TCNICAS DE FARMACOMODULACIN

Antes de considerar las diferentes tcnicas de farmacomodulacin, se debe de tener en cuenta que
estas dependen de dos factores que son la complejidad estructural y el tamao del cabeza de serie.

Una vez contemplados dichos factores, puede ser ms conveniente su:

Simplificacin (aproximacin disyuntiva).

Conservacin de un grado de complejidad semejante (aproximacin modulativa).
Introduccin de elementos estructurales adicionales (aproximacin conjuntiva).

APROXIMACIN DISYUNTIVA

Se basan en la reduccin de la estructura modelo hasta conservar el fragmento ms importante para

la accin farmacolgica, es decir el farmacforo.

Utilizada en modelos de estructura compleja (productos naturales de ncleo policclico), en los que
se procede a la apertura de uno o ms ciclos, generalmente la eliminacin de ciertas partes de la
molcula que se consideran no esenciales para la actividad farmacolgica.

(Ejemplos de la cocana y morfina).

Procaina funciona como anestsico local. Es un frmaco que bloquea la conduccin

nerviosa, previniendo el inicio y la propagacin del impulso nervioso.
La morfolina funciona como una droga analgsica opioide.
Las 4-fenilpiperidinas funcionan como analgsicos.
Fenilpropanolamina: retiro por riesgo de accidentes cerebrovasculares. Funciona como
narctico analgsico.

APROXIMACIN MODULATIVA

Se basan en la conservacin de los aspectos estructurales del modelo, realizando una

transformacin limitada del mismo. Dichas modificaciones pueden ocasionar cambios en las
propiedades fisicoqumicas de la molcula. Por ejemplo: un cambio de un tomo cloro por un grupo
hidroxilo, modificara la polaridad de la molcula, el alcohol resultante ser ms hidrfilo que el
haluro que sirvi como modelo, lo que afectara en gran medida su solubilidad y por lo tanto su
eliminacin por va renal.

Tipos de aproximacin modulativa:

Apertura de anillos
Formacin de anillos
Variacin del tamao del anillo
Reorganizacin del anillo
Homologa
Viniloga
 Isomerizacin
Ramificacin, alquilacin y desalquilacin
Saturacin de dobles enlaces
Bioisostera

a) Apertura de anillos

Se utiliza frecuentemente en el contexto del diseo de copias teraputicas y que presentan un

inters cuestionable. La mayora de los compuestos anlogos descritos son menos potentes que el
prototipo, excepto el Dietilestilbestrol y otros anlogos de elevada potencia estrognica resultantes
de la apertura del anillo de estradiol.

Estradiol, esta hormona tiene un impacto importante en la funcin reproductiva y sexual

as como en otros rganos, incluyendo los huesos.

b) Formacin de anillos

El resultado es una molcula con menor libertad conformacional.

Otro inconveniente de esta modificacin es la alteracin de las actividades farmacolgicas y de las

propiedades fisicoqumicas de la molcula original. Por otra parte la formacin de anillos conlleva a
la formacin de nuevos centros esterognicos.

Por ejemplo: a partir del antagonista dopaminergico TIAPRIDA se dise la SULPIRIDA, un

antagonista pirrolidinico. As mismo el TAI 901 es un potente antiinflamatorio con un perfil
farmacolgico mejor que el KETOPROFENO, prototipo del que procede.

En ocasiones la restriccin conformacional del modelo, mediante la formacin de ciclos puede

conducir a compuestos con diferente perfil farmacolgico. Tal es el caso del NEFOPAM el cual es un
relajante muscular de accin central que procede de la ciclacin del antihistamnico H1,
DIFENHIDRAMINA. Tambin el nefopam es un antidepresivo y un analgsico por intervenir en la
transmisin serotoninergica.

c) Variacin del tamao de anillo

Es una de las modificaciones que menos alteraciones teraputicas suele implicar, por lo tanto es de
las ms utilizadas en las copias teraputicas.

El ejemplo clsico es el del METILFENOBARBITAL y el MEFENITOINA, ambos frmacos antiepilpticos

relacionados estructuralmente por la diferencia de un eslabon en el tamao del anillo heterocclico.

En el campo de los analgsicos tenemos a la PETIDINA y la ETOHEPTAZINA.

d) Reorganizacin de anillos
Tipo de farmacomodulacin que conduce a las variaciones ms originales con respecto a la
estructura del prototipo. Consiste en la transformacin de anillos de tamao medio o grande en
sistemas fusionados, espiranicos o con puente, de semejante lipofilia a la del prototipo.

Los policiclos que comparten slo un tomo en sus anillos se llaman compuestos espirnicos.

La GUANETIDINA es un antihipertensivo, que presenta graves efectos secundarios. Es un

bloqueante adrenrgico posganglionar.

e) Homologa

Se entiende por homologo a aquellas molculas que difieren entre s por un grupo metileno.

El hexametonio y del decametonio son homologos difuncionales que han servido como herramienta
de estudio de los diferentes tipos de receptores nicotnicos.

Relacin entre la actividad biolgica y el nmero de grupos metileno:

La actividad farmacolgica aumenta con la introduccin de grupos metileno hasta un

mximo, a partir del cual comienza a decrecer.
El homologo mas activo es el que presenta un coeficiente de reparto mas idneo para
atravesar las membranas lipdicas.
Las propiedades fisicoqumicas del homologo varian con respecto a la introduccin de
grupos metileno.

f) Viniloga

El grupo vinilo se comporta como canal conductor de propiedades electrnicas (fenmeno de

resonancia) Dos sustituyentes X e Y unidos por una cadena vinlica o polivinlica se comportan
como si estuvieran unidos directamente.

Se ha aplicado a sistemas conjugados o susceptibles de conjugacin, tales como iminas, sistemas

aromticos, etc.

Aunque el principio de vinilogia se ha aplicado al diseo de frmacos, los problemas asociados a

los vinilogos radican en la formacin de metabolitos toxicos (debido a la reactividad del doble
enlace conjugado) y los cambios geomtricos en la molcula.

La actividad del prototipo puede mantenerse en los vinlogos si la densidad electrnica en una
determinada zona de la molcula es importante en la unin con el receptor.

Fenilbutazona y Estirilbutazona funcionan como analgsico, antiinflamatorio y antipirtico.

Ariloxipropanolamina funciona como bloqueador de los receptores adrenrgicos.

 g) Isomerizacin

Puede tratarse de una isomera de doble enlace (Z y E), ismeros de posicin, o isomerizacin de
grupos funcionales.

Opiceo se refiere a los alcaloides presentes en el opio

Petidina contiene el grupo ster.

Alfaprodina contiene el grupo ster.

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