Trfico de leucocitos

El trfico de leucocitos sigue dos modelos distintos. Uno es lo que

ocurre en circunstancias normales y el otro en situacin de
emergencia, por ejemplo, en una infeccin. Tanto en una como en
otra circunstancia, se requiere de molculas con capacidad de hacer
posible por una parte la interaccin celular y por otra que tengan
capacidad de dirigir los movimientos celulares a los tejidos. Al primer
grupo de molculas pertenecen las molculas de adherencia y al
segundo las quimiocinas.

Molculas de adhesin
Estas molculas se encuentran en la superficie de los leucocitos,
endotelios y otras clulas y hacen posible la adhesin de unos
leucocitos con otros, lo que permite la comunicacin entre leucocitos,
fenmeno indispensable en la generacin de la respuesta inmune y
los fenmenos de citotoxicidad. Por otra parte, tambin es importante
la movilidad de los leucocitos, para lo cual es importante su unin a
las clulas endoteliales de los vasos o a componentes de la matriz
extracelular.
Hay cuatro familias principales de molculas de adhesin celular.
Estas son:
Selectinas. Estas molculas son necesarias para la migracin por
una parte de los leucocitos a los ndulos linfoides perifricos durante
la circulacin linfocitaria y por otra de que estas clulas se asienten
en los focos inflamatorios locales.
Las selectinas ejercen su efecto unindose a carbohidratos, como
mucinas y son de tres tipos selectinas, L, E y P dependiendo
respectivamente de su presencia en leucocitos, eritrocitos o
plaquetas.

Integrinas. Estn asociadas con la salida de los leucocitos de los

vasos (extravasacin). Esta familia comprende a un grupo amplio de
molculas heterodimricas constituidas por dos subunidades
polipeptdicas transmembranales, la cadena alfa y la cadena beta,
que define la clase de integrina. As, las integrinas de clase beta-1
se expresan en la mayor parte de las clulas del organismo.
Incrementan su expresin das despus de que estas clulas se han
activado por lo que se les conoce como antgenos de activacin
tarda de linfocitos (VLA). Las integrinas beta-2 se expresan en
granulocitos y monocitos y a veces en linfocitos. Las integrinas beta-
7 se expresan principalmente en linfocitos que se localizan en las
placas de Peyer, lmina propia y el epitelio intestinal.
Las integrinas posen una gran movilidad sobre la membrana
celulares, lo que le permite formar agrupamientos que facilitan su
funcin adhesiva y su capacidad de transmitir seales al interior
celular.

Superfamilia de inmunoglobulinas implicadas en adherencia.

Algunos miembros de la superfamilia de las Igs, tales como ICAM1,
ICAM2, VCAM1 y PECAM, poseen funciones de adherencia de
leucocitos a clulas endoteliales, facilitando as la extravasacin y la
migracin a tejidos

Quimiocinas
En el trfico de leucocitos la atraccin por quimiocinas son
fenmenos esenciales en la migracin a travs de los tejidos de
leucocitos hacia los sitios de inflamacin. As las quimiocinas
aparecen en los tejidos con la funcin de atraer a los leucocitos en
situaciones especiales, como cuando aparece un foco infeccioso.
Las quimiocinas secretadas se unen a protenas de la matriz
extracelular donde se cree que permanecen inmovilizadas sin pasar
a la circulacin. Esto favorece su permanencia en el lugar de
produccin y hace posible la migracin de los leucocitos a travs del
gradiente de concentracin creado.
Todas poseen residuos de cistena, que se unen formando dos
puentes desulfuro, esenciales para la actividad de la molcula.
Tipos de quimiocinas. Se han descrito ms de 40 molculas de
quimiocinas distintas, que se agrupan en dos grandes familias, CXC
y CC. Dependiendo de si las dos primeras cistenas estn o no
separadas por otro aminocido se han clasificado en quimiocinas
CXC (cis-X-cis), y quimiocinas CC (cis-cis).

Las quimiocinas CXC son potentes quimioatrayentes para neutrfilos

mientras que las CC atraen ms eficientemente a los monocitos.
Dentro de la familia CXC, la molcula ms representativa es la IL-8
(CXCL8). Esta quimiocina es sintetizada por todos los tipos de
leucocitos
Receptores de quimiocinas. Las quimiocinas ejercen su funcin
unindose a receptores celulares que, a diferencia de la citocinas, no
son especficos para cada molcula, pudiendo el mismo receptor unir
diferentes quimiocinas. Presentan una estructura similar a los
receptores de la familia de la rodopsina. Los receptores especficos
se unen a un slo tipo de ligando, siendo el ejemplo ms
representativo el IL-8RA o CXCR1 que nica-mente une a la IL-8.
Trfico normal de leucocitos
Los movimientos de los leucocitos en situacin de normalidad, esto
es en ausencia de infeccin, est condicionada por mltiples factores
y circunstancias.

En general los linfocitos maduros abandonan el timo (linfocitos T) o

la mdula (linfocitos B) y migran hacia los ganglios linfticos y bazo
en donde se almacena transitoriamente a la espera de la llegada de
los antgenos. Sin embargo, pueden retornan al torrente circulatorio
de manera espontnea o despus de ser estimulados. Este
fenmeno se conoce como recirculacin de linfocitos y es
consecuencia, de la expresin diferencial de molculas de adhesin
en los leucocitos, por una parte, o en el endotelio de los vasos y
tejidos influenciados por la presencia de molculas de adhesin y
quimiocinas.

Contrariamente a los linfocitos, los neutrfilos no presentan el

fenmeno de recirculacin, sino que una vez que son liberados desde
la mdula sea migran hacia focos inflamatorios en donde finalmente
mueren. En condiciones de no inflamacin, generalmente los
neutrfilos tienen como destino final el bazo, rgano en donde la
circulacin sangunea es abierta y donde abundan los macrfagos
que pueden eliminar los restos celulares como consecuencia de su
muerte.
Circulacin de linfocitos novatos
Los linfocitos que no han tenido contacto con los antgenos, linfocitos
novatos suelen encontrarse en los ganglios, en donde reciben el
estmulo antignico y se trasformarn en linfocitos activados y
despus en linfocitos memoria. El proceso de fijacin en los ganglios,
se hace a travs del endotelio que recubre las vnulas de los mismos
y que expresan molculas de adhesin de las familias de las
selectinas E y las mucinas.
Una vez que ha producido la interaccin linfocitoendotelio, se
produce su adhesin firme a estas clulas. Despus se producir la
extravasacin celular con la participacin de integrinas (LFA1,
4/7) y sus ligandos (ICAM1, ICAM2, MadCAM1).

Circulacin de linfocitos memoria

Los linfocitos memoria, que son aquellos que ya han tenido contacto
con antgenos, presentan un patrn de recirculacin diferente, a los
novatos. En ello influye el hecho de presentar un patrn
de expresin de molculas de adhesin diferentes. Los linfocitos de
memoria muestran una expresin mayor de LFA1, integrinas 1 y
CD44 en comparacin con los linfocitos novatos.

Los linfocitos memoria normalmente circulan desde los rganos

linfoides secundarios a los tejidos no linfoides como la piel o la lmina
propia intestinal. Los linfocitos que circulan preferencialmente hacia
la piel corresponden a clulas CD45R+, CD45RA-, que expresan el
carbohidrato CLA y poseen grandes cantidades de la integrina
VLA4.
Estas clulas que migran en forma preferencial a la piel o al intestino,
no permanecen en los tejidos largo tiempo, sino que, a travs de los
vasos linfticos, migran de nuevo hacia los ganglios linfticos
regionales y de ah, a travs del conducto torcico, alcanzan
nuevamente el torrente sanguneo, completndose as un ciclo que
se puede repetir en mltiples ocasiones.

Trfico de leucocitos en la infeccin

Ante una infeccin el trfico de leucocitos es distinto al que se
presenta en circunstancias normales. Bsicamente un gran
contingente de estas clulas migra al foco inflamatorio a travs de un
proceso preciso y complejo. La inflamacin local consiste
precisamente en la extravasacin de lquido y clulas hacia el lugar
de la inflamacin.
Como la inflamacin puede ser aguda o crnica, en el primer caso,
el infiltrado inflamatorio es principalmente de leucocitos neutrfilos,
en tanto que en el segundo caso son principalmente linfocitos y
monocitos. En la extravasacin de leucocitos participan en forma
secuencial diversas molculas de adhesin y citocinas siguiendo las
siguientes fases:

1 Interaccin inicial de los leucocitos con el endotelio.

2 Rodamiento de leucocitos sobre el endotelio.
3 Activacin de los leucocitos
4 Adhesin firme al endotelio y finalmente
5 Extravasacin y migracin transendotelial a tejidos.

Como consecuencia, los leucocitos migran hacia otros tejidos y

rganos abandonando el torrente sanguneo siguiendo un patrn que
es equivalente para neutrfilos, monocitos y linfocitos.

Interaccin inicial con endotelios.

En condiciones fisiolgicas los leucocitos del torrente sanguneo
contactan de forma aleatoria y fugaz con las clulas endoteliales. Sin
embargo, si esto se realiza en condiciones no fisiolgicas, como en
un foco infeccioso, en el intersticio se estn generando C5a, TNF-,
IL1, entre otros.
Esto hace que estas sustancias induzcan la activacin de las clulas
endoteliales de los vasos sanguneos locales y en consecuencia la
expresin por las mismas de molculas de adhesin, tales como las
selectinas P y E y el receptor de la integrina VCAM1. La expresin
de estas molculas tiene como consecuencia que se incremente la
adherencia de los los leucocitos a las clulas endoteliales. De este
modo, el contacto inicial entre ambas clulas no es ya aleatorio ni
transitorio, sino que se hace fuerte de tal manera que establece una
estrecha interaccin de los leucocitos y los endotelios que facilita el
rodamiento de los leucocitos sobre la pared de los vasos.

Rodamiento de leucocitos
El rodamiento de leucocitos sobre el endotelio activado es
consecuencia de interacciones entre molculas de adhesin celular,
que son fcilmente reversibles, y de una avidez tal que permiten que
los leucocitos se desplacen sobre la superficie endotelial
permaneciendo adheridos a la misma. Las molculas que permiten
este tipo de interacciones son principalmente las selectinas y sus
ligandos.

Activacin leucocitaria
En el foco inflamatorio se generan substancias que poseen la
capacidad de activar a los leucocitos. Entre estas sustancias
destacan pptidos bacterianos o endgenos, por ejemplo, C5a, factor
activador de plaquetas o leucotrieno B4 y otros. Tambin es esencial
en esta fase la participacin de quimiocinas producidas por el
endotelio, que actuaran facilitando la activacin de los leucocitos ya
en fase de rodamiento sobre el mismo endotelio.

Adhesin firme a endotelios.

El fenmeno de activacin leucocitaria al endotelio es aparentemente
muy rpido y resulta en la generacin de seales que inducen la
activacin de las integrinas de la membrana (integrinas -2 en el caso
de los neutrfilos e integrinas -1, -2 y -7 en el caso de los
linfocitos), ya que poseen una alta capacidad de adherencia cuando
se unen a sus ligandos VLA-1.
Extravasacin y migracin en tejidos
Por ltimo, se produce la extravasacin de leucocitos y posterior
migracin de los mismos a travs del tejido circundante. Esto implica
que ocurran fenmenos de adhesin dinmicos que permitan el
movimiento de la clula a otros tejidos. No se conoce con precisin
el mecanismo de la extravasacin y migracin de leucocitos, pero las
integrinas 4/1, 5/1 y LFA1, as como las molculas CD44 y
CD31 parecen estar involucradas.

En este fenmeno de migracin (quimiotaxis) de los leucocitos a

travs del intersticio de los tejidos intervienen las quimiocinas
creando gradientes de concentracin as como por las molculas de
adhesin presentes en dichos tejidos.

As la migracin de leucocitos del torrente sanguneo hacia diversos

tejidos es un fenmeno que est finamente regulado por tres
factores: las molculas de adhesin expresadas por el leucocito, las
expresadas por las clulas endoteliales y el tipo de factor
quimiotctico que se est produciendo en el tejido circundante.

La conjuncin de estos tres factores determina el tipo de leucocito

que participa en la interaccin inicial y posteriormente el rodamiento,
su activacin, adhesin firme y la migracin transendotelial. La
ausencia de uno de estos factores, por ej. las quimiocinas, conducira
a que, aunque fuese posible la interaccin inicial y el rodamiento, no
habra adhesin firme, con la consecuente desunin del leucocito del
endotelio. Asimismo, la ausencia de molculas que median la
migracin transendotelial conducira a que fuesen posibles las cuatro
primeras fases de la interaccin leucocitoendotelio, pero el resultado
final podra ser tambin el desprendimiento del leucocito, aun cuando
hubiese ocurrido su firme adhesin al endotelio

As la ausencia o dficit de determinadas molculas de adhesin o

de falta de quimiotaxis puede tener consecuencias patolgicas
importantes debido a defectos en el trfico de leucocitos y/o el
proceso inflamatorio, como es el caso del sndrome de deficiencia
de adhesin leucocitaria tipo 2 (LAD tipo2).