Although bipolar disorder is one of the most
heritable psychiatric disorders, a
multifactorial model in which gene and
environment interact is currently thought to
best fit this disorder. Many risk alleles of
small eff ect, which partly overlap with
schizophrenia (eg, CACNA1C, TENM4, and
NCAN) and are described in genome-wide
association studies, contribute to the
polygenic risk of bipolar disorder.
Historically, mood disorders were thought to
result from an imbalance in monoaminergic
neurotransmitter systems such as the
serotonergic, noradrenergic, andin
particular in bipolar disorder the
dopaminergic neurotransmitter system.
Despite evidence showing that these circuits
are likely to play a part, no singular
dysfunction of these neurotransmitter
systems has been identifi ed. Nevertheless,
modulation of synaptic and neural plasticity
seems to be important in the circuitry
regulating aff ective and cognitive functions.
Neurotrophic molecules, such as brain-
derived neurotrophic factor, have a vital role
in signalling pathways of dendritic sprouting
and neural plasticity. Dendritic spine loss has
been noted in post-mortem brain tissue of
patients with bipolar disorder. Other
pathways that can aff ect neuronal
interconnectivity are also under study,
including mitochondrial dysfunction and
endoplasmic reticulum stress, neuroinfl
ammation, oxidation, apoptosis, and
epigenetic changes, particularly histone and
DNA methylation. Because the core
phenotype of bipolar
disorder is a biphasic energy shift,
corresponding monitoring of phasic
dysregulation in mood, sleep, and behaviour
Meskipun gangguan bipolar adalah salah satu
gangguan kejiwaan yang paling diwariskan,
model multifaktor yang berinteraksi dengan
gen dan lingkungan saat ini dianggap paling
sesuai dengan gangguan ini. Banyak alel
risiko berpengaruh kecil, yang sebagian
tumpang tindih dengan skizofrenia
(misalnya, CACNA1C, TENM4, dan NCAN)
dan dijelaskan dalam studi asosiasi genom,
berkontribusi terhadap risiko poligenik
gangguan bipolar. Secara historis, gangguan
mood dianggap berakibat pada
ketidakseimbangan sistem neurotransmiter
monoaminergik seperti serotonergik,
noradrenergik, dan-khususnya pada
gangguan bipolar sistem neurotransmiter
dopaminergik. Meskipun ada bukti yang
menunjukkan bahwa rangkaian ini cenderung
berperan, tidak ada disfungsi tunggal dari
sistem neurotransmiter ini yang telah
diidentifikasi. Meskipun demikian, modulasi
plastisitas sinaptik dan neural nampaknya
penting dalam rangkaian yang mengatur
fungsi afektif dan kognitif.
Molekul neurotropika, seperti faktor
neurotropika yang diturunkan dari otak,
memiliki peran penting dalam menandakan
jalur dendritik dan plastisitas saraf.
Kehilangan tulang belakang dendritik telah
dicatat pada jaringan otak post-mortem
pasien dengan gangguan bipolar. Jalur lain
yang dapat mempengaruhi interkonektivitas
neuronal juga sedang dipelajari, termasuk
disfungsi mitokondria dan tekanan retikulum
endoplasma, ammasi neuroinfl, oksidasi,
apoptosis, dan epigenetik, terutama metoda
histon dan DNA. Karena fenotip inti
gangguan bipolar adalah pergeseran energi
biphasic, pemantauan yang sesuai terhadap
disregulasi fasik dalam suasana hati, tidur,
dan perilaku menarik perhatian. Kesadaran
is attracting attention. Awareness of the
underlying molecular basis and neuroimaging
changes, pathogenesis, and pathophysiology
of bipolar disorder56 is essential to discover
novel drug targets and develop biomarkers of
risk, prognosis, and therapeutic response.
Prognosis
The natural history of bipolar disorder often
includes periods of remission, but recurrence
is normal, particularly if adherence to
treatment is poor. The polarity of the index
episode can predict the polarity of subsequent
episodes. Patients with a depressive
predominant polarity are most likely to
attempt suicide, have a depressive onset, and
be diagnosed with bipolar II disorder that
follows a seasonal pattern. Conversely, with
a manic predominant polarity, drug misuse is
common and patients usually present at a
young age with a manic episode and have
bipolar I disorder. In a 15-year follow-up
study, patients with bipolar I61 and bipolar
II62 disorder had euthymia for about half the
study period, with depression being the most
prevalent mood state, reported during 31%
and 52% of the study, respectively. Mixed
episodes, hypomania, or mania were recorded
for 16% and 10% of the study, respectively.
Subsyndromal states were three times more
common than full syndromal episodes.
The notion of the progressive course of
bipolar disorder, with its cognitive,
functional, and medical aftermaths, was first
described in 1920 by Kraepelin;63 more
recently, progressive modifi cations have
been encompassed by the idea of
neuroprogression (fi gure 2). Despite patients
with bipolar disorder having normal or even
superior cognition before diagnosis, in
cognitive and neuroimaging studies, bipolar
disorder has been associated with subtle but
akan dasar molekuler dan perubahan
neuroimaging, patogenesis, dan patofisiologi
gangguan bipolar sangat penting untuk
menemukan target obat baru dan
mengembangkan biomarker risiko,
prognosis, dan respon terapeutik.
Riwayat alami gangguan bipolar sering
mencakup periode remisi, namun
kekambuhan normal, terutama jika kepatuhan
terhadap pengobatan buruk. Polaritas episode
indeks dapat memprediksi polaritas episode
selanjutnya. Pasien dengan polaritas depresif
dominan kemungkinan besar mencoba bunuh
diri, mengalami onset depresi, dan
didiagnosis dengan gangguan bipolar II yang
mengikuti pola musiman. Sebaliknya, dengan
polaritas dominan maniak, penyalahgunaan
obat sering terjadi dan biasanya pasien hadir
di usia muda dengan episode manik dan
mengalami gangguan bipolar I. Dalam studi
follow-up 15 tahun, pasien dengan gangguan
bipolar I61 dan bipolar II62 mengalami
eutimia selama setengah masa studi, dengan
depresi menjadi keadaan mood yang paling
umum, dilaporkan pada masing-masing 31%
dan 52% penelitian. Episode campuran,
hypomania, atau mania dicatat untuk masing
masing 1 6% dan 10% dari penelitian.
Status subsyndromal tiga kali lebih umum
daripada sindrom episode penuh.
Gagasan tentang kelainan bipolar progresif,
dengan perkembangan kognitif, fungsional,
dan medisnya, pertama kali dideskripsikan
pada tahun 1920 oleh Kraepelin; 63 baru-
baru ini, modifikasi progresif telah dicakup
oleh gagasan neuroprogresi (gambar 2).
Meskipun pasien dengan gangguan bipolar
memiliki kognisi normal atau bahkan lebih
unggul sebelum didiagnosis, pada penelitian
kognitif dan neuroimaging, gangguan bipolar
telah dikaitkan dengan defisit sitokin
substantial neurocognitive defi cits across all
mood states, including periods of remission.
Poor performance in executive functions and
verbal memory seems to be related not only
to disease severity but also to the presence of
psychotic symptoms, prolonged duration of
llness, more manic episodes, and
subsyndromal depressive symptoms. This
cognitive impairment could account, in part,
for the functional impairment seen in patients
with bipolar disorder even in remission.
Functional recovery unsurprisingly lags
behind symptomatic or syndromal recovery.
In addition to cognition and functioning,
physical health is aff ected in patients with
bipolar disorder. Cardiovascular disorders,
diabetes, and obesity are highly comorbid
and arise earlier in the life course compared
with the general population. Medical
comorbidities are indicators of a worse
outlook for patients with bipolar disorder.
Mortality is also increased, with fi ndings of
a 30-year follow-up study showing that
circulatory disorders and suicide are the main
causes of death. postulated the kindling
hypothesis as a process of gradual
sensitisation to stressors and individuals
vulnerability to episode recurrence.
Neuroprogression overburdens adaptive
mechanisms to stress (allostatic load),
according to the allostasis hypothesis.
Because of the acknowledged gradual
progression of bipolar disorder, and in view
of the idea of neuroprogression, staging
models have been proposed for bipolar
disorder according to number of relapses and
functioning impairment.
neurokognitif yang halus namun substansial
di semua keadaan mood, termasuk periode
remisi. Kinerja buruk dalam fungsi eksekutif
dan memori verbal tampaknya tidak hanya
terkait dengan tingkat keparahan penyakit
tetapi juga adanya gejala psikotik, durasi
berkepanjangan, episode manic, dan gejala
depresi subsyndromal. Kelainan kognitif ini
dapat menyebabkan, sebagian, untuk
gangguan fungsional yang terlihat pada
pasien dengan gangguan bipolar bahkan saat
remisi. Pemulihan fungsional tidak
mengejutkan tertinggal dari pemulihan
simtomatik atau sindrom. Selain kognisi dan
berfungsi, kesehatan fisik diobati pada pasien
dengan gangguan bipolar. Gangguan
kardiovaskular, diabetes, dan obesitas sangat
komorbid dan timbul di awal kehidupan
dibandingkan dengan populasi umum.
Komorbiditas medis adalah indikator
pandangan yang lebih buruk untuk pasien
dengan gangguan bipolar. Kematian juga
meningkat, dengan temuan studi follow-up
30 tahun yang menunjukkan bahwa kelainan
peredaran darah dan bunuh diri adalah
penyebab utama kematian. mendalilkan
hipotesis penebangan sebagai proses
sensitisasi bertahap terhadap stresor dan
kerentanan individu terhadap kekambuhan
episode. Neuroprogression overburdens
mekanisme adaptif terhadap stres (allostatic
load), sesuai dengan hipotesis allostasis.
Karena perkembangan kelainan bipolar yang
diakui secara bertahap, dan mengingat
gagasan neuroprogresi, model stadium telah
diusulkan untuk gangguan bipolar sesuai
dengan jumlah kambuhan dan kerusakan
fungsi.
Treatment
The fi rst step in the management of bipolar
disorder is to confi rm the diagnosis of mania
or hypomania and defi ne the patients mood
state, because the therapeutic approach diff
ers considerably for hypomania, mania,
depression, and euthymia. Diverse factors
can aff ect pharmacological and
psychological strategies; these include
medical and psychiatric comorbidities,
previous or current treatments, response to
treatment or adverse effects in patients and
relatives, and the patients willingness to be
treated. Clinicians should consider
these factors, particularly in the initial
treatment of an acute episode, to optimise
efficacy, minimise the risk of adverse events
and lack of adherence, and avoid switching
of drugs. In acute management, the primary
goals are to ensure the safety of the patient
and people nearby and to achieve clinical and
functional stabilisation with minimum
adverse effects. Moreover, engagement and
development of a therapeutic alliance are
important in any lifelong disorder that needs
long-term adherence, and this collaboration is
especially true during the first
episode. In long-term management, the main
aims are to prevent recurrence of episodes
and ensure functionality while optimising
treatment. Guidelines have been published on
the management of bipolar disorder, which
consider the latest developments in
pharmacological and psychological
treatments (table 1).
Langkah pertama dalam pengelolaan
gangguan bipolar adalah dengan memastikan
diagnosis mania atau hypomania dan
menentukan keadaan mood pasien, karena
pendekatan terapeutik sangat berbeda untuk
hypomania, mania, depresi, dan euthymia.
Faktor yang beragam dapat mempengaruhi
strategi farmakologis dan psikologis; Ini
termasuk komorbiditas medis dan psikiatri,
perawatan sebelumnya atau saat ini, respons
terhadap pengobatan atau efek samping pada
pasien dan keluarga, dan kesediaan pasien
untuk diobati. Dokter harus
mempertimbangkan faktor-faktor ini,
terutama pada pengobatan awal episode akut,
untuk mengoptimalkan khasiat,
meminimalkan risiko kejadian buruk dan
kurangnya kepatuhan, dan menghindari
penggantian obat-obatan. Dalam manajemen
akut, tujuan utamanya adalah memastikan
keamanan pasien dan orang-orang di
dekatnya dan untuk mencapai stabilisasi
klinis dan fungsional dengan efek samping
minimal. Selain itu, keterlibatan dan
pengembangan aliansi terapeutik penting
dalam kelainan seumur hidup yang
membutuhkan kepatuhan jangka panjang,
dan kolaborasi ini benar terutama selama
episode pertama. Dalam manajemen jangka
panjang, tujuan utamanya adalah untuk
mencegah terulangnya episode dan
memastikan fungsionalitas sambil
mengoptimalkan perawatan. Pedoman telah
dipublikasikan mengenai pengelolaan
gangguan bipolar, yang mempertimbangkan
perkembangan terakhir dalam perawatan
farmakologis dan psikologis (tabel 1).
Acute management
Mood stabilisers and antipsychotics are the
mainstay of acute management of bipolar
mania and depression. However, evidence for
use of antidepressants to treat depression is
unclear, and these drugs should never be used
as monotherapy in bipolar I disorder.
Electroconvulsive therapy is highly eff ective
for treatmentresistant acute mood episodes,
particularly in patients with psychotic or
catatonic features. Several comprehensive
systematic reviews of the management of
mania have been published. With respect to
effi cacy, Cipriani and colleagues reported
that, overall, antipsychotics were signifi
cantly more eff ective for treatment of mania
than were mood stabilisers, with haloperidol,
risperidone, and olanzapine ranked as the
most potent. With respect to acceptability,
defi ned as how many patients stayed on the
allocated treatment, quetiapine, risperidone,
and olanzapine showed the best results. In
general, risperidone and olanzapine had the
best effi cacy and acceptability. By contrast,
Yildiz and co-workers noted that
discontinuation rates were lowest with
aripiprazole,
valproate, quetiapine, risperidone, and
olanzapine, and no treatment was superior. In
fact, sensitivity analysis by drug class
indicated similar profi les for haloperidol,
second-generation antipsychotics, and mood
stabilisers. Nevertheless, in another study,
Yildiz and colleagues showed larger or
quicker responses for various antipsychotics
compared with lithium, valproate, and
carbamazepine, with no differences between
lithium and valproate or between second-
generation antipsychotics and haloperidol.
Antipsychotics might have a more rapid
Mood stabilizer dan antipsikotik adalah
andalan manajemen akut maniak bipolar dan
depresi. Namun, bukti penggunaan
antidepresan untuk mengobati depresi tidak
jelas, dan obat ini tidak boleh digunakan
sebagai monoterapi dalam gangguan bipolar
I. Terapi elektrokonvulsif sangat efektif
untuk mengobati episode mood akut,
terutama pada pasien dengan fitur psikotik
atau katatonik. Beberapa tinjauan sistematis
yang komprehensif tentang manajemen
mania telah dipublikasikan. Sehubungan
dengan efikasi, Cipriani dan rekannya
melaporkan bahwa secara keseluruhan,
antipsikotik secara signifikan lebih efektif
untuk pengobatan mania daripada stabilisator
mood, dengan haloperidol, risperidone, dan
olanzapine digolongkan paling ampuh.
Sehubungan dengan penerimaan, defi ned
sebagai berapa banyak pasien tetap menjalani
perawatan yang dialokasikan, quetiapine,
risperidone, dan olanzapine menunjukkan
hasil terbaik. Secara umum, risperidone dan
olanzapine memiliki efisiensi dan
akseptabilitas terbaik. Sebaliknya, Yildiz dan
rekan kerja mencatat bahwa tingkat
penghentian terendah dengan aripiprazole,
valproate, quetiapine, risperidone, dan
olanzapine, dan tidak ada pengobatan yang
lebih unggul. Sebenarnya, analisis
sensitivitas oleh kelas obat menunjukkan
profi les yang sama untuk haloperidol,
antipsikotik generasi kedua, dan stabilisator
mood. Namun demikian, dalam penelitian
lain, Yildiz dan rekan menunjukkan
tanggapan yang lebih besar atau lebih cepat
untuk berbagai antipsikotik dibandingkan
dengan lithium, valproate, dan
carbamazepine, tanpa perbedaan antara
lithium dan valproate atau antara antipsikotik
onset of action; haloperidol in particular
seems to have a faster antimanic action
compared with second-generation
antipsychotics. However, haloperidol has the
substantive drawback of a greater risk of
switching to depression and extrapyramidal
side-eff ects. Apart from these results,
combination treatment with an atypical agent
and a mood stabiliser has a higher response
rate in manic episodes than does
monotherapy with either drug. For
management of depressive episodes, the
pharmaco logical armamentarium is abridged
compared with the wide options for mania.
Despite the high prevalence and increased
burden of depression, drug development in
bipolar depression did not advance until the
development of lamotrigine and atypical
antipsychotics such as quetiapine,
olanzapine, and lurasidone. One reason for
this shortfall is the traditional off -label
extrapolation of results from antidepressant
trials in unipolar depression because of the
dearth of specifi c drug trials in bipolar
depression. In a meta-analysis of treatments
for bipolar depression, olanzapine plus fl
uoxetine, and quetiapine, were two of the
most effi cacious pharmacological therapies,
whereas results for lamotrigine, lithium, and
antidepressants such as paroxetine were
variable. By contrast with the effi cacy of
lamotrigine for long-term treatment, evidence
for its effi cacy in acute management is less
compelling. In an independent meta-analysis
of five industry-sponsored clinical trials of
lamotrigine, modest benefi cial eff ects were
reported on depressive symptoms, with
advantages in patients who were severely
depressed. To what extent this fi nding refl
ects truly modest effi cacy or methodological
factors (the foremost being the need for a 6-
week dose titration phase to full dose in
mostly 8-week studies) remains unclear.
generasi kedua dan haloperidol. Antipsikotik
mungkin memiliki onset tindakan yang lebih
cepat; haloperidol pada khususnya
tampaknya memiliki tindakan antimanic
lebih cepat dibandingkan dengan antipsikotik
generasi kedua. Namun, haloperidol memiliki
kelemahan substansial dari risiko yang lebih
besar untuk beralih ke depresi dan efek
samping ekstrapiramidal. Terlepas dari hasil
ini, kombinasi pengobatan dengan agen
atipikal dan stabilisator mood memiliki
tingkat respons yang lebih tinggi pada
episode manik dibandingkan monoterapi
dengan obat lain.
Untuk pengelolaan episode depresi,
armamentarium logis pharmaco diringkas
dibandingkan dengan pilihan mania yang
luas. Meskipun prevalensi tinggi dan
meningkatnya beban depresi, perkembangan
obat dalam depresi bipolar tidak berlanjut
sampai perkembangan lamotrigin dan
antipsikotik atipikal seperti quetiapine,
olanzapine, dan lurasidone. Salah satu alasan
kekurangan ini adalah ekstrapolasi off -label
tradisional hasil uji antidepresan pada depresi
unipolar karena kelangkaan uji coba obat
spesifik pada depresi bipolar. Dalam meta-
analisis perawatan untuk depresi bipolar,
olanzapine plus fl uoxetine, dan quetiapine,
adalah dua terapi farmakologis yang paling
efektif, sedangkan hasil untuk lamotrigin,
lithium, dan antidepresan seperti paroxetine
bervariasi. Sebaliknya dengan efesiensi
lamotrigin untuk pengobatan jangka panjang,
bukti efisiensi dalam penanganan akut
kurang meyakinkan. Dalam sebuah meta-
analisis independen dari lima uji klinis
lamotrigin yang disponsori industri, efek
benefisiasi sederhana dilaporkan pada gejala
depresi, dengan keuntungan pada pasien yang
mengalami depresi berat. Sampai sejauh
mana efek penentu ini benar-benar sederhana
With respect to lithium, fi ndings of eight of
nine small randomised clinical trials showed
its effi cacy in acute depression. The
risk:benefi t profi le of antidepressants is
controversial and, therefore, the International
Society for Bipolar Disorders (ISBD)
convened a task force to seek consensus
recom mendations about their use in bipolar
disorder. They recommended serotonin
reuptake inhibitors and bupropion in
individual patients who might benefi t, in
particular, those with bipolar II disorder
rather than bipolar I disorder, because the
risk of manic switch is greater in patients
with bipolar I disorder. Antidepressants
should only be prescribed for individuals
with bipolar I disorder as an adjuvant therapy
with mood stabilisers.
atau faktor metodologis (yang terpenting
adalah kebutuhan fase titrasi dosis 6 minggu
sampai dosis penuh dalam kebanyakan
penelitian 8 minggu) tetap tidak jelas.
Sehubungan dengan litium, temuan delapan
dari sembilan percobaan klinis acak kecil
menunjukkan effi cacy pada depresi akut.
Risikonya: manfaat antidepresan
kontroversial dan, oleh karena itu, Society for
Bipolar Disorders Internasional (ISBD)
membentuk sebuah gugus tugas untuk
mencari pemulihan konsensus tentang
penggunaannya dalam gangguan bipolar.
Mereka merekomendasikan inhibitor
reuptake serotonin dan bupropion pada
pasien individual yang mungkin paling
banyak, terutama yang memiliki kelainan
bipolar II daripada gangguan bipolar I,
karena risiko peralihan manik lebih besar
pada pasien dengan gangguan bipolar I.
Antidepresan hanya boleh diresepkan untuk
individu dengan gangguan bipolar I sebagai
terapi adjuvant dengan stabilisator mood.