TEMA 6: SNTESIS GENERAL DE HETEROCICLOS

Procedimientos sintticos generales de compuestos heterocclicos

Procedimientos sintticos generales de compuestos heterocclicos

Existen muchos procedimientos para la sntesis de heterociclos (hay

muchos tipos diferentes), pero hay algunos aspectos generales que se
vern en esta captulo (los concretos en cada captulo)

SNTESIS SENCILLAS: en un solo paso

SNTESIS COMPLEJAS: en varios pasos

Algunas cuestiones a considerar son:

# Estructura: Nmero de heterotomos, insaturaciones, ciclos fusionados,

sustituyentes, ...

# Enlaces que se pueden formar

# Transformaciones del estado de oxidacin (se pueden convertir entre ellos)

# Transformaciones de los sustituyentes (que no obligan a tenerlo desde el

principio; por ejemplo unsustituyente -NH2 puede provenir de un -CN empleado en
la construccin del ciclo)

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Procedimientos sintticos generales de compuestos heterocclicos

Tipos de sntesis

Reacciones de ciclacin: se forma un enlace en la formacin del ciclo

Reacciones de cicloadicin: se forman dos enlaces simultneamente

durante la formacin del ciclo

Transformacin de un ciclo preexistente

ciclacin

ciclo-
adicin

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Reacciones de ciclacin

Las reacciones fundamentales son las que se producen entre entre un

nuclefilo y un electrfilo (otras seran las reacciones radicalarias, las
inserciones etc...), entre las que destacan:

Sustitucin nucleoflica
Adicin nucleoflica (seguida de eliminacin) a carbonilos (carboxilos)

Un ejemplo de utilidad, y reaccin caracterstica en la formacin de

heterociclos, es la formacin de una imina

R1 R1
O R3 NH2 N R3
R2 R2
-H2O

H
1 1 1 1
R R R R
OH OH O H
OH 3 3 3
R2 R2 N R
R2 N R R2 N R
H2N R3 HH H H
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Reacciones de ciclacin

ANLISIS RETROSINTTICO:

Mediante "desconexiones" de enlaces se puede prever las funciones y

precursores que pueden generar un compuesto a sintetizar

O O
OHC
R1 R2 R1 R2

En el caso de la formacin de un enlace imina, el anlisis retrosinttico para

reconocer como prepararlo, puede realizarse del modo que se indica a
continuacin

R O
R N NH2

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Reacciones de ciclacin

En bastantes casos entre los heterociclos, es ms estable el otro

tautmero con estructura de enamina.
En este caso el anlisis retrosinttico por ruptura del enlace C-N, dara el
tautmero.

OEt
COOEt NH3 COOEt NH3 O
H
O NH N
H
EtOOC EtOOC
EtOOC
R OH R O
R N NH2
H NH2

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Reacciones de ciclacin

Tambin se puede aplicar este anlisis retrosinttico a otros heterociclos,

en los que otros heterotomos actan como electrfilos. p.ej.: S, O

R O R O
R S SH R O OH

EJEMPLO. anlisis retrosinttico y sntesis de 2,5-dimetilpirrol

Anlisis
retrosinttico
N O NH2 O O
H
NH3
Sntesis y mecanismo
- H2O - H2O
OO NH3 OHO NH2 OHN O NH2 HO N
H
N
H

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Reacciones de ciclacin

En general los heterociclos se pueden construir por combinacin de

molculas pequeas, con funciones nuclefilas y electrfilas que encajen

Existen diversas combinaciones que pueden llevar a la formacin del

heterociclo
Nu E Nu E
A B A B
o
E Nu Nu E
A B
Nu E o
A B A B
Nu E

A B A B

A B A B

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Reacciones de ciclacin

Por ejemplo, la sntesis de 2,5-dimetilpirrol puede englobarse dentro del tipo

E
A B A B
E

=
O O
N
NH3 NH H

Tambin actan como nuclefilos los anillos aromticos en la sntesis de heterociclos

benzofusionados
Base O
ZnCl2 S Cl O
SH Cl O S S
Otro ejemplo en el que un tomo acta como doble electrfilo es el siguiente
O
NH2 H
NH2 O N
R Cl N OH R
NH2 N N
R N R H
H H
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Reacciones de ciclacin

Grado de oxidacin del anillo:

Es necesario preparar los compuestos en el nivel de oxidacin que

corresponde, con las insaturaciones del anillo que tiene el sistema a
preparar.
Es un hecho general que los sistemas parcialmente insaturados, con menor
nmero de dobles enlaces de los que corresponde al mayor nmero posible
de insaturaciones alternadas, se oxidan muy fcilmente (a veces
espontneamente) al correspondiente compuesto aromtico

NH3 [O]

R OO R - H2O N - H2 R N R
H

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Combinaciones de reactivos ms frecuentes
La combinacin de reactivos doblemente electrfilos con reactivos doblemente
nuclefilos o de dos reactivos con carcter nuclefilo-electrfilo, que contengan
heterotomos, producen compuestos hetrocclicos.
Los reactivos ms habituales de cada uno de los tipos antes mencionados son los
siguientes:
Carcter N y/o E
Posicin relativa de
N E N/E
los tomos N y/o E
O
1 NH3 , H2O , SH2
X R
O O
O O O
2 NH2-NH2 , NH2OH
R OR
X X X R R R
NH2 NH2 NH2 O O
O
H2N S R S R O R
3 O R
NH2 NH2 NH2
H2N O R NH NH2 R
NH2
4
NH2 OO

5
NH2
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Combinaciones de reactivos ms frecuentes

Como puede comprobarse, la misma especie puede actuar de formas diferentes

(nuclefilo-electrfilo, doblemente electrfilo,...) dependiendo de la reaccin.

As, los haluros de acilo R-CO-Cl pueden ser electrfilos dobles o nuclefilo-electrfilo

N/E O
O
E X R
X R
O O O
H OH O
NH2 O N R2 X R
R NH2 R2 N R
X R N O
NH2
O R
O O
R2 N
Igualmente los compuestos dicarbonlicos (carboxlicos) R
pueden ser electrfilos dobles o electrfilo-nuclefilo R H
R
O O

EtOOC Br CHO Br COOEt

EtOOC
O O H2N OH EtO OEt
N O OH O O
O O

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Reacciones de ciclacin

Adems de las reacciones que transcurren mediante un mecanismo de tipo

inico las reacciones de ciclacin pueden transcurrir por otros mecanismos

Reacciones radicalarias
H SnBu3
Bu3SnH
AIBN
N N N
S Ph

Inserccin de carbenos (o de nitrenos)

luz o
calor
N3 N N
H

N N
H

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Reacciones de cicloadicin

La formacin de los enlaces entre los reactivos que producen el ciclo es

simultanea, teniendo lugar en un proceso nico en el que se rompen y
generan los enlaces( movindose los electrones en el ciclo)

Tipos

Diels-Alder (4+2)

Cicloadiciones
1,3-dipolares
X X X

Cicloadiciones
2+2

Reacciones
quelotrpicas X X X X

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Reacciones de cicloadicin

Hetero Diels-Alder, son las versiones de la reaccin de Diels-Alder en la que

alguno de los tomos que intervienen en la formacin del ciclo es un
heterotomo.
Si el heterotomo est en el dieno se le denomina heterodieno
Si el heterotomo est en el dienfilo se le denomina heterodienfilo

Heterodieno + Dienfilo
X X X

Heterodieno + Dienfilo
X X X

Dieno + Heterodienfilo
X X X
La reaccin transcurre ms facilmente si uno de los reactivos es nuclefilo y el otro es electrfilo
SO2Ar SO2Ar
C SO2Ar
N N
N
OEt OEt
Suele predominar una de las regioqumicas (orientaciones) posibles. En este caso OEt del lado del
N en lugar de la otra posibilidad, el OEt del lado del C.
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Reacciones de cicloadicin

Cicloadiciones 1,3-dipolares.
Son reacciones de cicloadicin 4+2 en las que los 4 electrones los aporta un
reactivo con 3 tomos, en el que existe separacin de cargas (dipolar) y
alguno de los tomos es un heterotomo.
Se conoce con el nombre de reactivo 1,3-dipolar y al que aporta los 2
electrones se le conoce como dipolarfilo
Posibilidades
reactivo X Y Z Y
1,3-dipolar X Z
N N N azidas
N
C O nitronas
N N C diazocompuestos
N
C N azometinimidas
C N O xidos de nitrilo
N
C C azometiniluros
C N SH sulfuros de nitrilo
O
C N C iluros de nitrilo C C iluros de carbonilo

La reactividad est favorecida por el carcter nuclefilo del reactivo 1,3-dipolar y el carcter
electrfilo del dipolarfilo
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Reacciones de cicloadicin

En muchos caso el reactivo 1,3-dipolar se genera "in situ"

Tipos generales

X Y Z Y Y
X Z Y
X Z X Z
W V W V W V W V

X Y Z Y Y
X Z Y
X Z
X Z
W V W V W V W V

Ejemplos
SO2Ph SO2Ph
N N N N
MeOOC N MeOOC N
O O

Reaccin de cicloadicin N N
"beta"-lactama
2+2 de inters cetena O R imina O R

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Problemas

1.- En llas siguientes sntesis de heterociclos, identificar los tomos nuclefilos y electrfilos que han intervenido. Si se trata de una
cicloadicin, identificar los tomos que intervienen en la formacin del ciclo.
O O
O CF3 O
COOEt 1) Ac2O 1) H3C NH2 C 1) Calor Cl
NH2 NH Cl O
C 2) NaOEt 2) - 2H N 2) - 2H
N N CF3
OH NH2 N
N H2N O H2N N O O H

O O NH2 CH3COOH N
CN CN EtOOC EtOOC
O CHO
Base 1) Calor NaOH
- H2O N 2) - 2H, - N SH S
O H2N O N O Ts Cl
H TsOH O O

2.- Asignar las seales del espectro de RMN de las siguientes sustancias
C18H17NO4. RMN-1H: RMN-1H:
O
H3CO 2.60 (6H,s); 3.73 (3H,s); 3.96 (3H,s); 3.99 (3H,s); 4.10 (3H,s);
3.76 (3H,s); 6.26 (1H,d,J=1.5); N 7.21 (1H,dd,J=7.5,4.8); 7.92 (1H,d,J=7.2);
O
H2 N OCH3 N COOCH3
6.31 (1H,dd,J=8.0,1.5); 8.11 (1H,d,J=7.2); 8.33 (1H,dd,J=7.5,1.5);
O COOCH3
7.42 (1H,d,J=8.0); 7.51 (2H,s) 8.58 (1H,dd,J=4.8,1.5)

C11H14N2 . RMN-1H:
CN NH2 1.23 (3H,t,J=7.0) ; 2.68 (2H,c,J=7.0);
H2N 3.74 (4H,m); 4.70 (1H,m);
7.24 (2H,d,J=8.0); 7.65 (2H,d,J=8.0)

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Problemas

3.- Proponer un mecanismo por el que puedan tener lugar las siguientes transformaciones
O
S S
Cl COOEt Ac2O N
N
NH2 N COOEt Br NH
NH 2 Br Br
O O O
POCl3 O COOEt COOH anilina
N COOEt N COOH
N H
H N N
O
S COOEt PO4H3 NH
P2S5 N N
N H
N H O
COOMe
OH O COOH
N COOMe
NaOCl
(oxd) N O
H

4.- Proponer el reactivo ( A - I ) que falta en cada caso

EtOOC EtOOC COOEt
SH S O N +G
+A O +D O N
OH O O N O
H
COOEt COOEt CHO
+H
+B +E N
NH2 N
O O O H
O
H2N NH NH2
N
+C +F NH +I
N H2N N
SNa S CHO N
H

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