distintos, e idealmente
complementarios. Adems, si la intervencin es temprana se puede aprovechar la

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funcionalidad restante de las clulas beta, lo que facilitara el control glicmico al mismo tiempo
que ayudara a la preservacin de esas clulas.

Por otra parte, si se utilizan dos drogas con mecanismos de accin distintos es posible que se
requiera de dosis menores de las que hubiesen sido necesarias en caso de emplear
monoterapia, lo que disminuye la posibilidad de que aparezcan efectos adversos dosis
dependientes. Pero adems, la terapia combinada temprana podra ser una estrategia para
contrarrestar las consecuencias de la inercia clnica, evitando la exposicin innecesaria del
paciente a perodos prolongados de hiperglicemia, con todas las repercusiones que eso pueda
tener en relacin con el dao a los rganos blanco, antes de que se proceda al siguiente paso
de intensificar la terapia.

Los argumentos en contra de la terapia combinada temprana tambin resultan interesantes. En

primer lugar, existe la posibilidad de que el paciente pudiera haberse controlado con la
monoterapia, por lo que la terapia dual implicara que estara recibiendo un frmaco cuyo uso
no estaba justificado. Como consecuencia de lo anterior, el paciente podra estar expuesto a
inconvenientes innecesarios en cuanto a potenciales efectos adversos y a un mayor costo
econmico de la terapia combinada. Adems, la estrategia de combinacin inicial dificultara la
identificacin de un tipo de frmaco que no tenga eficacia en un paciente especfico, y eso tiene
implicaciones prcticas pues, en caso de detectarse esa falla teraputica, lo lgico sera la
sustitucin de esa droga por otra alternativa antes de pasar a la terapia triple.

La controversia sobre los pros y los contras de la terapia combinada temprana sera menor si
existieran evidencias clnicas suficientes que inclinaran la balanza en uno u otro sentido.
Lamentablemente, las evidencias disponibles son escasas y no concluyentes. Lo que se ha
evaluado de manera comparativa se refiere a marcadores intermedios a mediano y corto
plazo. Un meta-anlisis incluy a casi 7000 pacientes provenientes de 15 estudios controlados
y aleatorizados, con diabetes de corta evolucin y que no haban sido tratados previamente; en
ese meta-anlisis, la terapia combinada se asoci con un descenso significativamente mayor
de la HbA1C al cabo de 6 meses de seguimiento promedio, y con una mayor proporcin de
pacientes alcanzando la meta de HbA1C, pero a expensas de un aumento significativo en el
riesgo de hipoglicemia, atribuible principalmente al uso de sulfonilureas o glinidas. Sin
embargo, ningn estudio aleatorizado ha evaluado de manera adecuada la eficacia de la
terapia combinada temprana en comparacin con el abordaje por pasos en cuanto al impacto
sobre las complicaciones micro y macrovasculares de la diabetes. Tampoco se tienen datos
sobre la seguridad comparativa a largo plazo, condicin indispensable para una terapia crnica
que se est iniciando tempranamente.

La ausencia de evidencias cientficamente slidas sobre los beneficios a largo plazo ser una
limitacin difcil de superar. Tomando en cuenta la historia natural de la enfermedad y que se
trata de pacientes en estados tempranos, en los que se estaran comparando dos esquemas
de tratamiento activo, se necesitara un estudio clnico con una gran cantidad de pacientes y
con un seguimiento prolongado para intentar detectar alguna diferencia significativa entre los
tratamientos.

Consideraciones prcticas

Ante la incertidumbre planteada, creo que antes de proceder a una terapia combinada
temprana se debe entablar una conversacin con el paciente en la que se discutan su
motivacin, sus expectativas y sus temores, as como los potenciales beneficios e
inconvenientes de este abordaje y las reas en las que no existe certeza.
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En caso de que se decidiera usar la terapia combinada temprana, la escogencia de los
frmacos especficos sera el siguiente aspecto a considerar. Como se mencion antes, existe
una opinin bastante generalizada de que metformina suele ser uno de los integrantes. Para la
escogencia del frmaco acompaante es razonable seguir el mismo proceso de reflexin que
se utiliza para agregar nuevos frmacos en el esquema de la terapia por pasos (cuadros 2 y 3).

El criterio ms importante es que el frmaco haya demostrado su capacidad de reducir la

incidencia de las complicaciones micro y macrovasculares de la diabetes. Lastimosamente, en
la actualidad ninguno de los tipos de frmacos disponibles cumple con ese criterio en el
contexto clnico al que nos estamos refiriendo, pues los agentes que cuentan con evidencias en
ese aspecto las consiguieron en pacientes con muchos aos de evolucin de su diabetes y la
mayora de ellos en prevencin cardiovascular secundaria, lo que no puede ser extrapolable a
los pacientes con diagnstico reciente de diabetes.

La eficacia relativa de cada frmaco para reducir la HbA1C vara dependiendo de muchos
factores, tales como el tipo de pacientes y el nivel basal de HbA1C, a pesar de lo cual se han
hecho algunas generalizaciones. No obstante, cuando se combinan con metformina la
reduccin parece ser bastante similar.

Las sulfonilureas y las tiazolidinedionas pueden aumentar el peso corporal. Por el contrario, los
iSGLT-2 y especialmente los agonistas de GLP-1 suelen provocar reducciones del peso
corporal. Los iDPP-4 son neutros en ese aspecto.

El riesgo de hipoglicemia es especialmente importante con las drogas que estimulan la

liberacin de insulina, como las sulfonilureas y las glinidas. Las tiazolidinedionas se han
asociado con retencin de lquidos, fallo cardiaco y aumento en el riesgo de fracturas. Los
efectos adversos ms conocidos de los iSGLT-2 son las infecciones micticas del tracto genito-
urinario, la diuresis osmtica y la deshidratacin; ms recientemente se ha mencionado el
riesgo aumentado de fracturas, de cetoacidosis euglicmica y de amputaciones. Los efectos
adversos ms frecuentes de los agonistas de GLP-1 y de los inhibidores de -glicosidasa se
deben a sus acciones a nivel gastrointestinal. Los inhibidores de DPP-4 son los que se
asocian con menos efectos adversos y son generalmente bien tolerados, aunque algunos de
ellos se han asociado con un aumento en el riesgo de hospitalizacin por fallo cardiaco.

Una comorbilidad a considerar, y que no hemos mencionado todava, se refiere a la posible

disminucin de la eficacia clnica de los iSGLT-2 cuando el aclaramiento de creatinina es menor
de 45 ml/minuto/1,72m2.

Las consideraciones farmacolgicas se refieren en primer lugar a aspectos cinticos que

faciliten el cumplimiento de la terapia, incluyendo la administracin del tratamiento slo una vez
al da y la posibilidad de que ambas drogas puedan administrarse combinadas en una misma
tableta. En segundo lugar, desde el punto de vista farmacodinmico, puede tratarse de
mecanismos de accin complementarios que potencien sus efectos o que contrarresten los
procesos compensadores que pudieran desencadenarse con la otra droga. A manera de
ejemplos de esos dos procesos, la metformina promueve la expresin de GLP-1 en el intestino
y aumenta los efectos de las incretinas sobre el pncreas, mientras que los iDPP-4 pueden
contrarrestar el aumento en la secrecin de glucagn que ocurre con el uso de los iSGLT-2.

Los tipos de frmacos que han sido ms estudiados en combinacin con metformina son las
sulfonilureas y los iDPP-4. Algunas sulfonilureas suelen tambin tener el costo ms bajo.
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 Cuadro n 1
Argumentos a favor y en contra de la terapia combinada temprana en el tratamiento de la
diabetes mellitus tipo 2

A favor:
- Ataque de dos componentes fisiopatolgicos distintos
- Mecanismos de accin complementarios de los frmacos
- Control glicmico ms sencillo
- Preservacin de las clulas beta
- Dosis menores de los frmacos
- Menos efectos adversos dosis-dependientes
- Combatir la inercia clnica
- Evitar la exposicin del paciente a perodos prolongados de hiperglicemia
En contra:
- Potencial uso de frmacos innecesarios
- Dificultad para determinar si un frmaco especfico no ha tenido eficacia
- Costo econmico mayor
- Riesgo aumentado de hipoglicemia y de otros efectos adversos
- Ausencia de evidencias que demuestren mayor reduccin de las complicaciones micro
o macrovasculares de la diabetes

Cuadro n 2
Aspectos a considerar en la escogencia del agente farmacolgico para la terapia
combinada

- La prioridad es haber demostrado beneficios sobre la incidencia de las complicaciones

vasculares en el tipo de pacientes con diabetes
- La eficacia relativa para disminuir la HbA1C y su durabilidad
- El riesgo de hipoglicemia y de otros efectos adversos
- Los cambios que el tratamiento pueda provocar en el peso corporal
- La existencia de comorbilidades
- La experiencia clnica con ese frmaco usado como monoterapia y en combinacin
- Aspectos de tipo farmacolgico
- El costo econmico

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 Cuadro n 3
Comparacin de algunos efectos de los distintos agentes antihiperglicemiantes usados
en la terapia dual*

Parmetro Sulfonilureas Tiazolidinedionas Inhibidores Inhibidores Agonistas

de DPP-4 de SGLT-2 de GLP-1
Eficacia/durabilidad

Hipoglicemia

Peso corporal

Otros efectos
adversos
Costo

Seguridad CV

Recomendacin Tercera Tercera Segunda Segunda Segunda

lnea lnea lnea lnea lnea
* Modificado de referencia 9

Figura n 1
Recomendaciones de manejo de la diabetes mellitus tipo 2 segn las guas ADA/EASD
2015*

* Tomado de referencia 6

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 Figura n 2
Recomendaciones de manejo de la diabetes mellitus tipo 2 segn las guas AACE 2017*

* Tomado de referencia 5

Conclusin

El tratamiento combinado temprano con agentes antihiperglicemiantes no es una

recomendacin en las guas clnicas tradicionales de manejo de la diabetes mellitus. Tiene
pros y contras en relacin con el esquema convencional de agregar pasos cuando la terapia ha
fallado. En la actualidad, las evidencias sobre los beneficios en comparacin con la terapia por
pasos se limitan a un mayor descenso de la HbA1C y un mayor porcentaje de pacientes que
alcanzan la meta, pero no se ha demostrado que ese parmetro sea suficiente para asegurar
una mayor reduccin de las complicaciones vasculares de la diabetes.

Quiz el aspecto ms importante de toda esta controversia es que, independientemente de si

se sigue el esquema por pasos o se prefiriera la terapia combinada temprana, debe evitarse la
inercia clnica que mantiene a los pacientes con un control glicmico inadecuado durante
tiempo prolongado antes de modificar el esquema teraputico. Adems, en cualquiera de los
dos mtodos, es fundamental que la combinacin sea racional desde el punto de vista clnico,
fisiopatolgico y farmacolgico, que sea individualizada de acuerdo con las caractersticas y la
participacin del propio paciente, y que sea un tratamiento bien tolerado que no afecte la
calidad de vida del paciente.

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 Bibliografa complementaria

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4. DeFronzo RA, Eldor R, Abdul-Ghani M. Pathophysiologic approach to therapy in patients with newly diagnosed
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7. Khunti K, Wolden ML, Thorsted BL, et al. Clinical inertia in people with diabetes: a retrospective cohort study of
more than 80,000 people. Diabetes Care 2013;36:3411-7.
8. Milligan S. Combination therapy for the improvement of long-term macrovascular and microvascular outcomes
in type 2 diabetes: rationale and evidence for early initiation. J Diabetes Complications 2016;30:1177-85.
9. Mosenzon O, Pollack R, Raz I. Treatment of type 2 diabetes: from Guidelines to Position Statement and
back. Recommendations of the Israel National Diabetes Council. Diabetes Care 2016;39(Suppl.2):S146-53.
10. Phillips LS, Ratner RE, Buse JB, Kahn SE. We can change the natural history of type 2 diabetes. Diabetes
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11. Phung OJ, Sobieraj DM, Engel SS, Rajpathak SN. Early combination therapy for the treatment of type 2
diabetes mellitus; systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metabolism 2014;16:410-7.
12. Zinman B. Initial combination therapy for type 2 diabetes mellitus: Is it ready for prime time? Am J Med
2011;124(Suppl. 1):S19-S34.

Palabras claves

diabetes mellitus endocrinologa hipoglicemiantes antihiperglicemiantes metformina

sulfonilureas tiazolidinedionas inhibidores de DPP-4 agonistas GLP-1 inhibidores SGLT-2

Autoevaluacin

1) En la actualidad existen evidencias de que, en comparacin con el esquema tradicional de

manejo por pasos, la terapia combinada temprana brinda:

a) Una mayor reduccin de las complicaciones microvasculares

b) Que una mayor proporcin de pacientes alcancen ms rpidamente la meta de
HbA1C
c) Una mayor reduccin de las complicaciones macrovasculares
d) Una menor incidencia de hipoglicemias
e) Ninguna es correcta

2) De acuerdo con las guas ADA/EASD, se recomienda iniciar la terapia dual cuando la
monoterapia no ha sido suficiente para alcanzar la meta de HbA1C despus de:

a) 1 mes
b) 3 meses
c) 6 meses
d) 9 meses
e) 1 ao

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3) Las guas AACE recomiendan iniciar la terapia combinada cuando el paciente:

a) Tenga un nivel basal de HbA1C entre 7 y 7,5%

b) Sea menor de 50 aos, independientemente del nivel de HbA1C
c) Est en el rango de prediabetes
d) Tenga un nivel basal de HbA1C mayor de 7,5%
e) Ninguna es correcta

4) Entre los siguientes tipos de frmacos, el que se ha asociado con un mayor aumento de
peso es:

a) Inhibidores de DPP-4
b) Agonistas de GLP-1
c) Inhibidores de SGLT-2
d) Sulfonilureas
e) Todos son similares

5) Se ha demostrado que el siguiente tipo de frmacos reduce la incidencia de las

complicaciones macrovasculares de la diabetes cuando se utiliza en las etapas tempranas
de evolucin de la enfermedad:

a) Inhibidores de DPP-4
b) Agonistas de GLP-1
c) Inhibidores de SGLT-2
d) Sulfonilureas
e) Ninguna es correcta

Respuestas correctas

1) b
2) b
3) d
4) d
5) e

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