Botet Monitorizacion Ambientes

II Congreso Egarense: Legionella y calidad del aire: el reto de hoy
Monitorizaciizacinn
de ambientesientes
controladoslados
Jordi Botet
Jordi Botet (2006) Monitorizacin de ambientes controlados - 1
Introduccin

Introduccin
Normativa farmacutica: Ventilacin:

GMPs europeas Renovaciones Filtracin:
(Anexo 1)
USP/NF 2006 <1116>
(Microbiological evaluation of clean rooms
Diferenciales
de presin + HEPA/ULPA Normativa general:
ISO 14644
and other controlled environments) Tipo de flujo ISO 14698
FDA Sterile Guidance
(Sterile Drug Products Produced by
Aseptic Processing)
Climatizacin: Utilizacin
Temperatura Control entrada
Humedad y generacin de
partculas
Cualificacin / Monitorizacin

Introduccin
Diseo y construccin
CUALIFICACIICACINN
Ensayos
Puesta en marcha as built
Ensayos
en reposo
MONITORIZACIN Explotacin de rutina (at rest)
Ensayos
Reformas / Reparaciones en actividad
(in operation)
Respecto a una especificacin / estndar

Introduccin
Cualificar supone verificar, en unas determinadas condiciones y

en un momento dado, la funcionalidad de una instalacin.
En cambio, monitorizar, significa verificar el funcionamiento de

la instalacin durante su utilizacin.
La monitorizacin, a diferencia La monitorizacin permite valorar la

de la cualificacin, no posee efectividad de las prcticas de
valores absolutos especificados, limpieza y desinfeccin, as como
sino recomendados. determinar si se est trabajando en
Adems, las tcnicas de toma de condiciones adecuadas. Por eso ha
muestras presentan una notable be efectuarse en las condiciones
variabilidad. normales de trabajo.

Introduccin
La monitorizacin de un ambiente controlado puede abarcar:
Parmetros fsicos (aspectos funcionales):

- Concentracin de partculas en el aire.
- Presin diferencial
- Colmatacin de filtros Cuantificacin de microorganismos:
- Temperatura. - En el aire.
- Humedad relativa. - En superficies.
- - En suelos.
- En paredes.
- En equipos.
- En vestimenta.
-

Introduccin
Hay aspectos funcionales de los ambientes controlados que se

prestan a ser monitorizados:
Determinacin de la concentracin de partculas en el aire

mediante contadores de partculas on line
[Deber utilizarse un sistema continuo de medida para monitorizar la concentracin de partculas en la
zona de grado A y se recomienda para el entorno de grado B. (Anexo 1 de las GMPs europeas, 3A)].
Control de la presin diferencial entre salas

mediante manmetros diferenciales.
Control de la colmatacin de los filtros

mediante manmetros diferenciales.
Control de la temperatura y la HR ambiental

mediante termmetros e higrmetros.

Introduccin
La calidad del aire debe ser adecuada y

controlada. Los parmetros de control deben
estar basados en los datos microbiolgicos y
de partculas obtenidos en los estudios de
cualificacin.
Aunque la cualificacin inicial del aire se
efecte en reposo, la monitorizacin
rutinaria se har en funcionamiento.
[FDA Sterile Guidance]

Introduccin
Aunque de manera general pueda decirse que a menos partculas en

el aire, menos microbios, no existe, sin embargo, correlacin entre
los valores de recuento de partculas y de microorganismos.
Los contadores cuentan Los microorganismos no son normalmente

partculas de 0,5m clulas libres flotantes, sino que se suelen
o mayores asociar a partculas mayores (10 - 20 m)
Introduccin
Vestimenta
Aire ambiente
(ropas y guantes)
Equipos Monitorizacin Superficies

microbiolgica
Paredes Suelos
Cuantificacin de
microorganismos
- Estimacin de la carga microbiana del entorno (bioburden)

- Determinacin y evaluacin de tendencias (trends)
Mantener informados a los responsabless

Estrategia

Estrategia
La monitorizacin de los ambientes

controlados se efecta aplicando un
Programa de control ambiental

Estrategia

Permite verificar la calidad del aire en la zona
de proceso, ver las tendencias de su entorno y
as prevenir contaminaciones.
Ha de cubrir todos los turnos de trabajo y
comprender los aspectos relevantes (aire,
suelos, paredes, vestimenta, superficies en
general y muy particularmente las superficies de
los equipos que entran en contacto con el
producto, los recipientes y los tapones).

Estrategia
Monitorizacin
(a) Definicin (e) Plan de accin
de los puntos en caso de salida
de muestreo de lmites
i
n ns
c s te
(c) Plan de
i
muestreo
i
n do o ci
f
i
o re im
n
e t t fi l
D s ee
b) ue D d
m
( de m
)
e (d
d
Es esencial que permita detectar los cambios a tiempo para poder tomar medidas.
Estrategia
(a) Puntos de muestreo
Anlisis del riesgo (functional risk assessmentment))
- No se puede controlar todo.

- Se ha de conocer exactamente la situacin (que hacemos,
que riesgos corremos, que probabilidad existe de que estos
riesgos se conviertan en peligros, cual es nuestro objetivo)
- As podemos seleccionar aquello que debemos controlar.
Planificacin de la monitorizacin
(programa de control ambiental)

Estrategia
Los puntos crticos se elegirn en funcin de

la proximidad al producto o si se trata de aire
o de superficies que pueden estar en contacto
con el producto o con sus contenedores y
tapones. Estas reas crticas requerirn mayor
monitorizacin que aquellas en las que no
exista contacto con el producto.

Estrategia
Los puntos de mayor La monitorizacin de

riesgo microbiolgico la zona crtica ha de
para el producto han permitir determinar
de formar parte del el mantenimiento de
programa condiciones aspticas
Las superficies crticas (contacto con el

producto) debern permanecer estriles
durante el proceso [Las muestras se tomarn
al final del proceso para evitar contactos con
superficies estriles]

Estrategia
(b) Mtodos de muestreo
- Contaje de partculas
- Placas de sedimentacin
- Muestreadores activos de aire
- Muestreo de superficies
- Muestreo de guantes / ropa
Todos ellos tienen sus

limitaciones y aplicaciones
preferentes.

Estrategia
(b) Mtodos de muestreo: Contaje de partculasulas

La monitorizacin de la concentracin ambiental de
partculas permite detectar desviaciones significativas
en la limpieza del aire. Se recomienda efectuar un
muestreo activo en cada turno de trabajo, en los puntos
seleccionados de manera
especfica para evaluar el
proceso).
Estrategia
(b) Mtodos de muestreo: Contaje de partculasulas
El aire de la zona crtica debe monitorizarseitorizarse

durante cada turno de trabajo.
Se recomienda usar contadores fijos controlados a
distancia.
Normalmente, en la monitorizacin no deberan
detectarse microorganismos.

Estrategia
(b) Mtodos de muestreo: Microorganismos viables en aire
Slit-to-agar air sampler (STA): El aire

es enviado a travs de una rendija sobre
Toma de muestras activa
una placa de Petri, que gira lentamente.
La norma ISO 14698 proporciona orientacin sobre Sieve

impactor: El aire es enviado a
validacin de muestreadores activos de aire.
travs de una placa perforada sobre
una placa de Petri.
Centrifugal sampler: El aire es impulsado

mediante una turbina sobre una tira de agar o
placa de Petri situada tangencialmente.

Estrategia
Sterilizable Microbiological Atrium (SMA):

Es una variante del sieve impactor en que el
aire es aspirado a travs una tapa perforada

sobre una placa de Petri.
Surface air system sampler: El aire pasa por

una placa de Petri al ser aspirada por un motor
situado detrs de la misma.
Gelatin filter sampler: El aire es aspirado

a travs de un filtro de fibras de gelatina.
Por disolucin del filtro se liberan aquellos
microorganismos que quedaron retenidos
y se pueden contar.
La norma ISO 14698 proporciona orientacin sobre validacin de muestreadores activos de aire.

Estrategia

Toma de muestras pasiva
Las placas de Petri de

sedimentacin se colocan
en puntos de riesgo. Es
importante verificar que
durante la exposicin no
se secan.
Los microorganismos
caen simplemente
sobre ellas.
Estrategia
(b) Mtodos de muestreo: Microorganismos viables en superficies
Placas de contacto, conocidas como

placas Rodac (Replicate Organism

Detection and Counting)
Mediante escobillones (swabbing), para

superficies irregulares. El escobilln se
eluye y se efecta un recuento.
La superficie frotada suele ser
de 24 a 30 cm2.
La norma ISO 14698 proporciona orientacin sobre determinacin
de biocontaminacin en superficies.

Estrategia
(b) Mtodos de muestreo: Microorganismos viables en vestimenta

Toma diaria / relacionada con

cada lote de muestras de la
superficie de los guantes y de
otras localizaciones
estratgicas de los operadores.
[FDA Sterile Guidance].
Se utilizan placas de contacto
o escobillones.
La norma ISO 14698 proporciona
orientacin sobre determinacin
de biocontaminacin en ropas.
Estrategia
(c) Plan de muestreo (programa de control ambiental)

Los procedimientos normalizados de trabajo (PNTs)

deben especificar:
puntos de muestreo
momento del muestreo
duracin del muestreo
tamao de la muestra
procedimiento de muestreo
frecuencia de muestreo
niveles de alerta y de accin
acciones en caso de desviaciones
[en funcin de las operaciones efectuadas]

Estrategia
(c) Plan de muestreo (programa de control ambiental)biental)
Los niveles establecidos sern funcin de la

necesidad de mantener un control microbiolgico
adecuado de la unidad.
En los procedimientos se indicar la frecuencia de
revisin de los datos y de las acciones a efectuar.
Los responsables de la unidad estarn informados
regularmente de las tendencias y de los resultados
investigaciones.

Estrategia
(c) Plan de muestreo (programa de control ambiental)

La identificacin de los microorganismos aislados proporciona
informacin valiosa, ya que permite, por ejemplo, detectar el paso de
contaminacin desde el entorno a la zona crtica.
Recuento de Referencia Incubacin (temperaturas y tiempos)
USP 2006 <1116> 32,52,5C / 48 h
Aerobios
FDA Sterile Guidance 30-35C / 48-72 h
USP 2006 <1116> 22,52,5C / 72 h
Hongos y levaduras
FDA Sterile Guidance 20-25C / 5-7 das
Medios de cultivo ms comnmente usados

(Pueden usarse medios alternativos, siempre que se validen. Debe haber crecimiento al inocular con menos de 100 cfu de un organismo de prueba)
Para Aerobios Soybean-Casein Digest Agar / Trypticase Soy Agar

(TSA) / Agar soja triptona
Para Hongos y levaduras Agar Sabouraud

Estrategia
(c) Plan de muestreo
Clasificacin Frecuencia de muestreo

Clase 100 / Clase 10.000 cada turno de trabajo
Clase 100.000 / reas de contacto potencial
dos veces a la semana
con producto o con envases
Otros casos una vez a la semana
USP/NF 2006 <1116> (Microbiological evaluation of clean rooms and other controlledled eenvironmentsnvironments))

Estrategia
(c) Plan de muestreo (programa de control

ambiental:mbiental: prcticas de vestimenta)
Se verificar regularmente que el personal sigue

adecuadamente las prcticas de vestimenta. Se
recomienda utilizar muestreos microbiolgicos
(guantes, mascarilla, antebrazos, pecho...)
cualificacin inicial + recualificacin anual.
El personal de control de calidad implicado en la
unidad tambin est incluido.

Estrategia

ambiental:biental: prcticas de desinfeccin)
Dentro del programa de control ambiental Deber
demostrarse la eficacia de la desinfeccin.
los
desinfectantes
debern ser: estriles efectivos
manipularse frente a la
estrilmente flora aislada
de tiempo de incluir agentes
uso limitado esporicidas

Estrategia

ambiental:biental: prcticas de desinfeccin)
Deber disponerse de PNTs de desinfeccin.
PNTs
desinfectantes
preparacin
procedimiento (modo de aplicacin y tiempo de contacto)
programa de evaluacin rutinaria (prever la
verificacin de su eficacia frente a los organismos
aislados en los episodios de contaminacin)
programa de uso del esporicida (peridico y cuando se
sospeche presencia de esporulados)

Estrategia

ambiental:mbiental: presin diferencial)
Las presiones diferenciales deben ser

monitorizadas continuamente en cada
turno de trabajo y ser registradas
frecuentemente.

Estrategia
(d) Definicin de lmites:
Basados en informacin
histrica o en experiencia
de casos similares
Lmite Lmite
de alerta de alerta
ValoreValors normales
Lmite de Lmite de Lmite de Lmite de

accin aceptacin aceptacin accin
Estrategia
Muestreo activo de aire (resumen)

Lmites recomendados de contaminacicontaminacinn
Clasificacin ambiental microbiana
(valores medios) (ufc/m)
Grado Clase Clase Anexo 1 FDA Sterile Guidance USP 2006
Anexo 1 ISO Fed. Std. 209 (GMPs europeas) <1116>
(GMPs 14 644 (obsoleto)
europeas)
A 5 100 <1 1 <3

C 7 10.000 100 10 < 20
D 8 100.000 200 100 < 100

Estrategia
Placas de sedimentacin (resumen)

(valores medios) (ufc/m)
Grado Clase Clase Anexo 1 FDA Sterile Guidance USP 2006
Anexo 1 ISO Fed. Std. 209 (GMPs europeas) 90 mm (ufc/4 horas) <1116>
(GMPs 14 644 (obsoleto) 90 mm (ufc/4 horas)
europeas)
A 5 100 <1 1 ---

C 7 10.000 50 5 ---
D 8 100.000 100 50 ---

Estrategia
Placas de contacto (resumen)

Lmites recomendadosdados dede
Clasificacin ambiental contaminacin microbianaicrobiana
(valores medios) (ufc/placa)
Grado Clase Clase Anexo 1 FDA Sterile USP 2006 <1116>
Anexo 1 (GMPs ISO Fed. Std. 209 (GMPs europea Guidance
55 mm (ufc/placa) 90 mm (ufc/4 horas)
europeas) 14 644 (obsoleto)
A 5 100 <1 --- 3 (suelo incluido)
C 7 10.000 25 --- 5
10 (suelo)
D 8 100.000 50 --- ---

Estrategia
Vestimenta (resumen)
(valores medios) (ufc/placa)
Grado Clase Clase Anexo 1 FDA Sterile USP 2006 <1116>
ISO Fed. Std. 209 (GMPs europea Guidance (ufc/placa de contacto)
Anexo 1 (GMPs
14 644 (obsoleto) Impresin de guantes 5
europeas) dedos (ufc/guante) Guantes Ropa
3 5
A 5 100 <1 ---
10 20
C 7 10.000 --- ---
D 8 100.000 --- --- --- ---

Estrategia

Anexo 1 de las GMPs europeas
Lmites recomendados de contaminacin microbianabiana enen
funcionamiento (valores medios)
Muestra de Placas de Placas de contacto Impresin de
aire (ufc/m) sedimentacin 55 mm guantes 5 dedos
Grado 90 mm (ufc/placa) (ufc/guante)
(ufc/4 horas)
A <1 <1 <1 <1

B 10 5 5 5
C 100 50 25 ---
D 200 100 50 ---

Estrategia
Guidance FDA Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing

Clasificacin del aire en funcionamientoo
(en actividad / toma de muestras cerca del producto)
Clase Partculas 0,5 Muestra de Placas de
Partculas de ISO m/m3 aire sedimentacin
0,5 m/pie3 (ufc/m) 90 mm
(ufc/4 horas)
100 5 3 520 1 1
1 000 6 35 200 7 3
10 000 7 352 000 10 5
100 000 8 3 520 000 100 50

Estrategia
Muestras de aire (USP/NF 2003 <1116>)

Clasificacin ufc /m3 de aire
Clase 100 <3
Clase 10.000 < 20
Clase 100.000 < 100
Placas de contacto (USP/NF 2003 <1116>)

Clasificacin ufc /placa de contacto*
Clase 100 3 (suelo incluido)
Clase 10.000 5 / 10 (suelo)
* La superficie de las placas de contacto varia desde 24 a 30 cm2. Cuando las muestras se tomen con
escobillones, el rea cubierta deber ser como mnimo de 24 cm2, pero inferior a 30 cm2.

Estrategia
Vestimenta (USP/NF 2003 <1116>)

Clasificacin ufc /placa de contacto*
Guantes Ropa
Clase 100 3 5
Clase 10.000 10 20
* La superficie de las placas de contacto varia desde 24 a 30 cm2. Cuando las muestras se tomen
con escobillones, el rea cubierta deber ser como mnimo de 24 cm2, pero inferior a 30 cm2.

Estrategia

El rea crtica es aquella en la que el producto o los materiales
estn expuestos al ambiente. En ella el nivel de limpieza del aire
se ha de controlar y mantener.
La toma de muestras se
efectuar en puntos El aire se considera
representativos situados de calidad
a no ms de un pie IS adecuada cuando
(35 cm) del punto de O no contiene ms de
trabajo, dentro del flujo 3.520 partculas de
5
de aire y en operacin tamao 0,5 m/m3

Estrategia
(e) Plan de accin en caso de salida de lmitestes::
Investigacin:
En caso de Revisin de la documentacin
Monitorizacin superarse Parmetros operacionales
microbiolgica los lmites Temperatura y HR
Formacin del personal
Acciones:
Reforzar la formacin del personal
Aumentar el muestreo
Desinfeccin adicional
Controles adicionales del producto
Identificacin del contaminante y de su posible origen
Considerar la posibilidad de cambiar los PNTs

Estrategia
Cualificacin
Anlisis de riesgos
inicial
Plan preliminar de ensayo

En resumen,
se trata de
desarrollar
Anlisis/Evaluacin de resultados
un proceso
analtico
lgico Plan rutinario de monitorizacin
Recualificacin Anlisis/Evaluacin de resultados

Recualificacin

II Congreso Egarense: Legionella y calidad del aire: el reto de
hoy Recualificacin
La norma ISO 14644 relaciona la frecuencia de

recualificacin con la monitorizacin.
Una recualificacin ser pertinente despus de
modificaciones, de reparaciones o de
operaciones de mantenimiento que puedan
afectar a la instalacin (por ejemplo, cambio de
filtros) .
Aqu tambin ser aplicable el anlisis de
riesgos.

II Congreso Egarense: Legionella y calidad del aire: el reto de
hoy Recualificacin
Periodicidad de los ensayos de recualificacicinn

dede unauna sala limpia (ISO 14644)
Periodicidad
Ensayo Comentarios
(tiempo mximo entre ensayos)*
Para clase ISO 5 cada 6 meses Se efecta con la sala
Contaje de partculas Para otras clases (ISO 7 e ISO 8) operacional o en reposo,
cada 12 meses segn se haya definido
Velocidad / Caudal de Se efecta con la sala
aire operacional o en reposo,
Para todas las clases ISO (5, 7 y segn se haya definido. Los
Presin diferencial 8) cada 12 meses ensayos se determinarn por
acuerdo entre el suministrador y
Filtros el cliente, de entre estos.
* Si la instalacin dispone de un sistema de monitorizacin con control continuo o
frecuente de la concentracin de partculas en el aire y de la presin diferencial, el
intervalo puede ser ampliado, siempre y cuando los resultados sean correctos

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Jordi Botet (2006) Monitorizacin de ambientes controlados - 2

Normativa farmacutica: Ventilacin:

Jordi Botet (2006) Monitorizacin de ambientes controlados - 3

Respecto a una especificacin / estndar

Jordi Botet (2006) Monitorizacin de ambientes controlados - 4

Cualificar supone verificar, en unas determinadas condiciones y

En cambio, monitorizar, significa verificar el funcionamiento de

La monitorizacin, a diferencia La monitorizacin permite valorar la

Jordi Botet (2006) Monitorizacin de ambientes controlados - 5

La monitorizacin de un ambiente controlado puede abarcar:

Parmetros fsicos (aspectos funcionales):

Jordi Botet (2006) Monitorizacin de ambientes controlados - 6

Hay aspectos funcionales de los ambientes controlados que se

Determinacin de la concentracin de partculas en el aire

Control de la presin diferencial entre salas

Control de la colmatacin de los filtros

Control de la temperatura y la HR ambiental

Jordi Botet (2006) Monitorizacin de ambientes controlados - 7

La calidad del aire debe ser adecuada y

Jordi Botet (2006) Monitorizacin de ambientes controlados - 8

Aunque de manera general pueda decirse que a menos partculas en

Los contadores cuentan Los microorganismos no son normalmente

Equipos Monitorizacin Superficies

- Estimacin de la carga microbiana del entorno (bioburden)

Mantener informados a los responsabless

Jordi Botet (2006) Monitorizacin de ambientes controlados - 10

Jordi Botet (2006) Monitorizacin de ambientes controlados - 11

La monitorizacin de los ambientes

Jordi Botet (2006) Monitorizacin de ambientes controlados - 12

Programa de control ambiental

Jordi Botet (2006) Monitorizacin de ambientes controlados - 13

Programa de control ambiental

(a) Puntos de muestreo

Anlisis del riesgo (functional risk assessmentment))

- No se puede controlar todo.

Jordi Botet (2006) Monitorizacin de ambientes controlados - 15

(a) Puntos de muestreo

Los puntos crticos se elegirn en funcin de

Jordi Botet (2006) Monitorizacin de ambientes controlados - 16

(a) Puntos de muestreo

Los puntos de mayor La monitorizacin de

Las superficies crticas (contacto con el

[FDA Sterile Guidance]

Jordi Botet (2006) Monitorizacin de ambientes controlados - 17

(b) Mtodos de muestreo

Todos ellos tienen sus

Jordi Botet (2006) Monitorizacin de ambientes controlados - 18

(b) Mtodos de muestreo: Contaje de partculasulas

(b) Mtodos de muestreo: Contaje de partculasulas

El aire de la zona crtica debe monitorizarseitorizarse

Jordi Botet (2006) Monitorizacin de ambientes controlados - 20

(b) Mtodos de muestreo: Microorganismos viables en aire

Slit-to-agar air sampler (STA): El aire

una placa de Petri, que gira lentamente.

La norma ISO 14698 proporciona orientacin sobre Sieve

Centrifugal sampler: El aire es impulsado

Jordi Botet (2006) Monitorizacin de ambientes controlados - 21

(b) Mtodos de muestreo: Microorganismos viables en aire

Sterilizable Microbiological Atrium (SMA):

aire es aspirado a travs una tapa perforada

Surface air system sampler: El aire pasa por

Gelatin filter sampler: El aire es aspirado