Acciones de la Unin de antipsicticos tpicos y atpicos a diferentes receptores
Efecto antipsictico
Antagonismo D2 postsinptico
Antagonismo D2/D3 presinptico
Antagonismo 5-HT2a
Antagonismo 5-HT2c
Agonismo 5-HT1a
Antagonismo 5-HT1d
Inhibicin de la receptacin de NA Mejora de sntomas afectivos
y 5-HT
Antagonista H1
Antagonismo M1 perifrico
Antagonismo M2/M4 central
Antagonismo -1
Antagonismo -2
Glutamato
Sntomas extrapiramidales
Mejora de sntomas negativos Hiperprolactinemia empeoramiento
secundarios a sntomas positivos de sntomas negativos?
afectacin cognitiva?
disforia?
Mejora de sntomas negativos,
cognitivos y afectivos.
Mejora de sntomas negativos
cognitivos y afectivos.
Disminucin de sntomas
extrapiramidales.
Disminucin de hiperprolactinemia
Mejora de sntomas afectivos Aumento del apetito
Mejora de dficit cognitivo
Mejora de sntomas negativos
Mejora de sntomas afectivos
mejora de sntomas ansiosos
Accin antidepresiva?
Sedacin, incremento de peso
sntomas anticolinrgicos
perifricos?
Mejora cognitiva
Disminucin de sntomas
extrapiramidales
mejora de psicosis? Hipotensin ortosttica
mejora de sntomas negativos? Interacciones con hipotensores
Antipsictico
Mejora de sntomas cognitivos y
afectivos
EPSE: efectos secundarios extrapiramidales

Wt gain: Ganancia de peso

Inc PRL: incremento de prolactina

El metabolismo principal de la dopamina se produce por la MAO situada en los elementos presinpticos y postsinpticos.

Receptores de la dopamina

ACCIONES DE LA DOPAMINA EN LOS SISTEMAS FISIOLGICOS

 CORAZN Y VASCULATURA. En concentraciones bajas, la dopamina circulante estimula sobre todo los
receptores vasculares D1, lo que causa vasodilatacin y reduce la poscarga cardiaca. El resultado neto es
un descenso en la presin sangunea y un aumento en la contractilidad cardiaca. Conforme se eleva la
concentracin de dopamina circulante, activa los receptores adrenrgicos , lo que aumenta ms la contractilidad cardiaca.
En concentraciones muy altas, la dopamina circulante activa los receptores adrenrgicos de la vasculatura y produce
vasoconstriccin; por tanto, las concentraciones altas de DA incrementan la presin sangunea. En la clnica, la
DA se usa en el tratamiento de la insufciencia cardiaca grave, septicemia o choque cardigeno. Slo se administra
por va intravenosa y no se considera un tratamiento de largo plazo.

RIN. La DA es un transmisor paracrino/autocrino en los riones y se une con los dos receptores de
las subfamilias D1 y D2. La funcin principal de la DA renal es intensifcar la natriuresis, aunque tambin
puede aumentar el ujo sanguneo renal y la fltracin glomerular. En condiciones basales de sodio, la
dopamina regula la excrecin de Na+ por inhibicin de la actividad de varios transportadores de Na+,
incluido el intercambiador apical de Na+-H+ y la Na+,K+-ATP-asa basolateral. La activacin de los receptores D
1 intensifca la secrecin de renina, mientras que cuando acta en los receptores D3, la dopamina
reduce la secrecin de renina. Las alteraciones en el sistema de la DA y sus receptores se han implicado
en la hipertensin humana.

GLNDULA HIPFISIS. La DA es el principal regulador de la secrecin de prolactina en la hipfsis. La

DA liberada del hipotlamo hacia la sangre portal hipofsaria acta en los receptores D2S y D2L lacttrofos
para disminuir la secrecin de prolactina (captulo 38).

LIBERACIN DE CATECOLAMINA. Los receptores D1 y D2 modulan la liberacin de norepinefrina y epinefrina. El

receptor D2 ejerce inhibicin tnica de la liberacin de epinefrina de las clulas cromafnes en
la mdula suprarrenal, y la liberacin de norepinefrina de las terminaciones nerviosas simpticas. En
contraste, el receptor D1 induce la liberacin de catecolaminas de la mdula suprarrenal.

SNC. Existen tres grupos principales de proyecciones de DA en el cerebro (fgura 13-7): mesocortical/
mesolmbico (originado en la tercera rea del techo ventral), nigroestriado (originado en la parte compacta de la sustancia
negra) y tuberoinfundibular (originada en el hipotlamo). Los procesos fsiolgicos
bajo el control dopaminrgico incluyen los de recompensa, emocin, cognicin, memoria y actividad
motora. La regulacin anmala del sistema dopaminrgico es crucial en varios trastornos, incluidos la
enfermedad de Parkinson, el sndrome de Tourette, depresin bipolar, esquizofrenia, ADHD y adiccin/
abuso de sustancias.

La va mesolmbica se relaciona con la gratifcacin y en menor medida con comportamientos aprendidos. La

disfuncin en esta va se relaciona con la adiccin, esquizofrenia, psicosis (incluida depresin bipolar) y con
defciencias
en el aprendizaje.
Las proyecciones mesocorticales son importantes para las funciones cognitivas de orden superior, incluidos
la motivacin, gratifcacin, emocin y control de impulsos; tambin estn implicadas en las psicosis, como la
esquizofrenia, y en el ADHD. La va nigroestriada es un regulador clave del movimiento.Las alteraciones en
esta va son evidentes en la enfermedad de Parkinson y explican los efectos colaterales adversos del
movimiento relacionados con el tratamiento dopaminrgico, como la discinesia tarda. La DA liberada en la va
tuberoinfundibular se transporta en la sangre portal hipofsaria, donde regula la secrecin de prolactina.

ELECTROFISIOLOGA. La DA no es un neurotransmisor excitador o inhibidor tpico, sino que acta como modulador
de la neurotransmisin. La activacin del receptor semejante a D1 modula el Na+, as como las
corrientes de Ca2+ tipo N, P y L a travs de una va dependiente de la PKA. Los receptores D2 regulan
las corrientes de K+. Tambin modula la actividad de los conductos inicos activados por ligando, como
los receptores NMDA y AMPA
 ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR PARA DOPAMINA Y ESQUIZOFRENIA.

Los antagonistas del receptor para DA son la base del tratamiento farmacolgico de la esquizofrenia. Aunque es probable que
muchos sistemas de neurotransmisores contribuyan a la compleja patologa de la esquizofrenia (captulo 16), la disfuncin de
la dopamina se considera la base del trastorno: todos los antipsicticos usados en la clnica tienen gran afnidad por los
receptores dopaminrgicos. Los compuestos usados en el tratamiento de la esquizofrenia se clasifcan como antipsicticos
tpicos (primera generacin) o antipsicticos atpicos (caracterizados por la falta de efectos colaterales extrapiramidales). La
mayora de los antipsicticos atpicos son antagonistas de baja afnidad por el receptor D2 y antagonistas de alta afnidad o
agonistas inversos en el receptor 5HT2A. Algunos de los frmacos nuevos en desarrollo no se ajustan a este esquema de
clasifcacin, incluido el agonista selectivo del receptor D1 dihidrexidina.
ANTIPSICTICOS
Antipsicticos tpicos: El primer antipsictico usado en el tratamiento de la esquizofrenia fue la clorpromazina. Sus
propiedades antipsicticas se atribuyeron a su antagonismo en los receptores para DA, sobre todo el receptor D2.
Se desarrollaron ligandos ms selectivos por D2 para mejorar las propiedades antipsicticas, como el haloperidol y
compuestos selectivos D2 similares.
Antipsicticos atpicos. Esta clase de antipsicticos comenz con la clozapina. La falta de efectos colaterales extrapiramidales
se atribuy a su afnidad mucho menor por el receptor D2 en comparacin con los antipsicticos tpicos.
Los frmacos atpicos tambin tienen menor probabilidad de estimular la produccin de prolactina. La clozapina
tiene mayor afnidad por el receptor D4. La mayora de los antipsicticos atpicos son antagonistas de baja afnidad
en el receptor D2 y antagonistas de alta afnidad o agonistas inversos en el receptor 5HT2A.
El aripiprazol tiene menos efectos colaterales que los primeros antipsicticos atpicos. El aripiprazol diverge del perfl
atpico usual de dos maneras: primera, tiene mayor afnidad por los receptores D2 que por los receptores 5HT2A;
segundo, es un agonista parcial de los receptores D2. Como agonista parcial, el aripiprazol puede disminuir la hiperfuncin
dopaminrgica subcortical por competencia con la dopamina por la unin con el receptor, al tiempo que intensifca
la neurotransmisin dopaminrgica en la corteza prefrontal al actuar como agonista. Por consiguiente, el doble mecanismo
derivado de un agonista parcial puede aliviar los sntomas positivos y negativos de la esquizofrenia.

Mecanismo DE ACCIN. Todos los antipsicticos de que se dispone para usar en humanos son antagonistas a nivel de los
receptores D2 dopamnicos; la disminucin en la neurotransmisin dopaminrgica se obtiene a travs del antagonismo D2 o
el agonismo parcial del mismo receptor (como aripiprazol).
TOLERANCIA Y DEPENDENCIA FsICA. Como se defnir en el captulo 24, los frmacos antipsicticos no crean
adiccin; sin embargo, en cuestin de cinco semanas surge tolerancia a los efectos antihistamnicos y anticolinrgicos
de tales medicamentos.

ABsORCIN, DIsTRIBuCIN Y ELIMINACIN.

Casi todos los antipsicticos son fuertemente lipfilos, se unen vidamente a la membrana o a protenas y se acumulan en el
encfalo, los pulmones u otros tejidos con abundante
riego sanguneo. Tambin penetran en la circulacin fetal y la leche materna. A pesar de que sus semividas pueden
ser breves, los efectos biolgicos de dosis nicas de muchos de estos frmacos suelen persistir 24 h, como mnimo,
lo cual permite la administracin de una sola dosis diaria de muchos agentes una vez que el enfermo se ajust a los
efectos secundarios iniciales.

La absorcin de muchos frmacos es muy intensa y la administracin concomitante de antiparkinsonianos anticolinrgicos no

disminuye apreciablemente la absorcin intestinal de ellos. Muchas de las tabletas que se disuelven en
la boca y preparados lquidos poseen farmacocintica similar. La nica excepcin es la asenapina, que se le expende
slo como ODT que se administra por va sublingual, y la absorcin completa se realiza en la mucosa de la boca, con
una biodisponibilidad de 35% por tal va. Si se deglute la asenapina el efecto del primer paso se acerca a > 98%, lo
cual denota que el frmaco ingerido con las secreciones de la boca no est biodisponible. La administracin IM evita
gran parte del metabolismo en el primer paso entrico y logra concentraciones mesurables en el plasma en trmino de 15 a
30 minutos. Casi todos los agentes estn ligados vidamente a protenas, pero esta unin puede incluir
sitios de glucoprotenas. Los frmacos antipsicticos son predominantemente muy lipflos, con volmenes aparentes de
distribucin incluso de 20 L/kg.

La eliminacin desde el plasma puede ser ms rpida que la que ocurre desde sitios con gran contenido de lpidos y
unin a ellos, en particular en SNC. La eliminacin lenta del frmaco puede contribuir al tpico retraso de la exacerbacin de
la psicosis despus de interrumpir la administracin de frmacos. Las formas de liberacin prolongada de
los steres de decanoato de ufenazina y el haloperidol, el palmitato de paliperidona y tambin las microesferas
saturadas de risperidona, se absorben y eliminan con mucha mayor lentitud que los preparados ingeribles. Por ejemplo, la
semivida de la ufenazina ingerida se acerca a 20 h, en tanto que la del ster decanoato por va IM tiene una semivida de 14.3
das; el haloperidol ingerido tiene una semivida de 24 a 48 h en sujetos metabolizadores extensos por parte de CYP2D6, en
tanto que la semivida del decanoato de haloperidol es de 21 das; la semivida del palmitato de paliperidona es de 25 a 49 das
en comparacin con la presentacin ingerible del mismo frmaco cuya semivida es de 23 h. Se necesita a veces el transcurso
de seis a ocho meses para la eliminacin de la ufenazina y el decanoato de haloperidol despus de administracin repetida.
Los efectos de la risperidona LAI perduran cuatro semanas, por la lenta biodegradacin de las microesferas, y persiste como
mnimo cuatro a seis semanas una vez que se interrumpen las inyecciones.

El rgimen posolgico recomendado para el inicio en pacientes que reciben paliperidona LAI genera en la primera semana los
niveles teraputicos, y por consiguiente, no es necesario complementar sistemticamente el esquema con antipsicticos
ingeribles.
Con la excepcin de asenapina, paliperidona y ziprasidona, todos los antipsicticos son metabolizados extensamente
en fase I por parte de CYP y ms adelante en la fase II, por glucuronidacin, sulfatacin y otras conjugaciones. Los
metabolitos hidrflos de tales frmacos son excretados en la orina y en cierta medida en la bilis. Muchos metabolitos oxidados
de los antipsicticos son biolgicamente inactivos; unos cuantos son activos (como el metabolito P88 de la iloperidona; el
metabolito hidroxlico de haloperidol; la 9-OH risperidona; la N-desmetilclozapina y el dehidroa-

NEuROFARMACOLOgA
ripiprazol). Los metabolitos activos mencionados pueden contribuir a la actividad biolgica del compuesto original
y complicar la correlacin intentada entre las concentraciones sricas del frmaco y los efectos clnicos. El cuadro
16-3 en la duodcima edicin de este texto destaca las vas metablicas de agentes escogidos de uso comn.