Primer dan penguat vaksinasi dengan vaksin dilemahkan virus polio (IPV) adalah imunogenik

dan ditoleransi dengan baik pada bayi dan balita di Cina

Rongcheng Lia, Chang Gui Lib, Yanping Lia, Youping Liuc, Hong Zhaoc, Xiaoling Chend,
Sherine Kuriyakosee, Olivier Van Der Meerene , Karin Hardte, Marjan Hezarehf, *, Sumita Roy-
Ghantae
a Wilayah Otonomi Guangxi Zhuang Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit, 18 #
Jinzhou Road, Kota Nanning, Provinsi Guangxi, China b China Academy of Medicine Makanan
Verifikasi, 2 # Tiantan Xili , Beijing, Cina c Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit, 3 #
Chunhu Road, Changzhou District, Wuzhou Kota 101 #, Provinsi Guangxi, China d Mengshan
Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit, Mengshan Town, Mengshan County, Wuzhou
Kota, Provinsi Guangxi, Cina e GSK di Belgia, India dan Amerika Serikat f Chiltern
Internasional atas nama GSK
articleinfo
Pasal sejarah: Diterima 15 Oktober 2015 Diterima dalam bentuk direvisi 26 Januari 2016
Diterima 1 Februari 2016 Tersedia online 9 Februari 2016
Keywords: Poliomyelitis Virus polio Vaksin Oral vaksin virus polio vaksin virus polio yang
dilemahkan Booster Cina Pemberantasan
abstrak:
Pendahuluan Mengganti hidup yang dilemahkan lisan virus polio vaksin (OPV) dengan vaksin
virus polio tidak aktif (IPV) merupakan bagian dari strategi global untuk memberantas polio .
Cina dinyatakan bebas polio pada tahun 2000 namun terus mencatat kasus vaksin-terkait-
poliomyelitis dan vaksin berasal-virus polio-istirahat out. Dua penelitian keselamatan pilot dan
dua uji imunogenisitas yang lebih besar mengevaluasi non-inferioritas IPV (PoliorixTM, GSK
Vaksin, Belgia) vs OPV pada bayi dan booster vaksinasi pada balita prima dengan baik IPV atau
OPV di Cina. Metode: Dalam studi keselamatan percontohan, 25 bayi menerima 3 dosis IPV
vaksinasi primer (Studi A, www clinicaltrial.gov NCT00937404.) Dan 25 menerima booster IPV
setelah priming dengan tiga dosis OPV (Studi B, NCT01021293). Dalam acak, terkontrol
imunogenisitas dan keamanan trial (Studi C, NCT00920439), bayi menerima 3 dosis vaksinasi
primer dengan IPV (N = 541) atau OPV (N = 535) di 2,3,4 bulan, dan booster IPV dosis pada
18-24 bulan (N = 470, Studi D, NCT01323647: perpanjangan studi C). Sampel darah diambil
sebelum dan satu bulan pasca-dosis-3 dan penguat. Reactogenicity dinilai menggunakan kartu
buku harian. Efek samping serius (SAE) ditangkap di seluruh studi masing-masing. Hasil: Studi
A dan B menunjukkan bahwa IPV priming dan IPV meningkatkan (setelah OPV) aman. Studi C:
Satu bulan pasca-dosis-3, semua IPV dan 98.3 penerima% OPV memiliki titer antibodi
seroprotective terhadap setiap jenis virus polio. Respon kekebalan yang ditimbulkan oleh IPV
adalah non-inferior ke OPV Cina. Titer antibodi Seroprotective bertahan di 94.7% IPV dan
96.1% penerima OPV pada 18-24 bulan (Studi D). IPV memiliki profil keamanan yang dapat
diterima secara klinis di semua studi. Kelas 3 reaksi lokal dan sistemik yang jarang. Tidak ada
SAE yang berkaitan dengan administrasi IPV. Kesimpulan: Trivalent IPV adalah non-inferior
untuk OPV dalam hal seroprotection (dalam jadwal vaksinasi Cina) pada bayi dan balita, dengan
profil keamanan yang dapat diterima secara klinis.
2016 The Authors. Diterbitkan oleh Elsevier Ltd Ini adalah artikel akses terbuka di bawah
lisensi CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
Singkatan: CCID
50
1.
Pendahuluan,kultur sel median dosis infektif; CI, kepercayaan antar
vaksin virus polio oral (OPV) telah
andalan val; D, unit Dalton; DTP, vaksin difteri-tetanus-pertusis; DTPa / Hib, dikombinasikan
difteri-tetanus-aselular pertusis dan Haemophilus influenzae tipe b vaksin gerbang conju-; GMT,
berarti titer geometris; Hib, Haemophilus influenzae tipe b; IPV, vaksin virus polio tidak aktif;
OPV, lisan hidup yang dilemahkan vaksin virus polio lisan;
kontrol poliomyelitis di banyak negara sejak 1950-an. Nonethe- kurang, ada beberapa kelemahan
dalam melanjutkan vaksinasi dengan OPV di negara-negara di mana tipe liar virus polio telah
erad- SAE, efek samping yang serius; VAPP, vaksin terkait poliomyelitis paralitik; WHO,
icated. Meskipun profil keamanan
sebaliknya yang luar biasa, OPV mungkin Organisasi Kesehatan Dunia.
*
Penulis Sesuai di: Clinical Research dan Pemimpin Pengembangan GSK Vaksin yang obatan
Street Fleming 20, B-1300 Wavre, Belgia. Tel .: +3210 85 8258.
alamatE-mail: marjan.x.hezareh@gsk.com (M. Hezareh).
jarang menyebabkan vaksin terkait poliomyelitis paralitik (VAPP) karena untuk membalikkan
mutasi pada genom RNA dari strain vaksin dilemahkan sehingga neurovirulence [1].
Diperkirakan dua sampai
http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2016.02.010 0264-410X / 2016 The Authors. Diterbitkan
oleh Elsevier Ltd Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY
(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
jo ur na l ho halaman saya: www.elsevier.com/locate/vaccine
Vaksin 34 (2016) 1436-1443
Isi daftar tersedia di ScienceDirect
Vaksin
R. Li et al. / Vaksin 34 (2016) 1436-1443 1437
empat kasus VAPP per 1000.000 kelompok kelahiran diperkirakan terjadi setiap tahun di negara
yang menggunakan OPV hanya [1]. Selain itu, wabah polio disebabkan oleh sirkulasi strain
vaksin yang diturunkan telah didokumentasikan dan tetap menjadi ancaman potensial di negara-
negara di mana OPV terus digunakan [2,3].
Vaksin virus polio tidak aktif (IPV) telah tersedia sejak 1950-an dan ditingkatkan formulasi
IPV dengan peningkatan genicity immuno- diperkenalkan pada 1980-an. Inaktivasi IPV
memastikan bahwa mutasi terbalik dan neurovirulence tidak dapat terjadi. IPV sangat
imunogenik diberikan sebagai IPV sendiri atau dalam campuran jadwal IPV-OPV [4]. IPV
diproduksi oleh GSK Vaksin telah digunakan sendiri atau dalam kombinasi dengan difteri,
tetanus dan vaksin pertusis antigen sejak tahun 1996 [5]. Mandiri IPV PoliorixTM (selanjutnya
disebut sebagai IPV, GSK Vaksin, Belgia) con- taining tiga jenis virus polio saat ini berlisensi di
lebih dari 20 negara, dan lebih dari 12 juta dosis komersial telah didistribusikan. Penggunaan
rutin IPV dan IPV vaksin kombinasi telah mengkonfirmasi profil manfaat-risiko positif mereka
di negara-negara maju [4,6].
Pada 2015, wild type virus polio 1 tetap endemik di Pakistan dan Afghanistan [7]. Untuk
pertama kalinya, ada tipe liar kasus polio telah tercatat di Afrika selama lebih dari 12 bulan [7].
Tis Poliomyeli- karena tipe liar virus polio tipe 2 belum didokumentasikan sejak tahun 1999 dan
tipe virus polio 3 sejak 2012. Dalam mengantisipasi penarikan yang direncanakan dari virus
polio tipe 2 dari OPV, Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) merekomendasikan bahwa semua
anak terima di setidaknya satu IPV dosis untuk mempertahankan kekebalan terhadap virus polio
tipe 2 [1]. Selain itu, WHO merekomendasikan bahwa semua-IPV sched- ule dipertimbangkan di
negara-negara dengan cakupan vaksin tinggi dan risiko rendah mengimpor virus liar [1].
Di Cina, kasus terakhir dari negeri-tipe liar polio dilaporkan pada tahun 1994 dan negara itu
disertifikasi sebagai bebas polio oleh WHO pada tahun 2000. Sejak itu, impor-tipe liar wabah
virus polio telah dilaporkan jarang [8]. Namun, beberapa wabah infeksi virus polio vaksin yang
diturunkan telah dilaporkan dur- ing dekade terakhir [2,3]. Ini wabah dan risiko terus VAPP di
vaksin menyoroti kebutuhan untuk mempertimbangkan risiko yang terkait dengan penggunaan
OPV terus dalam kebijakan imunisasi polio nasional.
Jadwal imunisasi polio Cina terdiri 3 dosis OPV pada 2, 3 dan 4 bulan usia, dengan satu dosis
booster pada usia 4 tahun. Kami melakukan empat uji klinis (dua studi keselamatan percontohan:
A dan B, dan besar secara acak terkontrol studi: C dan D (perpanjangan studi C) untuk menilai
imunogenisitas, I-City reactogen- dan keamanan IPV bila diberikan vaksinasi primer menurut
jadwal imunisasi Cina, dan sebagai penguat pada tahun kedua kehidupan.
2.
Metodeprotokol penelitian dan dokumen terkait ditinjau dan disetujui oleh Guangxi
Institutional Review Board. penelitian itu dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki, Baik
klinis prinsip-prinsip praktek dan semua persyaratan latory Ikutan berlaku. Informed consent
tertulis diperoleh dari orang tua perwakilan / diterima secara hukum masing-masing subjek
sebelum pendaftaran.
Studi Sebuah dilakukan di Cangwu Center for Disease Con- trol dan Pencegahan, kota
Longxu, Cangwu County, Wuzhou kota, Provinsi Guangxi. Studi B dilakukan di Wuzhou Pusat
Pengendalian dan Pencegahan Penyakit, Wuzhou, Guangxi. Studi C dan D adalah con
menyalurkan di dua pusat: yang Cangwu Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit di
Wuzhou Kota dan Mengshan Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit, Mengshan Town,
Mengshan County.
Studi A, B dan C (NCT00937404, NCT01021293 dan NCT- 00.920.439, masing-masing)
dilakukan antara 4 Agustus 2009 dan Juli 5 2010. Studi D (NCT01323647) dilakukan antara 23
April 2011 dan 19 September 2011.
2.1. Desain penelitian dan tujuan
2.1.1. Pilot studi
Dua terbuka, kelompok tunggal, studi keselamatan percontohan dilakukan untuk menilai
keamanan dan reactogenicity dari IPV bila diberikan sebagai vaksinasi primer 3 dosis pada bayi
(Studi A) dan sebagai dosis booster pada balita prima dengan tiga dosis OPV ( Studi B) (Tabel
1). Ukuran sampel dipilih untuk menyediakan setidaknya 20 jects sub dievaluasi, seperti yang
dipersyaratkan oleh pedoman otoritas Regulatory Cina [9].
2.1.2. Konfirmasi percobaan terkontrol acak
Studi C adalah, uji coba terkontrol acak untuk menilai imunogenisitas, keselamatan dan
reactogenicity dari IPV ketika adminis- yang terdaftar pada 3 dosis jadwal vaksinasi primer.
Tujuan penelitian utama adalah untuk menunjukkan non-inferioritas IPV dibandingkan dengan
OPV dalam hal respon imun terhadap jenis virus polio 1, 2 dan 3 bulan setelah dosis vaksin
ketiga (Tabel 1). Sebuah daftar sation randomi- dihasilkan di GSK Vaksin, Belgia dan digunakan
untuk nomor vaksin. Alokasi pengobatan di situs penyidik dilakukan dengan menggunakan
sentral, pengacakan berbasis web sistematis tem. Sebuah skema memblokir memastikan bahwa
keseimbangan antara perlakuan (rasio 1: 1) dipertahankan. Algoritma pengacakan digunakan
prosedur minimalisasi akuntansi untuk pusat [10].
Subyek divaksinasi di Studi C diundang untuk kembali pada 18-24 bulan usia untuk
berpartisipasi dalam Studi D untuk menyelidiki kegigihan antibodi setelah vaksinasi primer
dengan IPV atau OPV (kelompok kontrol). Studi D juga menilai imunogenisitas, keselamatan
dan reactogenicity dari dosis booster IPV diberikan kepada anak-anak yang telah menerima tiga
priming IPV dosis di studi C.
2.2. Peserta
Peserta Studi A dan C adalah bayi yang sehat antara 60 dan 90 hari usia dan lahir dengan usia
kehamilan 36-42 minggu. Peserta Studi B dan D adalah balita sehat 18 sampai 24 bulan. Balita
berpartisipasi dalam Studi B telah menerima tiga dosis priming dari OPV pada tahun pertama
kehidupan sesuai rekomendasi Cina. Balita berpartisipasi dalam Studi D telah menerima
vaksinasi utama dalam Studi C.
Bayi dan balita dikeluarkan dari partisipasi jika mereka memiliki bukti penyakit poliomyelitis
sebelumnya atau kambuhan atau vaksinasi (selain dosis yang ditentukan dalam protokol studi
penguat). Anak-anak dikeluarkan jika mereka memiliki riwayat kejang atau penyakit neurologis
progresif, kondisi ive immunosuppress-, sejarah reaksi alergi mungkin diperburuk oleh
komponen vaksin, atau cacat bawaan besar atau penyakit kronis serius. Administrasi vaksin tidak
diramalkan oleh protokol penelitian tidak diizinkan dalam waktu 30 hari sebelum vaccina- tion,
juga tidak direncanakan administrasi selama masa studi; dengan pengecualian gabungan difteri-
tetanus-pertusis (DTP), vaksin Haemophilus influenzae tipe b (Hib) vaksin konjugasi dan
hepatitis B. Anak-anak dikeluarkan jika mereka telah menerima 14 hari dari imunosupresan
atau obat kekebalan-memodifikasi lainnya sejak lahir, imunoglobulin dan / atau produk darah
sejak lahir atau administrasi direncanakan mereka selama masa studi.
2.3. Vaksin dan jadwal
Setiap dosis (0,5 ml) dari IPV mengandung 40 Dalton (D) unit antigen dari dilemahkan virus
polio tipe 1, unit antigen 8 D dari inaktif
1438 R. Li et al. / Vaksin 34 (2016) 1436-1443
Tabel 1 desain studi.
Penelitian Usia pada
pendaftaran
vaksinasi Sebelumnya
kelompok studiJadwalkan Tujuan kriteria Hasil
studi A NCT00937404
60-90 hari ada IPV 2, 3, 4 bulan Reactogenicity, keselamatanDeskriptif
StudiB NCT00920439
18-24 bulan 3 dosis
OPV
IPV Satu dosis
18-24 bulan
Reactogenicity , keselamatandeskriptif
StudiC NCT01021293
60-90 hari ada IPV
OPV
2, 3, 4 bulan Imunogenisitas,
reactogenicity, keselamatan
Non-inferioritas: UL dari CI 95% pada perbedaan [kelompok kontrol dikurangi IPV kelompok]
di% dari terlindungi subyek adalah 10% Studi D NCT01323647
18-24 bulan 3 dosis
IPV atau OPV di Studi C
IPV + DTPa / Hib DTPa / Hib
Satu dosis 18-24 bulan
ketekunan Antibody (kedua kelompok) Imunogenisitas (kelompok IPV saja) Reactogenicity,
keselamatan (kelompok IPV saja)
analisis eksplorasi ketekunan: 95% CI untuk rasio GMT antara kelompok (group Kontrol atas
kelompok IPV)
IPV = vaksin virus polio yang dilemahkan, OPV = Cina hidup yang dilemahkan vaksin virus
polio oral IPV, DTPa / Hib, UL = batas atas, CI = Con fidence Interval, GMT = Geometric rata
titer.
virus polio tipe 2 dan 32 unit antigen D dari dilemahkan virus polio tipe 3, dengan 2-
phenoxyethanol sebagai pengawet. Satu IPV vaksin banyak (AIPVB021B) digunakan untuk
studi A dan B dan banyak kedua (AIPVB023C) digunakan untuk Studi C dan D. IPV diberikan
secara intramuskular ke paha menggunakan jarum 25 gauge setidaknya 1 inci (2,54 cm)
panjangnya.
Vaksin Cina OPV (banyak 20.090.401, diberikan kepada kelompok kontrol dalam Studi C)
dikultur pada Sel Monyet Ginjal. Setiap dosis (2 tetes, 0,1 ml) mengandung jumlah total virus
hidup dari 106.15 Median Kultur Sel infektif Dosis (CCID
50
2.5. Imunogenisitas evaluasi (Studi C dan D)
Sampel darah diambil dari subset dari anak-anak (yang pertama 316 divaksinasi dalam setiap
kelompok) sebelum dosis pertama dan satu bulan pasca-dosis 3 di Studi C, dari semua anak
sebelum vaksinasi penguat di Studi D, dan dari semua anak dalam kelompok IPV di Studi D satu
bulan setelah dosis booster IPV .
tes serologi dilakukan di tute Cina Nasional Insti- untuk laboratorium Pengawasan Obat dan
Makanan di Beijing. Anti-virus polio), dengan 106.0
tipe 1, 2 dan 3 antibodi diukur dengan
menggunakan virus mikro CCID
50
virus polio tipe 1, 105,0 CCID
50
virus polio tipe 2 dan 105.5
uji netralisasi diadaptasi dari Pedoman
WHO untuk WHO / EPI CCID
50
virus polio tipe 3.
Studi Kolaborasi pada Poliomyelitis [11].
Vaksinasi pengenceran Primer termurah dengan IPV atau OPV diberikan pada 2, 3
diuji adalah 1: 8. Titer yang dinyatakan
dalam kebalikan dari dan 4 bulan usia (Studi A dan C). Vaksinasi Booster
dengandosis penghambatan 50%.
Sebuah 8 titer antibodi dianggap sero- OPV tidak dianjurkan di bawah jadwal vaksinasi Cina
pelindung. sampai 4 tahun. Vaksinasi
Booster dengan IPV adalah berfluktuasi terus- menerus adminis- di 18-24 bulan usia di Studi B
dan D. Anak-anak dalam penelitian
 3. analisis statistik D juga menerima
dikombinasikan difteri-tetanus-aselular pertusis dan vaksin Hib (DTPa / Hib, InfanrixTMHib,
GSK Vaksin , Belgia),
analisis statistik dilakukan dengan
menggunakan SAS versi 9.1 atau co-dikelola di situs terpisah untuk IPV dalam kelompok IPV,
dan
kemudian pada Windows XP
Professional, dan StatXact-7.0 atau yang lebih baru-prosedur diberikan saja kepada kelompok
kontrol.
dure di SAS.
Analisis keselamatan dilakukan pada kohort Jumlah divaksinasi, yang terdiri semua anak yang
telah menerima setidaknya satu dosis vaksin studi. Analisis imunogenisitas 2.4. Evaluasi
Keselamatan (semua penelitian)
dilakukan pada kohort ity immunogenic- Menurut-to-protokol (ATP) yang terdiri semua anak
yang memenuhi syarat yang memenuhi Terjadinya kemerahan, bengkak, nyeri di injeksi
prosedur protokol yang ditetapkan dan
untuk siapa data mengenai situs, mengantuk, demam (aksila suhu> 37,0 C),irritabil-
langkah-langkah endpoint
imunogenisitasyang tersedia. ATP per- ity / kerewelan dan kehilangan nafsu makan yang terjadi
dalam waktu empat hari
sistence kohort di Studi D
mencantumkan semua anak-anak yang telah menyelesaikan (hari 0-3) setelah dosis masing-
masing dicatat pada kartu buku harian. Gejala
mereka penuh 3 dosis saja vaksinasi
utama dalam Studi C, yang itu dinilai pada skala 3-titik di mana kelas 3 (berat) didefinisikan
belum menerima vaksinasi polio non-
studi dan untuk siapa serologi sebagai kemerahan atau bengkak> 30 mm, demam> 39,0 C,
'menangis ketika anggota tubuh adalah
hasil yang tersedia pada titik waktu
ketekunan. pindah / spontan menyakitkan 'untuk nyeri, mengantuk itu dicegah
tingkat Seroprotection dengan interval
kepercayaan 95% tepat (CI) aktivitas normal',' menangis yang tidak dapat terhibur / dicegah
dan geometrik rata-rata titer (gmts)
dengan CI 95% dihitung untuk aktivitas normal' untuk lekas marah / kerewelan, dan 'tidak makan
sama sekali' untuk
masing-masing tiga antigen virus polio
pada setiap titik waktu. Hilangnya antibodi nafsu makan. Terjadinya gejala gastrointestinal
adalah
titer di bawah cut-off dari pengujian
tersebut diberi nilai sewenang-wenang juga diminta dalam Studi C. kelas gejala 3 gastrointestinal
dari setengah cut-off untuk tujuan
perhitungan GMT. (mual, muntah, diare dan / atau sakit perut) didefinisikan
Satu bulan setelah dosis 3 di Studi C,
asimtotik standar sebagai 'mencegah aktivitas normal'.
95% CI untuk perbedaan kelompok suku
seroprotection (Kontrol Semua efek samping lainnya termasuk peristiwa yang diperlukanmed-)
kelompok IPV kelompok dikurangi
dihitung. Seperti setuju dengan perhatian ical Cina (didefinisikan sebagai rawat inap atau
kunjungan tak terjadwal
Badan Pengatur, non-inferioritas
disimpulkan jika batas atas ke / dari tenaga medis, termasuk kunjungan ruang gawat darurat)
adalah
dari CI 95% pada perbedaan (kelompok
kontrol dikurangi kelompok IPV) di dicatat untuk setiap peserta selama 30 hari setelah vaksinasi
masing-masing (31-
persentase subyek terlindungi adalah
10%. hari menindaklanjuti). Efek samping serius (SAE) ditangkap dari
Dalam analisis eksplorasi, 95% CI
untuk rasio GMT antara vaksinasi pertama sampai satu bulan setelahvaksin studi terakhir
kelompok(kelompok Kontrol atas
kelompok IPV) untuk masing-masing tiga dosis.
antigen virus polio dihitung. Dalam studi C analisis
R. Li et al. / Vaksin 34 (2016) 1436-1443 1439
digunakan model ANCOVA termasuk kelompok vaksin sebagai efek tetap dan log-berubah pra-
vaksinasi titer sebagai variabel co. Model ANCOVA dipilih karena bayi menerima vaksinasi
polio untuk pertama kalinya, dan metode ANCOVA diperbolehkan penyesuaian untuk
berpotensi variabel titer pra-vaksinasi ( 'disesuaikan gmts'). Dalam studi D, model ANOVA pada
logaritma
10 transformasi titer sebelum dosis booster
digunakan karena semua mata pelajaran harus menerima vaksinasi primer terhadap virus polio.
Perbedaan esensial Poten- yang disorot jika 95% CI untuk rasio GMT antara kelompok tidak
mengandung nilai '1. Potensi perbedaan harus ditafsirkan dengan hati-hati karena tidak ada
penyesuaian untuk ity multiplic- untuk perbandingan ini dicatat dalam perencanaan eksplorasi
analisis.
Untuk menilai dampak dari data yang hilang karena anak-anak kehilangan untuk
menindaklanjuti hasil studi D, analisis sensitivitas per- dibentuk dengan menggunakan model
campuran linear umum.
3.1. Ukuran sampel
Dalam rangka memenuhi kebutuhan pedoman peraturan Cina untuk 20 mata pelajaran, 25 bayi
dan balita yang terdaftar dalam ies pilot stud- (Studi A dan B).
Dengan 284 anak-anak di ATP imunogenisitas kohort masing-masing kelompok di Studi C,
penelitian ini memiliki kekuatan 91% untuk mencapai tujuan utama dengan asumsi 90%
seroprotection untuk setiap jenis virus polio pada kelompok kontrol, dengan alpha sebesar 2,5%.
Dengan asumsi bahwa approx- imately 80% dari anak-anak ini berpartisipasi dalam studi
ekstensi dan bahwa 10% akan non-dievaluasi, yang diharapkan 95% CI sekitar tingkat
seroprotection pasca-booster dari 97,0% di 395 anak-anak akan menjadi (94,8; 98,4) .
4. Hasil
4.1. Pilot studi
25 anak menerima setidaknya satu dosis vaksinasi utama IPV di Studi A, dan 25 menerima
dosis IPV pada 18-24 bulan usia di Studi B, setelah OPV priming sesuai dengan Cina
direkomendasikan jadwal (Gbr. 1).
Nyeri di tempat suntikan adalah gejala lokal yang paling sering dilaporkan diminta setelah
vaksinasi primer (Studi A), dilaporkan pada 12,0% anak-anak (Gbr. 2). Iritabilitas / kerewelan
adalah yang paling sering dilaporkan diminta gejala umum (56% dari anak-anak). Setelah dosis
booster (Studi B), gejala-gejala lokal dan umum yang paling sering dilaporkan diminta adalah
kemerahan (20,0% dari anak-anak) dan demam (24,0% dari anak-anak). Tidak ada kelas 3 gejala
lokal atau umum yang dilaporkan dalam kedua studi.
Setidaknya satu gejala yang tidak diinginkan selama 31 hari (hari 0-30) tindak lanjut periode
setelah vaksinasi dilaporkan di 60% dari anak-anak di Studi A dan 40% dari anak-anak di Studi
B. Tidak ada kelas 3 gejala yang tidak diminta dan tidak ada SAE yang dilaporkan dalam kedua
studi.
4.2. Studi konfirmasi
Ada 1100 anak-anak yang menerima vaksinasi primer dengan IPV atau OPV di Studi C.
Dalam studi D, dosis booster IPV diberikan kepada 470 anak prima dengan IPV di Studi C
(Gambar. 1). Ada jumlah yang sama dari laki-laki dan perempuan di IPV dan kelompok kontrol
(Tabel 2).
4.3. Keselamatan
4.3.1.vaksinasi primer
Nyeridi tempat suntikan adalah gejala lokal yang paling sering dilaporkan diminta setelah
vaksinasi primer dengan IPV, dilaporkan pada 20,5% anak-anak di Studi C (Gambar. 2). Kelas 3
nyeri dilaporkan
di 0,5% dari anak-anak dan kelas 3 kemerahan dan bengkak di 0,2% dari anak-anak.
Iritabilitas / kerewelan adalah yang paling sering dilaporkan diminta gejala umum pada kedua
kelompok (44,4% pada kelompok IPV dan 39,3% pada kelompok kontrol) (Gambar. 2). Yang
paling sering dilaporkan kelas 3 gejala pada kedua kelompok di Studi C adalah iritabilitas,
dilaporkan pada 1,8% dan 1,6% dari anak-anak dalam kelompok IPV dan Pengendalian, masing-
masing. Kelas 3 demam adalah jarang (0,4% dari anak-anak dalam kelompok IPV dan 0,5%
pada kelompok kontrol).
Setidaknya satu gejala yang tidak diinginkan selama 31 hari (hari 0-30) tindak lanjut periode
setelah vaksinasi dilaporkan di 28,2% (155/550) dari anak-anak dalam kelompok IPV dan 29,5%
(162/550) pada kelompok kontrol . Kelas 3 gejala dicatat dalam 0,7% (4/550) dari anak-anak
dalam kelompok IPV (bronkitis, nasopharyngitis, infeksi saluran pernapasan atas) dan 0,5%
(3/550) pada kelompok kontrol (bronchitis, infeksi saluran pernapasan atas). Tak satu pun dari
kelas 3 gejala dianggap oleh penyidik untuk menjadi kausal terkait dengan bangsa vacci-.
Setidaknya satu gejala (diminta atau tidak diminta) yang membutuhkan perhatian medis
dilaporkan di 8,5% (47/550) dari anak-anak dalam kelompok IPV dan 8,0% (44/550) dari anak-
anak dalam kelompok kontrol.
12 SAE dicatat dalam sembilan anak-anak di Studi C: tiga anak dalam kelompok IPV (diare,
herpes zoster, hidrosefalus) dan enam anak dalam kelompok kontrol (bronkopneumonia,
epilepsi, pernapasan atas infeksi saluran, bronkitis, enteritis dan satu anak, bronkopneumonia
dengan distensi abdomen, gagal jantung dan gagal napas). Tidak ada kejadian fatal dalam studi
apapun. Tak satu pun dari SAE dianggap oleh penyidik sebagai kausal berkaitan dengan
vaksinasi, dan semua telah diselesaikan pada akhir penelitian.
4.3.2. Booster dosis
Setelah dosis booster IPV, gejala lokal yang paling sering dilaporkan diminta adalah rasa sakit
(10,5%) dengan intensitas pembungaan maksimum kelas 1 untuk 33 (7,1%) subyek (Gbr. 2).
 Dengan pengecualian demam, diminta gejala umum tampaknya dilaporkan lebih jarang
setelah dosis booster daripada setelah vaksinasi primer (Gambar. 2). Yang paling sering
dilaporkan diminta gejala umum setelah booster IPV adalah demam (33,4% dari anak-anak).
Kelas 3 demam dilaporkan selama delapan anak (1,7%).
Setidaknya satu gejala yang tidak diinginkan selama 31 hari (hari 0-30) tindak lanjut periode
setelah vaksinasi dilaporkan di 4,7% (22/470) dari anak-anak dalam kelompok IPV. Satu kelas 3
gejala (ruam), dilaporkan pada satu anak (0,2%), dianggap oleh penyidik untuk menjadi kausal
berkaitan dengan vaksinasi. Setidaknya satu gejala (diminta atau unso- licited) membutuhkan
perhatian medis tercatat di 6,4% (30-470) anak-anak.
Tidak ada SAE dilaporkan setelah vaksinasi penguat dengan IPV di Studi D. Satu SAE
(demam), dilaporkan untuk anak pada kelompok kontrol, dianggap oleh penyidik sebagai kausal
berkaitan dengan vaksinasi DTPa / Hib.
4.4. Imunogenisitas
4.4.1. Vaksinasi primer
Non-inferioritas dari respon kekebalan yang ditimbulkan oleh IPV terhadap vaksin Cina OPV
ditunjukkan sesuai dengan pra ditentukan kriteria statistik: batas atas dari asymptotic 95% CI
standar pada perbedaan kelompok untuk persentase subyek terlindungi itu <10 % untuk semua
jenis virus polio (Tabel 3).
Satu bulan setelah dosis ketiga, 100% dari anak-anak dalam kelompok IPV dan setidaknya
98,3% pada kelompok kontrol memiliki seroprotective titer tubuh anti untuk setiap jenis virus
polio (Tabel 4). Gmts anti-virus polio 30 sampai 300 kali lebih tinggi dari seroprotection cut-off
dalam dua kelompok. Analisis eksplorasi menyarankan bahwa anti tipe virus polio 1 dan 2 gmts
lebih tinggi pada kelompok kontrol
1440 R. Li et al. / Vaksin 34 (2016) 1436-1443
Studi
StudiB
Studi C: Primer VACC ination dengan
Primer VACC ination dengan
Boo ster VACC ination dengan
IPV atau OPV pada 2, 3, 4 mon ths IPV
pada 2, 3, 4 mon ths
IPV pada 18 -24 tHS mon di
N = 1101 * OPV-prima toddlers
kelompokIPV
IPV kelompok
IPV grou p
Con trol grou p Mendaftar
ed N = 25
Mendaftar ed N = 26
Terdaftar N = 550
Terdaftar N = 550 Compl
eted N = 23
compl eted N = 25
compl eted N = 53 8
compl eted N = 52 6
Dua withd rawals: Consent
Satu withd Rawal: VACC ine tidak
12 withd rawals: SAE (2), non-serius
24 withd rawals: SAE (1),
withd Rawal non-serius (tidak du eto AE).
diberikan karena demam
AE (2), Izin withd Rawal (tidak du e ke
AE (1), Izin withd Rawal (tidak
du e untuk Pelanggaran EXCLU sio n kriteria
AE) (1). Pindah dari daerah studi (6) ,
 sebuah AE) (3). Move d dari
pejantan y daerah (yang sudah ada medis
kalah foll ow-up (1)
(18), kalah foll ow-up (1) ition
cond)
Jumlah VACC inated coh ort
VACC Jumlah inated coho rt
Jumlah VACC ina ted coho rt N = 550
Jumlah VACC ina ted coho rt N =
550 N = 25
N = 25
ATP immunog enicity coho rt N = 30 6
ATP immunog enicity coho rt N = 29 6
Studi D: VACC ination dengan IPV + DTPa / Hib atau DTP / Hib alon e pada 18 -24 tHS
mon
IPV grou p
Con trol grou p Mendaftar ed N = 47 0
Mendaftar ed N = 48 7 Compl eted N = 461
Compl eted N = 48 7
9 penarikan: penarikan Consent (tidak
ada penarikan disebabkan oleh AE) (5). Pindah dari pejantan y
daerah (2), kalah foll ow-up (2)
ATP ketekunan coho rt N = 47 0
ATP ketekunan coho rt N = 48 4 Jumlah VACC ina ted coho rt N =
470 ATP immunog enicity coho rt N = 45 6
* The pa sewa / hukum gua rdian dari satu s ubject wi thd rew con sen t kedepan rando misation
dan vaksinasi
Gambar. aliran 1. Study. * Orang tua / wali dari satu subjek menarik persetujuan sebelum
pengacakan dan vaksinasi. Perhatikan bahwa sampel darah dikumpulkan dari subset dari anak-
anak di Studi C.
Tabel 2 fitur Demografi peserta.
Kelompok studi Studi B studi C studi D IPV IPV kelompok kelompok IPV kelompok kontrol
IPV Kontrol kelompok kelompok
Jumlah divaksinasi kohort
N 25 25 550 550 470 487
Umur
Berarti (SD) 9,6 (1,4) wks 20,3 (1,5) mos 10,0 (1,2) wks 10.1 (1.2) wks 18,7 (0,9) mos 18,8 (1,0)
mos Rentang 8-12 18-23 8-12 8-12 18-22 18-22 Jenis kelamin n (%) Perempuan 15 (60) 13
(52,0) 268 ( 48,7) 259 (47,1) 234 (49,8) 227 (46,6) Laki-laki 10 (40,0) 12 (48,0) 282 (51,3) 291
(52,9) 236 (50,2) 260 (53,4)
kohort ATP imunogenisitas
N 306 296 456 - Umur (minggu ) Berarti (SD) - - 10.1 (1.2) 10,0 (1,2) 18,7 (0,9) - Range - - 8-12
8-12 18-22 - Jenis kelamin n (%) Perempuan - - 146 (47,7) 140 (47,3) 227 (49,8) - Laki-laki - -
160 (52,3) 156 (52,7) 229 (50,2) -
ATP ketekunan kohort
N 470 484 Umur (minggu) Rata-rata (SD) - - - - 18,7 (0,9) 18,8 (1,0)
Range - - - - 18-22 18-22 Jenis kelamin n (%) Perempuan - - - - 234 (49,8) 227 (46,9) Laki-laki -
- - - 236 (50,2) 257 (53,1)
SD = Standar deviasi, ATP = Menurut pro tocol, wks = Weeks, mos = Bulan.
daripada kelompok IPV, dan lebih tinggi pada kelompok IPV untuk virus polio tipe 3 (Tabel 3).
4.4.2. Ketekunan antibodi
Pada 18-24 bulan usia persentase anak-anak dengan seropro- titer antibodi tective setidaknya
94,7% untuk setiap jenis virus polio pada kelompok IPV, dan setidaknya 96,1% pada kelompok
kontrol (Tabel 4). Analisis eksplorasi terus menunjukkan bahwa bertahan anti virus polio tipe 1
dan 2 gmts lebih tinggi pada kelompok kontrol
dibandingkan kelompok IPV, dan lebih tinggi pada kelompok IPV untuk jenis virus polio 3.
Hasil analisis sensitivitas mengoreksi untuk mata pelajaran yang hilang antara primer studi
dan titik waktu kegigihan menunjukkan bahwa rasio GMT dihitung dengan menggunakan model
yang sim- ILAR untuk rasio GMT diamati untuk ketiga poliovirus (data tidak ditunjukkan),
menunjukkan bahwa subyek hilang antara mary pri- dan studi penguat tidak mempengaruhi
kesimpulan dari studi D.
Gambar. 2. Solicited gejala lokal dan umum dilaporkan dalam waktu 4 hari (hari 0-3) setelah
vaksinasi dengan IPV (atau OPV) dalam empat uji klinis. Perhatikan bahwa anak-anak di Studi
D menerima IPV co-dikelola dengan DTPa / Hib. Oleh karena itu gejala umum tidak dapat
secara jelas dikaitkan dengan vaksin baik.
4.4.3. Vaksinasi Booster
Satu bulan setelah vaksinasi penguat semua anak dalam kelompok IPV memiliki antibodi
seroprotective untuk setiap virus polio. Antibodi GMT meningkat setidaknya 22 kali lipat untuk
setiap virus polio, dan gmts pasca penguat lebih tinggi dari dosis primer yang diamati satu bulan
pasca 3.
5. Diskusi
Tiga dosis utama IPV yang imunogenik pada anak-anak Vaksin yang cinated pada 2, 3 dan 4
bulan usia, dengan tanggapan yang non-kalah dengan OPV Cina dalam hal seroprotection. The
ity Mayor anak-anak terus memiliki antibodi seroprotective untuk ketiga jenis virus polio di 18-
24 bulan usia, menunjukkan bahwa IPV diinduksi kekebalan tahan lama. Dosis booster IPV
menimbulkan perlindungan sero- dalam semua mata pelajaran, serta peningkatan ditandai gmts
konsisten dengan respon memori kekebalan tubuh. Kami mengamati gmts lebih rendah, namun
tingkat tidak seroprotection, untuk jenis virus polio 1 dan 2 pada anak-anak yang menerima
vaksinasi primer dengan IPV dibandingkan dengan OPV. Gmts lebih rendah juga diamati berikut
IPV mengandung dari jadwal OPV-utama dalam penelitian terbaru pada bayi Cina [12]. Tren
serupa diamati dalam studi yang dilakukan menggunakan vaksin IPV lainnya (sendiri atau dalam
kombinasi) dan jadwal di negara lain termasuk Amerika Serikat [13]. Perbedaan ini mungkin
sedikit kepentingan klinis dalam pandangan persentase yang tinggi dari anak-anak yang
mencapai ambang batas yang diterima secara internasional seroprotec- tive [14], peningkatan
besar titer diamati setelah dosis booster dan karena gmts yang 30 sampai 300 kali uji cut-off.
IPV ditoleransi dengan beberapa kelas 3 tom symp- lokal atau umum dilaporkan setelah
vaksinasi. In the controlled Study C, the occurrence of solicited general symptoms appeared to
be similar
R. Li et al. / Vaccine 34 (2016) 14361443 1441
1442 R. Li et al. / Vaccine 34 (2016) 14361443
Table 3 Group difference and ratios in the anti-poliovirus types 1, 2 and 3 antibodies response
one month after the third dose of vaccination (Study C according-to-protocol cohort for
immunogenicity).
IPV group (N = 306) Control group (N = 296)
Seroprotection rate (%) Difference in seroprotection rate (Control Group
IPV Group) % (95% CI) Anti-poliovirus type 1 100 100 0.00 (1.28; 1.24) Anti-poliovirus type
2 100 100 0.00 (1.28; 1.24) Anti-poliovirus type 3 100 98.3 1.69 (3.90; 0.44)
Adjusted GMT Adjusted GMT ratio Control/IPV value (95% CI) Anti-
poliovirus type 1 485.3 2815.9 5.80 (4.92; 6.84) Anti-poliovirus type 2 232.8 471.5 2.03 (1.72;
2.38) Anti-poliovirus type 3 824.1 423.5 0.51 (0.42; 0.63)
N = number of subjects with available results, % = percentage of subjects with titres 8 one
month after the third dose, 95% CI for seroprotection = 95% standardised asymptotic confidence
interval, 95% CI for GMT ratio = 95% confidence interval for the adjusted GMT ratio
(ANCOVA model: adjustment for pre vaccination titrepooled variance).
Table 4 Anti-poliovirus seroprotection rates and GMTs in children who received primary
vaccination with IPV or OPV, and booster vaccination with IPV (Study C and D According- to-
protocol cohorts for antibody persistence and immunogenicity).
Study group Time point N n %8 (95% CI) GMT (95% CI)
Poliovirus 1 IPV Pre 306 131 42.8 (37.2; 48.6) 8.7 (7.6; 9.8)
Post-3 306 306 100 (98.8; 100) 485.1 (436.7; 538.9) Pre-B 470 462 98.3 (96.7; 99.3) 97.6 (87.3;
109.2) Post-B 456 456 100 (99.2; 100) 3420.8 (3153.8; 3710.5) Control Pre 296 113 38.2 (32.6;
44) 7.8 (6.9; 8.9)
Post-3 296 296 100 (98.8; 100) 2817.0 (2479.5; 3200.4)* Pre-B 484 479 99 (97.6; 99.7) 533.0
(468.0; 607.0)*
Poliovirus 2 IPV Pre 306 93 30.4 (25.3; 35.9) 6.5 (5.9; 7.1)
Post-3 306 306 100 (98.8; 100) 234.3 (209; 262.6) Pre-B 470 445 94.7 (92.2; 96.5) 87.8 (75.4;
102.2) Post-B 456 456 100 (99.2; 100) 1886.8 (1732.7; 2054.5) Control Pre 296 99 33.4 (28.1;
39.1) 7.2 (6.5; 8.1)
Post-3 296 296 100 (98.8; 100) 468.5 (416.6; 526.9)* Pre-B 484 482 99.6 (98.5; 99.9) 205.5
(185.6; 227.5)*
Poliovirus 3 IPV Pre 306 48 15.7 (11.8; 20.3) 5.2 (4.8; 5.7)
Post-3 306 306 100 (98.8; 100) 824.3 (725.3; 936.9)* Pre-B 470 446 94.9 (92.5; 96.7) 109.7
(94.2; 127.8)* Post-B 456 456 100 (99. 2; 100) 5097 (4706.8; 5519.6) Control Pre 296 52 17.6
(13.4; 22.4) 5.2 (4.8; 5.7)
Post-3 296 291 98.3 (96.1; 99.4) 423.4 (363.3; 493.3) Pre-B 484 465 96.1 (93.9; 97.6) 85 (76.1;
95.0)
N = number of children with available results, n/% = number (percentage) of children with titre
specified value, 95% CI = 95% confidence interval, Pre = before primary vaccination, Post-3 =
one month post-dose 3, Pre-B = prior to the booster dose, Post-B = one month post booster.
* For the exploratory analysis, 95% CI for the GMT ratio between groups for the indicated time
point did not contain the value '1 .
in the IPV and OPV groups. The incidence of fever was higher after the booster dose of IPV than
after primary vaccination, but grade 3 fever (>39 C) was uncommon.
Study C and D provide IPV immunogenicity and safety data in a large cohort of children
compared with the recommended Chinese OPV vaccination schedule. A potential limitation of
the studies is that safety of an IPV booster after OPV priming was only assessed in a small
cohort in pilot Study B, and immunogenicity of an IPV booster after OPV priming was not
evaluated. However, the immunogenicity and safety of IPV after OPV is well established, and at
least one dose of IPV after OPV priming is recommended by WHO [1].
The current Chinese schedule recommends a booster dose of OPV at 4 years of age. In view of
the somewhat lower titres achieved after primary vaccination with IPV compared to OPV, as
well as the robust booster responses observed in our study after the 1824 month IPV booster
dose, administration of the IPV booster dose in the second year of life will help to ensure durable
immunity against poliovirus in an all-IPV schedule.
IPV has successfully controlled poliomyelitis in countries where its continuous and exclusive
use has occurred; such as Iceland, Sweden, Finland and the Netherlands. In the Netherlands and
Sweden, importation of wild-virus and occurrence of wild type polio in unvaccinated religious
groups has been successfully
contained, demonstrating herd effects of IPV [15,16]. Impor- tation of poliovirus type 1 to Israel
(a sub-tropical country that has used IPV exclusively since 2005) in 2013 resulted in no cases of
poliomyelitis, but evidence of transmission with virus detected from environmental and stool
samples [17]. The long-term potential for continued poliovirus transmission in settings of high
faecal-oral transmission or in sub-tropical and tropical settings where IPV is implemented
exclusively is not known.
The role of IPV in poliovirus control will continue to increase as the world moves towards
eradication [18]. This is reflected in WHO guidelines that now recommend at least one IPV dose
be admin- istered to all children, and by the growing number of countries transitioning from
OPV to an all-IPV schedule [1]. As yet, success of IPV in preventing poliovirus disease and
transmission in devel- oping countries and tropical settings has not been demonstrated. The
results of four studies in infants and toddlers suggest that IPV is immunogenic with a clinically
acceptable safety profile when administered at 2, 3, 4 and 1824 months of age IPV could fea-
sibly be incorporated into Chinese vaccination schedule with the advantage of eliminating the
risk of VAPP and vaccine-derived poliomyelitis outbreaks.
Poliorix and Infanrix are trademarks of the GSK group of com- panies
R. Li et al. / Vaccine 34 (2016) 14361443 1443
Sources of support
This study was sponsored and funded by GlaxoSmithKline Bio- logicals SA GlaxoSmithKline
Biologicals SA was involved in all stages of the study conduct and analysis and also took charge
of all costs associated with the development and the publishing of the manuscript.
Conflict of interest statement
MH is a freelancer contracted through Chiltern International, a for-profit company, by GSK to
undertake this research. SK, OVM, KH and SR-G are employees of GSK group of companies
and OVM and KH declare having GSK stocks. CGL reports having received a grant from GSK
for undertaking serum testing as part of this study. Y Li, Y Liu, RCL, HZ and XC have no
conflicts to declare.
Acknowledgements
The authors thank the families who participated in the study. The authors thank Rashmi Jain
(GSK) for performing the statistical analysis for the study, the staff at the Chinese National
Institute for Food and Drug Control laboratory in Beijing for performing the laboratory testing
and Dr Richard Zhao (GSK) for his invaluable support.
Writing support was provided by Joanne Wolter (Independent medical writer on behalf of the
GSK group of companies) and edi- torial support and publication management was provided by
Julia Donnelly (freelance on behalf of the GSK group of companies).
References
[1] Polio vaccines. WHO position paper, January 2014. Wkly Epidemiol Rec
2014;89:7392. [2] Wang HB, Fang G, Yu WZ, Du F, Fan CX, Liu QL, et al. An outbreak of
type vaccine-derived poliovirus in Sichuan province, China: emergence and circulation in an
under-immunized population. PLoS ONE 2014;9:e113880,
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0113880. [3] Liang X, Zhang Y, Xu W, Wen N, Zuo S,
Lee LA, et al. An outbreak of poliomyelitis caused by type 1 vaccine-derived poliovirus in
China. J Infect Dis 2006;194:54551, http://dx.doi.org/10.1086/506359.
[4] Grassly NC. Immunogenicity and effectiveness of routine immunization with 1 or 2 doses of
inactivated poliovirus vaccine: systematic review and meta-analysis. J Infect Dis 2014;210(Suppl
1):S43946, http://dx.doi.org/ 10.1093/infdis/jit601. [5] Duchne M. Production, testing and
perspectives of IPV and IPV com- bination vaccines: GSK biologicals' view. Biologicals
2006;34:1636, http://dx.doi.org/10.1016/j.biologicals.2006.03.010. [6] Vidor E, Meschievitz C,
Plotkin S. Fifteen years of experience with Vero- produced enhanced potency inactivated
poliovirus vaccine. Pediatr Infect Dis J 1997;16:31222. [7] Polio Global Eradication Initiative.
Polio this week 2015, Wild poliovirus type 1 and Circulating vaccine-derived poliovirus cases,
http://www.polioeradication.org/Dataandmonitoring/Poliothisweek.aspx. (accessed December
23, 2015). [8] Wang HB, Yu WZ, Wang XQ, Wushouer F, Wang JP, Wang DY, et al. An
outbreak following importation of wild poliovirus in Xinjiang Uyghur Autonomous Region,
China, 2011. BMC Infect Dis 2015;15:34, http://dx.doi.org/10.1186/s12879-015-0761-y. [9]
Pharmacopoeia Commission of the Ministry of Health of the People's Republic of China.
Pharmacopoeia of the People's Republic of China. Ed ke-9. China: Peo- ple's Medical Publishing
House; 2010. [10] Egbewale BE. Random allocation in controlled clinical trials: a review. J
Pharm
Pharm Sci 2014;17:24853. [11] World Health Organization. Standard procedure for
determining immunity to poliovirus using the microneutralization test. In: WHO/EPI/Gen 93;
1993. [12] Lu L, Li X, Zhang H, Liu D, Zhang Z, Wang H, et al. Immunogenicity and persis-
tence from different 3-dose schedules of live and inactivated polio vaccines in Chinese infants.
Vaccine 2015;33:46538. [13] Yeh SH, Ward JI, Partridge S, Marcy SM, Lee H, Jing J, et al.
Safety and immunogenicity of a pentavalent diphtheria, tetanus, pertussis, hepatitis B and polio
combination vaccine in infants. Pediatr Infect Dis J 2001;20: 97380. [14] Combined
immunization of infants with oral and inactivated poliovirus vac- cines: results of a randomized
trial in The Gambia, Oman, and Thailand. WHO Collaborative Study Group on Oral and
Inactivated Poliovirus Vaccines. Bull World Health Organ 1996;74:25368. [15] Oostvogel PM,
van Wijngaarden JK, van der Avoort HG, Mulders MN, Conyn-van Spaendonck MA, Rmke
HC, et al. Poliomyelitis outbreak in an unvaccinated community in The Netherlands, 199293.
Lancet 1994;344:66570. [16] Bttiger M, Mellin P, Romanus V, Sderstrm H, Wesslen T, von
Zeipel G. Epi- demiological events surrounding a paralytic case of poliomyelitis in Sweden. Bull
World Health Organ 1979;57:99103. [17] Moran-Gilad J, Mendelson E, Burns CC, Bassal R,
Gdalevich M, Sofer D, et al. Field study of fecal excretion as a decision support tool in response
to silent reintroduction of wild-type poliovirus 1 into Israel. J Clin Virol 2015;66:515,
http://dx.doi.org/10.1016/j.jcv.2015.03.005. [18] Global Polio Eradication Initiative. Polio
Eradication and Endgame Strategic Plan 20132018 [Internet]. Available from:
http://www.polioeradication.org/ resourcelibrary/strategyandwork.aspx (accessed 2015 Feb 26).