INTRODUCCIN - Los sndromes mielodisplsicos (MDS) comprenden un grupo

heterogneo de trastornos de clulas madre hematopoyticas malignas

caracterizados por la produccin de clulas sanguneas displsicas e ineficaces y un
riesgo variable de transformacin a leucemia aguda. Estos trastornos pueden
ocurrir de novo o surgir aos despus de la exposicin a una terapia
potencialmente mutagnica (por ejemplo, exposicin a la radiacin, quimioterapia).

Los pacientes con SMD tienen una reduccin variable en la produccin de glbulos
rojos normales, plaquetas y granulocitos maduros. Esto a menudo resulta en una
variedad de consecuencias sistmicas que incluyen anemia, hemorragia y un mayor
riesgo de infeccin.

La patognesis, la epidemiologa, las manifestaciones clnicas, las caractersticas

patolgicas y el diagnstico de MDS sern revisados aqu. La citogentica, el
pronstico y el tratamiento de este sndrome se discuten por separado.

PATOGENIA - La patognesis de MDS es poco conocida. MDS es un proceso clonal

que se cree que se desarrolla a partir de una sola clula progenitora
hematopoytica transformada [ 1,2 ]. Los estudios sugieren que la clula de origen
ha adquirido mltiples mutaciones que resultan en displasia y hematopoyesis
ineficaz [ 3 ].

Si bien la mutacin incitante es desconocida para la mayora de los casos, las

mutaciones recurrentes en genes implicados en la maquinaria de empalme de ARN
(por ejemplo, SF3B1, U2AF1, SRSF2, ZRSR2 y U2AF35) se han identificado en un
subconjunto de casos [ 4-7 ]. En particular, las mutaciones somticas en el gen
SF3B1 que codifica componentes de la maquinaria de empalme de ARN se producen
en 60 a 80 por ciento de la anemia refractaria del subtipo MDS con sideroblastos de
anillo (RARS) y RARS con trombocitosis (RARS-T) [ 4,8-
13 ] (Consulte "Citogentica y gentica molecular de los sndromes
mielodisplsicos", seccin sobre "Mutaciones genticas" ).

SF3B1 knockout mice develop ring sideroblasts; SF3B1 mutant patients have
mitochondria that have more coarse mitochondrial deposits than in RARS patients
with the wild type version of the gene [ 11 ]. In contrast to the favorable prognosis
of RARS, another splicing factor mutation (SRSF2) occurs in approximately 15
percent of MDS patients, and this founder mutation carries a negative prognostic
impact [ 14 ].

Haploinsufficiency de protenas ribosomales, particularmente RPS14, se ha

relacionado con la anemia observada en casos de MDS con la supresin del brazo
largo del cromosoma 5 (5q-) [ 15 ]. La alteracin de los telmeros [ 16,17 ] y la
expresin aberrante o ausente de especies de microARN pueden ser importantes en
la fisiopatologa de los SMD [ 18 ].

Los genomas de MDS se caracterizan por una hipometilacin de ADN global con
hipermetilacin concomitante de regiones promotoras de genes con respecto a
controles normales. Estos genes hipermetilados no se expresan (es decir, estn
silenciados). Como tal, la metilacin del ADN proporciona un mecanismo
epigentico para controlar la expresin gnica. Aunque el mecanismo subyacente
de la metilacin del ADN alterado en los genomas de MDS no est claro, varios
estudios han implicado mutaciones en genes que codifican enzimas, como TET2
(translocacin de diez y once), IDH1 e IDH2 (isocitrato dehidrogenasa-1 y -2,
respectivamente ), que influyen directa o indirectamente en la metilacin del ADN
[ 19-24 ]. Las mutaciones de RUNX1 pueden alterar la expresin de genes
relacionados con el envejecimiento hematopoytico normal [ 25]. ] El papel de la
metilacin del ADN en la patobiologa del SMD tambin est respaldado por
estudios que han demostrado la respuesta de la enfermedad a los agentes
hipometilantes. (Ver "Tratamiento de sndromes mielodisplsicos de riesgo
intermedio, bajo o muy bajo", seccin sobre "Azacitidina" y "Tratamiento de
sndromes mielodisplsicos de riesgo intermedio, bajo o muy bajo", seccin sobre
"Decitabina" ).

Factores extrnsecos a la clula hematopoytica, tales como anomalas estromales

[ 26 ] y desregulacin de clulas T [ 27 ], pueden ocurrir de manera causal o
secundaria a las lesiones genticas primarias. Los estudios que demuestran la
respuesta de MDS con el tratamiento con agentes inmunosupresores (por
ejemplo, ciclosporina , globulina antitimocito) en algunos pacientes con MDS,
sugieren que las anormalidades del sistema inmune tambin pueden ser
responsables de la mielosupresin y / o hipocelularidad sea observado en
pacientes con MDS, especialmente sujetos ms jvenes con enfermedad de bajo
riesgo y presencia de HLA-DR15 [ 28,29 ]. (Ver "Anemia aplsica" a continuacin
y "Tratamiento de sndromes mielodisplsicos de riesgo intermedio, bajo o muy
bajo", seccin "Terapia inmunosupresora" ).

EPIDEMIOLOGA - Se desconoce la incidencia precisa de MDS de novo; sin

embargo, las estimaciones de las bases de datos de cncer indican que hay
aproximadamente 10,000 casos diagnosticados anualmente en los Estados Unidos
[ 30-32 ]. Una serie, por ejemplo, inform una tasa bruta de incidencia anual de
4,1 por 100.000 [ 31 ]. Se ha informado una tasa de incidencia similar en el Reino
Unido e Irlanda [ 33,34 ]. En comparacin, se han reportado menores tasas de
incidencia de 0.27 por 100,000 en Europa del Este, quizs relacionadas con
patrones en el uso hospitalario [ 33 ] La incidencia real de SMD puede ser ms alta
que la predicha en las bases de datos de cncer ya que los sntomas inespecficos
pueden evadir la deteccin en etapas tempranas de la enfermedad y los casos
sospechosos pueden no someterse a pruebas definitivas (es decir, biopsia de
mdula sea) debido a comorbilidades [ 35,36 ] .

El MDS ocurre con mayor frecuencia en adultos mayores con una mediana de edad
en el momento del diagnstico en la mayora de las series de 65 aos y un
predominio masculino [ 30,34,37-46 ]. El inicio de la enfermedad antes de los 50
aos es inusual [ 47,48 ], con la excepcin del SMD inducido por el tratamiento
[ 45,49 ], pero se han notificado casos raros de SMD en nios a una edad media de
seis aos [ 50- 52 ]. El riesgo de desarrollar MDS aumenta con la edad. En un
estudio, la incidencia anual por 100,000 se estim en 0.5, 5.3, 15, 49 y 89 para
individuos <50 aos de edad; 50 a 59; 60 a 69; 70 a 79; y> 80 aos,
respectivamente [ 53 ].

El MDS se ha asociado con factores ambientales (p. Ej., Exposicin a sustancias

qumicas, particularmente benceno [ 54 ], radiacin, tabaco o quimioterapia),
anomalas genticas (p. Ej., Trisoma 21, anemia de Fanconi, sndrome de Bloom,
ataxia telangiectasia) y otras benignas enfermedades hematolgicas (p. ej.,
hemoglobinuria paroxstica nocturna, neutropenia congnita) ( tabla 1 )
[ 55 ]. Adems, se ha descrito una rara afeccin autosmica dominante asociada a
monocitopenia, susceptibilidad a la infeccin por micobacterias, hongos y virus del
papiloma, y al desarrollo de mielodisplasia [ 56]. ] El MDS familiar, aunque es raro,
se ha asociado con la lnea germinal de las mutaciones RUNX1, CEBPA, TERC, TERT
y GATA2 [ 57,58 ]. Aunque se han notificado trastornos del tejido conectivo como
policondritis recidivante, polimialgia reumtica, fenmeno de Raynaud y sndrome
de Sjgren, enfermedad inflamatoria intestinal, pioderma gangrenoso, enfermedad
de Behet y glomerulonefritis en asociacin con MDS, no se ha establecido una
relacin causal [59-64 ] .

PRESENTACIN CLNICA : los signos y sntomas en la presentacin de MDS no

son especficos. Muchos pacientes son asintomticos en el momento del diagnstico
y solo acuden a la atencin del mdico en funcin de las anomalas encontradas en
los recuentos sanguneos de rutina (p. Ej., Anemia, neutropenia y
trombocitopenia). Otros presentan sntomas o complicaciones resultantes de una
citopenia no reconocida previamente (p. Ej., Infeccin, fatiga).

La anemia es la citopenia ms comn y puede manifestarse como fatiga, debilidad,

intolerancia al ejercicio, angina, mareos, deterioro cognitivo o una sensacin
alterada de bienestar [ 39,65-67 ]. Con menos frecuencia, la infeccin, la formacin
de moretones o el sangrado precipitan una evaluacin hematolgica. Los sntomas
sistmicos, como la fiebre y la prdida de peso, son poco comunes y, en general,
representan manifestaciones tardas de la enfermedad o sus complicaciones
concomitantes.

Los hallazgos fsicos en MDS no son especficos. Sesenta por ciento de los pacientes
son plidos (reflejando anemia) y 26 por ciento tienen petequias y / oprpura
(debido a trombocitopenia) [ 39 ]. La hepatomegalia, la esplenomegalia y la
linfadenopata son poco frecuentes [ 68 ]. El sndrome de Sweet (dermatosis
neutroflica) puede ser el sntoma de presentacin.

Infection Patients with MDS have a high incidence of infection related to

neutropenia and granulocyte dysfunction (eg, impaired chemotaxis and microbial
killing) [ 69,70 ]. Bacterial infections predominate with the skin being the most
common site involved. Although fungal, viral, and mycobacterial infections can
occur, they are rare in the absence of concurrent administration of
immunosuppressive agents. The evaluation and treatment of infections in patients
with MDS are discussed in more detail separately. (See "Management of the
complications of the myelodysplastic syndromes", section on 'Infection' .)

Las actividades de mieloperoxidasa [ 70 ] y fosfatasa alcalina [ 71 ] pueden verse

disminuidas en los elementos mieloides, mientras que la esterasa especfica de
monocitos puede aumentar [ 72 ]. Como consecuencia, los granulocitos pueden ser
disfuncionales y mostrar una fagocitosis defectuosa, actividad bactericida, adhesin
y quimiotaxis [ 70 ], lo que conduce a una resistencia alterada a las infecciones
bacterianas. Disminuciones cuantitativas en las clulas asesinas naturales se
observan de forma rutinaria.

Tambin se pueden encontrar anomalas del sistema inmune adaptativo en

pacientes con SMD, aunque, en la mayora de los casos, los linfocitos no se derivan
del clon maligno [ 73 ]. La linfopenia, debido en gran parte a un nmero reducido
de clulas CD4 +, est inversamente relacionada con el nmero de transfusiones
recibidas [ 74,75 ]. Sin embargo, las clulas CD8 + son normales o ligeramente
aumentadas [ 76 ]. La produccin de inmunoglobulinas se ve afectada de manera
variable, con hipogammaglobulinemia, hipergammaglobulinemia policlonal y
gammapata monoclonal informada en 13, 30 y 12 por ciento de los pacientes,
respectivamente [ 77,78 ].

Anomalas autoinmunes: las anomalas autoinmunes, aunque poco frecuentes,

pueden complicar el curso del SMD [ 59-64 ]. Entre los 221 casos revisados en una
serie, 30 (14 por ciento) experimentaron fenmenos autoinmunes, con mayor
frecuencia vasculitis cutnea y artritis monoarticular [ 59 ]. Se inform un sndrome
clnico agudo caracterizado por vasculitis cutnea, fiebre, artritis, edema perifrico
e infiltrados pulmonares en siete pacientes. Otras anormalidades autoinmunes
incluyen pericarditis, derrames pleurales, ulceraciones cutneas, iritis, miositis,
neuropata perifrica y aplasia pura de glbulos rojos. (Consulte "Diagnstico y
diagnstico diferencial de la artritis reumatoide", seccin sobre "Enfermedad
paraneoplsica" y "Aplasia de glbulos rojos pura adquirida", seccin sobre
"Etiologa y patognesis" ).

Enfermedad de hemoglobina H adquirida: se ha documentado la enfermedad de

hemoglobina H adquirida (tambin llamada alfa talasemia alfa, talasemia,
sndrome mielodisplsico) en aproximadamente el 8 por ciento de los casos de SMD
y el 2,5 por ciento de los que tienen diversos trastornos mieloproliferativos [ 79-
82 ], y un espectro de cambios morfolgicos de glbulos rojos similar a los
observados en pacientes con talasemia alfa (p. ej., microcitosis, hipocroma,
glbulos rojos que contienen hemoglobina H) ( figura 1 e imagen 1 ) [ 83 ]. Una
mutacin somtica adquirida de ATRX, un gen ligado a X que codifica una protena
asociada a la cromatina, se ha relacionado con esta entidad [ 79 ], al igual que las
eliminaciones adquiridas de los loci de alfa globina. (Ver "Manifestaciones clnicas y
diagnstico de las talasemias", seccin sobre "Enfermedad de la hemoglobina
H" y "Patologa molecular de los sndromes talasmicos", seccin sobre "Anatoma y
fisiologa del gen Globin" ).

Manifestaciones cutneas : las lesiones cutneas son poco frecuentes en

pacientes con SMD; dos sndromes ocurren con suficiente frecuencia para merecer
la descripcin:

El sndrome de Sweet (dermatosis neutroflica febril aguda), al complicar el

curso de MDS, puede anunciar la transformacin a leucemia aguda [ 84-
87 ]. La elaboracin paracrina y autocrina de las citocinas interleucina-6 y
el factor estimulante de colonias de granulocitos se han implicado en la
patognesis de esta condicin [ 86 ]. (Consulte "Sndrome dulce (dermatosis
neutroflica febril aguda): patogenia, manifestaciones clnicas y
diagnstico" .)
El sarcoma mieloide (tambin llamado sarcoma granuloctico o cloroma) de
la piel tambin puede anunciar la transformacin de la enfermedad en
leucemia aguda [ 88-90 ]. Dado que el sarcoma mieloide ahora se considera
una presentacin extramedular de AML, el enfoque para el tratamiento de
pacientes con sarcoma mieloide sin evidencia de AML en la biopsia de
mdula sea es similar al de los pacientes con AML manifiesta
[ 91 ]. (Consulte "Manifestaciones clnicas, caractersticas patolgicas y
diagnstico de la leucemia mieloide aguda", seccin sobre "sarcoma
mieloide" ).
CARACTERSTICAS PATOLGICAS : El SMD se caracteriza por una morfologa
celular (displasia) anormal y cambios cuantitativos en uno o ms de los elementos
de la sangre y la mdula sea (es decir, glbulos rojos, granulocitos, plaquetas).

Hemograma completo: el hemograma completo con leucocito diferencial casi

siempre muestra una anemia macroctica o normoctica; la neutropenia y la
trombocitopenia son ms variables. La pancitopenia (es decir, anemia, leucopenia y
trombocitopenia) est presente en el momento del diagnstico en hasta el 50 por
ciento de los pacientes. Si bien la anemia aislada no es poco comn, menos del 5
por ciento de los pacientes presentan neutropenia aislada, trombocitopenia o
monocitosis en ausencia de anemia [ 68 ].

Anemia : la anemia est presente casi de manera uniforme y generalmente

se asocia con una respuesta de reticulocitos inapropiadamente baja. El
volumen corpuscular medio (MCV) puede ser macroctico (> 100 femtolitros)
o normal. El ancho de distribucin de glbulos rojos (ADE) a menudo
aumenta, lo que refleja la presencia de una mayor variabilidad en el tamao
de los glbulos rojos, tambin llamada anisocitosis. La concentracin media
de hemoglobina corpuscular (MCHC) suele ser normal, lo que refleja una
relacin normal de hemoglobina al tamao de la clula.
Leucopenia : Aproximadamente la mitad de los pacientes tiene un recuento
reducido de glbulos blancos (es decir, leucopenia), generalmente como
resultado de una neutropenia absoluta [ 45 ]. Los neutrfilos inmaduros
circulantes (mielocitos y mieloblastos) pueden identificarse, pero constituyen
menos del 20 por ciento del diferencial leucocitario.
Thrombocytopenia Varying degrees of thrombocytopenia are present in
roughly 25 percent of patients with MDS [ 45 ]. Unlike anemia, isolated
thrombocytopenia is not a common early manifestation of MDS [ 92 ].
However, a thrombocytopenic presentation with minimal morphologic
dysplasia has been described in patients in whom del(20q) was the sole
karyotypic abnormality [ 93 ]. Such patients may be easily misdiagnosed as
having immune thrombocytopenia (ITP). (See "Clinical manifestations and
diagnosis of immune thrombocytopenia (ITP) in adults", section on
'Myelodysplasia' .)
Trombocitosis : la trombocitosis se observa con menos frecuencia en los
SMD que la trombocitopenia. En un informe, de los 388 pacientes
diagnosticados con SMD de 1980 a 2006 en una sola institucin, 31 (8 por
ciento) presentaron un alto recuento de plaquetas [ 94 ]. Entre estos
pacientes, hubo una baja incidencia de hemorragia espontnea o eventos
tromboemblicos. La trombocitosis se ha descrito en el sndrome 5q-,
sndrome 3q21q26 y anemia refractaria con sideroblastos anulares con
trombocitosis (RARS-T), que a menudo se asocia con la activacin de
mutaciones en JAK2. (Ver 'MDS con aislado del (5q)' a continuacin y 'RARS
con trombocitosis' a continuacin).

Frotis de sangre perifrica: el frotis de sangre perifrica generalmente muestra

evidencia de displasia en la serie de glbulos rojos y blancos. Las plaquetas son
generalmente morfolgicamente normales. Con menos frecuencia, las plaquetas
pueden ser ms pequeas o ms grandes que lo normal o hipergranular. Los
fragmentos megacariocticos no se ven.

Glbulos rojos : se han observado los siguientes hallazgos eritroides en la sangre

perifrica de pacientes con MDS ( tabla 2 ):
 Los eritrocitos suelen ser normocticos o macrocticos [ 71,95 ], aunque los
pacientes con anemia refractaria con sideroblastos anulares (RARS) pueden
presentar una poblacin variable de glbulos rojos microcticos hipocrmicos
[ 96 ]. (Consulte "Aspectos clnicos, diagnstico y tratamiento de las
anemias sideroblsticas" .)
La ovalomacrocitosis es la anomala morfolgica mejor reconocida de los
eritrocitos. En algunos casos, sin embargo, los eliptocitos [ 97,98 ], las
lgrimas, los estomatocitos o los acantocitos (clulas de Spur) [ 99 ] pueden
predominar, lo que refleja alteraciones intrnsecas en las protenas del
citoesqueleto [ 98,100 ].
El punteado basfilo, los cuerpos de Howell-Jolly y los glbulos rojos
megaloblastoides nucleados tambin se pueden encontrar en el frotis
perifrico (imagen 2 y figura 3 ). Estos hallazgos de sangre perifrica se
asocian con caractersticas diseritropoyticas en precursores de mdula
sea, caracterizados por maduracin nuclear y citoplsmica retrasada y
distorsionada, hiperplasia eritroide con caractersticas megaloblastoides,
brotacin nuclear, multinucleacin, cariorrexis y vacuolizacin citoplsmica
[ 71,101 ].
La presencia de reticulocitosis puede ser indicativa de una anemia hemoltica
autoinmune superpuesta [ 102 ] o puede ser un marcador de maduracin
tarda de los reticulocitos, la denominada seudoreticulocitosis [ 103,104 ].

Glbulos blancos : los neutrfilos displsicos se encuentran comnmente en el

frotis de sangre perifrica. Estas clulas pueden mostrar un tamao aumentado,
lobacin nuclear anormal y granularidad anormal ( tabla 2 ). Los monocitos tambin
pueden mostrar caractersticas inmaduras.

Los granulocitos suelen mostrar una segmentacin reducida, la denominada

anormalidad pseudo-Pelger-Huet (Pelgeroid) [ 42 ], a menudo acompaada
de una granulacin reducida o ausente ( imagen 4 y figura 5 ) [ 105,106 ].
Ocasionalmente, los granulocitos tienen un patrn de cromatina agrupado
en el que los bloques de cromatina estn separados por un vaco en el
material nuclear, creando una apariencia de fragmentacin nuclear asociada
con prdida de segmentacin [ 107,108 ]. Se pueden identificar ncleos en
forma de anillo y palos nucleares [ 109 ], particularmente en los MDS
relacionados con la terapia. En raras ocasiones, una anomala pseudo-
Chediak-Higashi ( figura 6 ) [ 110 ] o caractersticas similares a mieloquetias
( figura 7 ) pueden ser evidentes [ 111 ]. (Ver "Neutropenia congnita",
seccin sobre "Neutropenia congnita grave" ).
Las varillas de Auer dentro de explosiones leucmicas ( foto 8 ) son
raras. La presencia de varillas de Auer en un paciente con un diagnstico
previo de SMD a menudo es un presagio de transformacin a AML [ 112 ].

Aspirado y biopsia de mdula sea

Aspirado de mdula sea: el aspirado de mdula sea proporciona material

para un recuento diferencial de 500 clulas para determinar el porcentaje de
blastos en la mdula sea; tambin permite una evaluacin citolgica detallada de
los blastos y otras clulas. La maduracin mieloide alterada a menudo es
evidente. El porcentaje de precursores granulocticos puede aumentarse y se puede
observar una detencin de la maduracin en la etapa de mielocitos [ 38 ]. La
maduracin del citoplasma puede progresar ms rpidamente que el ncleo [ 47 ].

La relacin mieloide: eritroide es variable, pero a menudo disminuye. Hay un

cambio hacia precursores ms inmaduros, pero el porcentaje de explosin, por
definicin, es inferior al 20 por ciento [ 113 ]. Las anomalas morfolgicas en los
precursores eritroides incluyen gran tamao, multilobulacin nuclear, brotacin
nuclear y otras formas anormales. El citoplasma puede mostrar eosinofilia,
basofilia, vacuolizacin, grnulos de Schiff positivos de cido perydico grueso o
fino o un "collar" de mitocondrias cargadas de hierro que rodean los ncleos (es
decir, los sideroblastos anulares detectados con tincin con azul de Prusia)
[ 114,115]. ] Los precursores granulocticos tambin pueden mostrar caractersticas
displsicas, como tamao anormalmente grande, forma nuclear anormal y
granularidad citoplsmica aumentada o disminuida.

Biopsia de mdula sea: la biopsia de mdula sea proporciona una descripcin

general del grado de afectacin y caractersticas histolgicas especficas asociadas
con el proceso (p. Ej., Fibrosis). La celularidad suele estar aumentada, pero puede
ser normal o disminuida. Otras caractersticas incluyen linfocitosis y mastocitosis
reactivas, agregados linfoides, fibrosis, aumento de histiocitos, histiocitos pseudo-
Gaucher y sndrome hemofagoctico. Adems, los cmulos de clulas inmaduras
pueden ubicarse centralmente en el espacio medular en lugar de a lo largo de la
superficie endotelial [ 114,116]. Las tcnicas especiales pueden revelar un aumento
de la apoptosis en MDS de menor riesgo [ 117 ].

La mdula sea suele ser hipercelular y se acompaa de displasia de linaje nico o

mltiple ( tabla 2 ) [ 116,118,119 ]. La paradoja clsica de la pancitopenia
perifrica a pesar de la presencia de una mdula sea hipercelular refleja la prdida
prematura de clulas a travs de la muerte celular intramedular (apoptosis)
[ 120,121 ]. Aunque la hipocelularidad es poco frecuente, se encuentra con mayor
frecuencia en los SMD relacionados con la terapia y debe distinguirse de la anemia
aplsica [ 49 ]. (Consulte "Anemia aplstica" a continuacin).

Glbulos rojos : los hallazgos eritroides especficos en la mdula sea

incluyen ( tabla 2 ):

Los sideroblastos en anillo que contienen mitocondrias cargados de hierro

pueden ser evidentes en las muestras de mdula sea teidas por la
presencia de hierro ( figura 9 ) (ver abajo "Anemia refractaria con
sideroblastos anulares" ).
El puente internuclear caracterizado por hilos de cromatina que unen los
ncleos disociados refleja la mitosis alterada y puede contribuir a la adicin
y eliminacin de material gentico caracterstico del SMD [ 122 ].
Aunque la hiperplasia eritroide puede representar el hallazgo predominante
en asociacin con una eritropoyesis ineficaz, rara vez se
produce aplasia e hipoplasia de los eritrocitos [ 123 ].

Megacariocitos : los megacariocitos son normales o aumentados en

nmero, y algunas veces se presentan en grupos. Los megacariocitos
anormales, que incluyen micromegacariocitos, formas mononucleares
grandes, megacariocitos con mltiples ncleos dispersos (cambios de "bola
de pen") y megacariocitos hipogranulares son hallazgos de mdula sea
comunes ( figura 10 ) [ 42,124,125 ]. Se pueden identificar megacariocitos
monoclonales o no lobulados, particularmente en asociacin con el sndrome
5q-. Los anticuerpos contra el factor de von Willebrand y la aglutinina Ulex
europaeus-1 pueden usarse para identificar estos megacariocitos atpicos
[ 126 ]. (Ver 'MDS con aislado del (5q)' a continuacin.)
 Localizacin anormal de precursores inmaduros : la granulopoyesis
puede desplazarse de su ubicacin paratrabecular normal a los espacios de
la mdula ms central [ 116,127 ]. Este desplazamiento de precursores de
granulocitos se ha denominado "localizacin anormal de precursores
inmaduros" [ 116,127,128 ].
Fibrosis : se informan grados leves a moderados de mielofibrosis en hasta
50 por ciento de los pacientes con SMD, y se encuentra una fibrosis marcada
en 10 a 15 por ciento [ 129-132 ]. Si bien la mielofibrosis ocurre en todos
los subtipos de SMD, es ms comn en los SMD relacionados con la terapia
[ 49 ]. Es importante destacar que la deposicin de colgeno maduro
(detectado con una tincin de tricrmico) es poco frecuente en MDS. En
cambio, la fibrosis toma la forma de aumentos en el nmero y el grosor de
las fibras de reticulina, que se detectan mejor con una tincin de
impregnacin de plata [ 133 ].

Citotoqumica e inmunofenotipo : las tinciones citoqumicas y los estudios de

inmunofenotipificacin pueden demostrar una disminucin o prdida de los
antgenos de maduracin mieloides normales [ 74 ] o la presencia de antgenos que
normalmente no se expresan [ 134 ]. Las actividades de mieloperoxidasa [ 70 ] y
fosfatasa alcalina [ 71 ] pueden verse disminuidas en los elementos mieloides,
mientras que la esterasa especfica de monocitos puede aumentar [ 72 ].

Los mtodos citoqumicos tiles incluyen:

Manchas de hierro para la identificacin de sideroblastos anulares

Tincin PAS de eritroblastos para evaluar la diseritropoyesis
Tincin con peroxidasa o Sudn negro B para confirmar el linaje mieloide de
blastos
Manchas inespecficas o dobles de esterasa para discernir formas
granulocticas y monocticas anormales

La inmunocitoqumica puede ser til para:

Excluir el origen linfoide de las explosiones primitivas

Distinguir precursores eritroides a travs de un anticuerpo reactivo a la
glicoforina-A
Cuantificar los progenitores y blastos mieloides usando anticuerpos para
CD34, CD117, CD13, CD14 y CD33 [ 135 ]
Detectar megacariocitos displsicos o inmaduros a travs de anticuerpos con
especificidad para el factor von Willebrand [ 126 ], factor VIII [ 136 ], CD41
[ 137 ] o el anticuerpo monoclonal HPI-ID [ 138 ]
Detectar la infidelidad del linaje (p. Ej., Clulas del linaje mieloide que
expresan antgenos no mieloides) y confirmar la presencia de displasia de
dos o tres linajes [ 139,140 ]

Se han desarrollado sistemas automatizados de citometra de flujo (citometra de

flujo multiparmetro) para puntuar la dispoiesis en MDS y estn en proceso de
estandarizacin [ 141 ]. Estos sistemas parecen tener valor diagnstico y
pronstico en pacientes con SMD [ 141-146 ].

Caractersticas genticas : el diagnstico de MDS se basa en una evaluacin de

la mdula sea y el frotis perifrico en el contexto clnico apropiado. La deteccin
de ciertas anomalas cromosmicas mediante anlisis citogentico de rutina,
reaccin en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) o
hibridacin fluorescente in situ (FISH) distingue entre MDS y leucemia mieloide
aguda (AML) en algunos casos, ayuda en la clasificacin de MDS. y es un factor
principal en la determinacin del grupo de riesgo pronstico y la terapia
[ 147 ]. (Consulte "Descripcin general del tratamiento de los sndromes
mielodisplsicos", seccin sobre "Evaluacin previa al tratamiento" y "Citogentica
y gentica molecular de los sndromes mielodisplsicos". .)

Es importante destacar que las siguientes anomalas citogenticas, si se

encuentran, dan como resultado el diagnstico de LMA, independientemente del
recuento de blastos [ 113 ] (ver "Manifestaciones clnicas, caractersticas
patolgicas y diagnstico de leucemia mieloide aguda", seccin sobre "Infiltracin
de mdula sea" ):

t (8; 21) (q22; q22); RUNX1-RUNX1T1 (anteriormente AML1-ETO)

inv (16) (p13.1q22) o t (16; 16) (p13.1; q22); CBFB-MYH11
t (15; 17) (q22; q21.1); PML-RARA

De manera similar, la presencia de una de las siguientes anomalas cromosmicas

es una evidencia presuntiva de MDS en pacientes con citopenia refractaria
inexplicada de otra manera y sin evidencia morfolgica de displasia [ 113 ]:

-7 / del (7q)
-5 / del (5q)
del (13q)
del (11q)
del (12p) o t (12p)
del (9q)
idic (X) (q13)
t (17p) (translocaciones desbalanceadas) oi (17q) (es decir, prdida de 17p)
t (11; 16) (q23; p13.3)
t (3; 21) (q26.2; q22.1)
t (1; 3) (p36.3; q21)
t (2; 11) (p21; q23)
inv (3) (q21q26.2)
t (6; 9) (p23; q34)

Si los otros mtodos para detectar anormalidades cromosmicas como FISH, flujo-
FISH, hibridacin genmica comparativa (CGH), matriz de polimorfismo de
nucletido nico y prdida de heterocigosidad (disoma uniparental) son de
pronstico superior o pueden usarse para dirigir la terapia an no se ha
determinado [ 148,149 ]. Se presentan detalles adicionales sobre los cambios
citogenticos en pacientes con SMD por separado. (Ver "Citogentica y gentica
molecular de los sndromes mielodisplsicos" .)

EVALUACIN : el diagnstico de MDS se debe considerar en cualquier paciente

con citopenia (s) o monocitosis inexplicable. Una historia cuidadosa debe obtener
detalles sobre el estado nutricional, el uso de alcohol y drogas, medicamentos,
exposicin ocupacional a qumicos txicos, tratamiento previo con agentes
antineoplsicos o radioterapia, y factores de riesgo para y / o tratamiento de la
infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La evaluacin del frotis
de sangre perifrica y una biopsia unilateral de mdula sea y aspirado son
componentes clave para el diagnstico de SMD. Deben descartarse las condiciones
comunes que presentan caractersticas similares a MDS (p. Ej., VIH, vitamina B12,
folato y deficiencias de cobre, exceso de zinc). Adems, los mdicos pueden desear
realizar algunas de las pruebas recomendadas para la evaluacin previa al
tratamiento de pacientes con SMD en concierto con la evaluacin inicial. Estos se
describen con ms detalle por separado. (Consulte "Descripcin general del
tratamiento de los sndromes mielodisplsicos", seccin sobre "Evaluacin previa al
tratamiento" ).

Incluso en el contexto de neutropenia, trombocitopenia y / o coagulopata, es poco

comn que se desarrolle una hemorragia o infeccin en el lugar de la aspiracin /
biopsia de mdula sea como complicacin del procedimiento. La ubicacin de la
biopsia preferida en adultos es la cresta ilaca y la espina dorsal superior posterior,
aunque se debe usar un sitio diferente si el paciente ha recibido irradiacin previa a
esta rea. El esternn es un sitio alternativo razonable para la aspiracin de mdula
sea, aunque la biopsia de mdula sea no se puede realizar en este
sitio. (Consulte "Aspiracin y biopsia de mdula sea: indicaciones y tcnica",
seccin "Eleccin del sitio de aspiracin o biopsia" ).

Ocasionalmente, los pacientes pueden tener un "golpe seco" en la aspiracin,

debido a la presencia de fibrosis extensa. Una biopsia adecuada de mdula sea
con preparaciones tctiles debe proporcionar suficiente material para fines de
diagnstico en situaciones en las que no se puede aspirar la mdula sea. Una
porcin de la biopsia puede enviarse en solucin salina o, preferiblemente, medio
de cultivo (p. Ej., Medio de cultivo Roswell Park Memorial Institute, RPMI) y
separarse en el laboratorio de citometra de flujo en un intento de aislar una
suspensin celular para su anlisis.

La inspeccin cuidadosa del frotis de sangre perifrica y el aspirado de mdula sea

es necesaria para documentar las caractersticas citolgicas displsicas necesarias
identificables en cualquiera o todos los linajes hematopoyticos. La biopsia de
mdula sea brinda una visin general del grado de afectacin y caractersticas
histolgicas especficas asociadas con el proceso (p. Ej., Fibrosis). Dado que el
diagnstico depende en gran medida de los cambios morfolgicos, la calidad de los
frotis es de suma importancia. Las diapositivas deben hacerse a partir de muestras
recin obtenidas; los portaobjetos hechos de muestras expuestas a anticoagulantes
durante dos o ms horas no son satisfactorios.

Para determinar el porcentaje de explosin en la sangre perifrica, se recomienda

un diferencial de 200 leucocitos; Los frotis de Buffy coat pueden ser necesarios en
pacientes con citopenia grave. El porcentaje de blastos en la mdula debe
calcularse a partir de un recuento diferencial de 500 clulas realizado en el aspirado
de mdula sea. Los conteos de explosiones del aspirado son superiores a los
calculados a partir de una muestra de flujo ya que estos pueden estar influenciados
por hemodilucin y artefactos producidos por la preparacin de muestras (p. Ej.,
Tcnicas de lisis de glbulos rojos, centrifugacin por gradiente de densidad) y el
enfoque para la puerta.

DIAGNSTICO : el diagnstico de MDS se basa en los hallazgos en la sangre

perifrica y la mdula sea interpretados en el contexto clnico. La mayora de los
casos de SMD se diagnostican en funcin de la presencia de las tres caractersticas
principales descritas a continuacin [ 113 ]. Si bien la mayora de los casos de MDS
tendrn estas tres caractersticas, algunos no lo harn, como se aclara en las
advertencias presentadas.

Por lo dems, cambios cuantitativos inexplicables en uno o ms de los

elementos de sangre y mdula sea (es decir, glbulos rojos, granulocitos,
plaquetas). Los valores utilizados para definir la citopenia son: hemoglobina
<10 g / dL (100 g / l); recuento absoluto de neutrfilos <1.8 x 10 9 /
L(<1800 / microL); plaquetas <100 x 10 9 / L (<100.000 / microL). Sin
embargo, el incumplimiento del umbral de citopenia no excluye el
diagnstico de SMD si existe una evidencia morfolgica definitiva de
displasia.

Evidencia morfolgica de displasia significativa (es decir, 10 por ciento de

precursores eritroides, granulocitos o megacariocitos) tras la inspeccin
visual del frotis de sangre perifrica, aspirado de mdula sea y biopsia de
mdula sea en ausencia de otras causas de displasia ( tabla 2 ). En
ausencia de evidencia morfolgica de displasia, se puede realizar un
diagnstico presuntivo de SMD en pacientes con citopenia refractaria
inexplicada en ausencia de ciertas anormalidades
genticas. (Ver "Caractersticas genticas" ms arriba).

Las formas de explosin representan menos del 20 por ciento de las clulas
totales del aspirado de mdula sea y la sangre perifrica. Se considera que
los casos con mayores porcentajes de explosin tienen leucemia mieloide
aguda (AML, por sus siglas en ingls). Adems, la presencia de sarcoma
mieloide o ciertas anormalidades genticas, como aquellas con t (8; 21), inv
(16) o t (15; 17), se consideran diagnsticos de AML, independientemente
del recuento de clulas blsticas. (Consulte "Manifestaciones clnicas,
caractersticas patolgicas y diagnstico de la leucemia mieloide aguda",
seccin sobre "Conteo de blastos" ).

DIAGNSTICO DIFERENCIAL - Los SMD se deben distinguir de otras entidades

que tambin pueden presentar citopenias y / o displasia. Las entidades
consideradas en un caso especfico dependen en gran medida de las caractersticas
de presentacin. Como ejemplos, en los casos que presentan citopenias, blastos
circulantes o fibrosis significativa, es importante considerar la citopenia idioptica
de significado indeterminado, la leucemia mieloide aguda y la mielofibrosis,
respectivamente, as como otras entidades. Las siguientes secciones describen las
entidades ms comunes que deberan considerarse.

Citopenia idioptica de significado indeterminado : el trmino "citopenia

idioptica de importancia indeterminada" (ICUS) se utiliza para clasificar los casos
de citopenia persistente sin displasia significativa, sin ninguna de las anomalas
citogenticas especficas consideradas como presunta evidencia de SMD, y sin un
hematolgico potencialmente relacionado o enfermedad no hematolgica
[ 113,150-153 ]. (Ver "Caractersticas genticas" ms arriba).

La historia natural de ICUS no es bien conocida. Un anlisis retrospectivo de 67

pacientes con ICUS evalu la evidencia de clonalidad en el momento del
diagnstico, as como los resultados del paciente [ 154 ]. En esta poblacin, el 67
por ciento de los pacientes presentaron anemia. Las citopenias afectan a una, dos y
tres lneas celulares mieloides en 66, 18 y 12 por ciento, respectivamente. Ocho
pacientes desarrollaron leucemia mieloide aguda (AML, por sus siglas en ingls). La
mediana de supervivencia global de todos los pacientes con ICUS fue de 44
meses. Se realizaron estudios de clonalidad con pruebas basadas en el gen del
receptor de andrgenos humanos (HUMARA) en 23 pacientes y se identificaron
poblaciones clnicas en seis pacientes, dos de los cuales desarrollaron AML.

Leucemia mieloide aguda : los MDS y la leucemia mieloide aguda (AML, por sus
siglas en ingls) se encuentran a lo largo de un continuo de enfermedad con una
distincin entre los dos hechos en gran medida en funcin del porcentaje de
explosin. En el actual sistema de clasificacin de la OMS, las formas de explosin
deben representar al menos el 20 por ciento de la celularidad total en AML
[ 155 ]. Adems, la presencia de sarcoma mieloide o cualquiera de las siguientes
anomalas genticas se considera diagnstico de AML sin tener en cuenta el
recuento de blastos:

AML con t (8; 21) (q22; q22); RUNX1-RUNX1T1 (anteriormente AML1-ETO)

AML con inv (16) (p13.1q22) o t (16; 16) (p13.1; q22); CBFB-MYH11
APL con t (15; 17) (q24.1; q21.1); PML-RARA

Puede que no sea posible distinguir la anemia refractaria con el exceso de blastos
(RAEB) de la AML evolutiva temprana. Esta distincin puede hacerse de manera
confiable solo despus de al menos 30 das de observacin; en general,
el porcentaje de blastos de sangre perifrica y / o mdula sea debera continuar
aumentando en la AML en evolucin y permanecer relativamente estable en RAEB.

Previously in the French-American-British (FAB) classification system, cases of MDS

with Auer rods or with 21 to 30 percent blasts in the bone marrow or 5 percent
blasts in the blood were classified as refractory anemia with excess blasts in
transformation [ 156 ]. However, in the WHO classification system such cases are
considered AML [ 113 ], although biologic differences between RAEB-T and AML
have been described [ 157 ].

Sndromes de MDS / MPN : el MDS se caracteriza por displasia y citopenias. Por

el contrario, las neoplasias mielodisplsicas / mieloproliferativas (SMD /
NMP) incluyen trastornos en los que coexisten tanto las caractersticas proliferativas
como las displsicas [ 113 ]. stas incluyen:

Leucemia mielomonoctica crnica (LMMC): la LMMC se caracteriza por la

sobreproduccin de clulas monocticas en proceso de maduracin y, a
veces, neutrfilos displsicos, a menudo acompaados de anemia y /
o trombocitopenia ( tabla 3 ). Esta entidad anteriormente se consideraba un
subtipo de MDS, pero actualmente se clasifica como MDS /
MPN. (Ver 'Leucemia mielomonoctica crnica' a continuacin).
Leucemia mieloide crnica atpica, BCR-ABL negativa: los casos se suelen
caracterizar por neutrofilia marcada con disgranulopoyesis acompaante
(tabla 4 ). (Consulte "Manifestaciones clnicas y diagnstico de la leucemia
mieloide crnica", seccin sobre "CML atpica" ).
Leucemia mielomonoctica juvenil: este raro trastorno de la infancia y la
primera infancia se caracteriza por hepatoesplenomegalia y linfadenopata,
con o sin evidencia de disgranulopoyesis ( tabla
5 ). (Consulte "Manifestaciones clnicas y diagnstico de la leucemia mieloide
crnica", seccin sobre "Leucemia mielomonoctica juvenil" ).
MDS / MPN, inclasificable (incluida la anemia refractaria con sideroblastos
anulares con trombocitosis) ( tabla 6 )
Isocromosoma aislado 17p: los pacientes con esta anomala tienen un alto
riesgo de transformacin a AML. Los hallazgos en el examen de sangre
 perifrica y mdula sea incluyen leucocitosis, anemia, trombocitopenia,
esplenomegalia, micromegacariocitos y fibrosis [ 158 ].

Los casos con caractersticas displsicas y mieloproliferativas prominentes deben

clasificarse como MDS / MPN en lugar de MDS. Las caractersticas
mieloproliferativas incluyen trombocitosis significativa (p. Ej., Recuento de
plaquetas 450 x10 9 / l) asociada con proliferacin megacarioctica y leucocitosis
(recuento de glbulos blancos 13 x10 9 / l) con o sin esplenomegalia prominente.

Leucemia mielomonoctica crnica : la leucemia mielomonoctica crnica

(LMMC) es una SMD / NMP que se caracteriza por la sobreproduccin de clulas
monocticas en proceso de maduracin y, a veces, neutrfilos displsicos, a menudo
acompaados de anemia y / o trombocitopenia ( tabla 3 ) [159-161 ]. La
esplenomegalia es masiva en hasta el 25 por ciento de los pacientes con LMMC y a
menudo va acompaada de hepatomegalia, linfadenopata e infiltrados leucmicos
nodulares cutneos [ 162-166 ]. Los derrames pleurales y pericrdicos y la ascitis
pueden ocurrir en pacientes con CMML con monocitosis excesivamente alta o
descontrolada [ 167 ], pero a menudo se resolver con terapia antileucmica.

La gammapata policlonal serolgica se encontr en el 47 por ciento de los

pacientes en una serie [ 163 ]. La actividad de la Muramidasa (lisozima) puede
aumentar en la sangre o la orina, lo que refleja aumento de la monocitopoyesis y el
recambio celular [ 168 ]. La lisozmuria puede asociarse con prdida urinaria de
potasio, hipopotasemia y niveles elevados de creatinina srica. Una coagulopata
puede estar presente debido a la unin del Factor X a monocitos anormales, lo que
conduce a una deficiencia adquirida de Factor X. (Ver "Causas de la hipocalemia",
seccin sobre "Nefropatas que pierden sal").

Las elevaciones fronterizas o relativas en el recuento de monocitos son comunes en

MDS. Por el contrario, los casos de CMML tienen un recuento de monocitos en
sangre perifrica > 1000 / microL ( figura 11 ). La mdula sea es uniformemente
hipercelular, y las clulas mononucleares exhiben caractersticas intermedias entre
los mielocitos y los monocitos, que se denominan clulas paramieloides
[ 162]. ] Las clulas de la lnea monoctica se pueden distinguir de los precursores
mieloides usando una tincin de esterasa combinada. Hay <20 por ciento de
blastos en la mdula sea o sangre perifrica. Los blastos incluyen mieloblastos,
monoblastos y promonocitos. Los monocitos que muestran caractersticas
citolgicas atpicas son comunes y estn excluidos del recuento de blastos. Las
varillas Auer estn ausentes y los sideroblastos anulares pueden o no estar
presentes. Los casos no deben exhibir el cromosoma Filadelfia, el gen de fusin
BCR-ABL1 o los reordenamientos del receptor del factor de crecimiento derivado de
plaquetas (PDGFRA o PDGFRB).

RARS con trombocitosis : algunos pacientes con las caractersticas clnicas y

morfolgicas de los RARS (anemia refractaria con sideroblastos en anillo) tambin
tienen trombocitosis (RARS-T) [ 169-171 ]. Estos pacientes demuestran
caractersticas de MDS (p. Ej., Sideroblastos de anillo) as como MPN (p. Ej.,
Megacariocitos similares a los observados en trombocitemia esencial,
trombocitosis), y han sido designados provisionalmente por la OMS como RARS-T
dentro de la categora de MDS / MPD, inclasificable (MDS / MPD-
U) [ 172 ]. (Consulte "Diagnstico y manifestaciones clnicas de la trombocitemia
esencial" ).

Las posibilidades alternativas son que estos pacientes representen la aparicin

simultnea de dos trastornos separados (p. Ej., RARS y trombocitemia esencial) o
que RARS-T represente pacientes con trombocitemia esencial que tienen
sideroblastos en anillo secundarios a un defecto no asociado a MDS [173 ]. Sin
embargo, el hallazgo de la mutacin JAK2 V617F en hasta dos tercios de los
pacientes con RARS-T y en solo 2 de 89 casos de MDS tpico, sugiere que RARS-T
se considera mejor otro MPD crnico asociado a la mutacin JAK2 [ 174- 176 ]. En
un informe instructivo, tres pacientes con RARS, que inicialmente tenan conteos de
plaquetas bajos a normales, progresaron a RARS-T [ 177]. ] Dos de los tres
adquirieron la mutacin JAK2 en este momento, lo que sugiere que RARS-T puede
evolucionar a partir de RARS a travs de la adquisicin de mutaciones somticas.

Anemia aplsica : aunque la mayora de los pacientes con SMD tienen una
celularidad normal o aumentada, una minora tiene una celularidad inferior a la
esperada segn la edad del paciente (es decir, la celularidad <30 por ciento en
pacientes <60 aos o <20 por ciento en pacientes> 60 aos), denominado MDS
hipoplsico [ 113 ]. La hipocelularidad se encuentra con mayor frecuencia en los
MDS relacionados con la terapia [ 49] ] Las clulas de la mdula en estos pacientes
son, por regla general, morfolgicas y cariotpicamente anormales, caractersticas
que permiten la distincin de la anemia aplsica (AA). Muchos pacientes con AA y
SMD tienen pequeas poblaciones de clulas deficientes en anclaje de
glicosilfosfatidil inositol caractersticas de la hemoglobinuria paroxstica nocturna
(HPN), pero pocos pacientes con MDS solo desarrollan HPN o muestran
manifestaciones clnicas tpicas de HPN [178 ]. (Consulte "Anemia aplsica:
patognesis, manifestaciones clnicas y diagnstico", seccin "Criterios
diagnsticos" ).

La presencia de una anomala cromosmica clonal (p. Ej., 5q-, monosoma 7)

confirma el diagnstico de SMD [ 179 ]. La expresin del receptor del factor de
necrosis tumoral (TNF) en las clulas madre de la mdula sea mediante citometra
de flujo puede discriminar AA de MDS [ 180 ]. Los pacientes con AA tienen una
expresin del receptor de TNF marcadamente mayor que aquellos con MDS.

Mielofibrosis : los grados leves a moderados de fibrosis de la mdula sea son

comunes en pacientes con SMD, y un pequeo porcentaje mostrar fibrosis
marcada similar a la observada en pacientes con mielofibrosis primaria (FMP). Los
pacientes con MDS hiperfibrtico a menudo son pancitopnicos, con
displasia trilinaje y proliferacin megacarioctica atpica [ 131,132,181 ]. La mayora
de los casos de MDS hiperfibrtico se pueden distinguir de la PMF por la ausencia
de esplenomegalia ( tabla 7 ). En casos complicados, la evaluacin de la mutacin
JAK2V617F puede ser beneficiosa. Esta mutacin es evidente en aproximadamente
el 50 por ciento de los casos de FMP [ 182,183 ], pero est presente en solo el 5
por ciento de los pacientes con SMD [ 184]. (Consulte "Manifestaciones clnicas y
diagnstico de mielofibrosis primaria" .)

Infeccin por VIH : la hematopoyesis displsica y los grados variables de

citopenia son hallazgos comunes que acompaan a la infeccin por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) [ 185,186 ]. (Consulte "Manifestaciones
hematolgicas de la infeccin por VIH: anemia" y "Manifestaciones hematolgicas
de la infeccin por VIH: neutropenia" y "Manifestaciones hematolgicas de la
infeccin por VIH: trombocitopenia y anomalas de la coagulacin" ).

Como ejemplo, se realiz una revisin morfolgica detallada de forma ciega en 216
muestras de mdula sea de 178 pacientes con infeccin por VIH [ 185]. Entre los
hallazgos ms comunes de la mdula sea se encuentran hipercelularidad (53 por
ciento de las muestras), mielodisplasia (69 por ciento), aumento de reservas de
hierro en la mdula (65 por ciento), hematopoyesis megaloblstica (38 por ciento),
fibrosis (20 por ciento), plasmacitosis (25 por ciento). agregados linfocticos (36 por
ciento) y granulomas (13 por ciento).

La displasia hematopoytica en tales pacientes puede ser el resultado de

medicamentos, infeccin oportunista y / o un efecto directo del VIH sobre los
progenitores hematopoyticos [ 187,188 ]. Por lo tanto, se debe considerar la
deteccin serolgica del VIH en pacientes con citopenia (s) y /
omielodisplasia inexplicables . Los SMD que ocurren en pacientes con infeccin por
VIH tienen ms probabilidades de tener citogentica compleja (incluyendo 7q- / 7-
) y una supervivencia ms corta que los pacientes no infectados con VIH
[ 189 ]. (Consulte "Infeccin aguda y temprana por VIH: tratamiento" ).

Poor nutritional status Many patients with MDS have macrocytic red cells,
reduced reticulocyte percentage, and pancytopenia (anemia, leukopenia, and
thrombocytopenia), findings that may also be present in the megaloblastic
anemias, copper deficiency [ 190,191 ], and zinc excess [ 192 ]. While reduced
neutrophil lobulation is characteristic of MDS, the combination of increased
neutrophil lobulation along with macrocytosis is pathognomonic of megaloblastic
anemia. Accordingly, zinc excess and vitamin B12, folate, and copper deficiencies
should be excluded in all patients. It is important to distinguish MDS from the other
causes of anemia in the elderly [ 193 ]. (See "Etiology and clinical manifestations of
vitamin B12 and folate deficiency", section on 'Laboratory findings' and "Diagnosis
and treatment of vitamin B12 and folate deficiency", section on 'Initial diagnostic
strategy' and "Clinical aspects, diagnosis, and treatment of the sideroblastic
anemias", section on 'Copper deficiency' and "Anemia in the older adult" .)

Medicamentos : el uso de varios medicamentos, incluido el factor estimulante de

colonias de granulocitos [ 194 ], cido valproico [ 195 ], micofenolato mofetil
[ 196,197 ], ganciclovir [ 197,198 ] y alemtuzumab [ 199] ], se ha asociado con
cambios displsicos adquiridos, que incluyen macrocitosis, lobulacin neutrfila
anormal (reducida), neutropenia, trombocitopenia y cambios displsicos en las tres
lneas celulares en el examen de mdula sea. El metotrexato o los agentes
alquilantes como la ciclofosfamida, a veces utilizados para tratar trastornos
autoinmunes, pueden causar displasia. En la mayora de los casos informados,
estos cambios fueron reversibles con la reduccin o interrupcin de estos
medicamentos, generalmente durante un perodo de varias semanas. En casos
complicados, puede ser necesario repetir los exmenes de mdula sea para
confirmar el diagnstico.

CLASIFICACIN DE LA OMS - El SMD se clasifica utilizando el sistema de

clasificacin de la OMS basado en una combinacin de morfologa, inmunofenotipo,
gentica y caractersticas clnicas ( tabla 8 ) [ 200 ]. Esta clasificacin intenta
identificar entidades biolgicas con la esperanza de que el trabajo futuro dilucidar
las vas moleculares que podran ser susceptibles de terapias dirigidas. El sistema
de clasificacin de la OMS se bas en la clasificacin del Grupo Cooperativo Francs
Americano Britnico (FAB), que contina en la lengua verncula ( tabla 9 )
[ 156] ] Estos sistemas de clasificacin son complicados y requieren una evaluacin
morfolgica por parte de un hematopatlogo experto [ 201 ].

El sistema de clasificacin de la OMS distingue seis entidades generales con los

siguientes porcentajes estimados [ 113,202 ]:

Citopenia refractaria con displasia de unilineaje (anemia refractaria,

neutropenia refractaria o trombocitopenia refractaria) - <5 por ciento
Anemia refractaria con sideroblastos en anillo - <5 por ciento
Anemia refractaria con displasia multilinaje: 70 por ciento
Anemia refractaria con exceso de blastos: 25 por ciento
MDS con aislado del (5q) - 5 por ciento
MDS, sin clasificar: <5 por ciento

La infancia MDS se considera una entidad distinta en el sistema de clasificacin de

la OMS [ 113 ]. La citopenia refractaria de la infancia representa aproximadamente
la mitad de los MDS infantiles y es el subtipo ms comn en este contexto.

Citopenia refractaria con displasia de unilineaje : la citopenia refractaria con

displasia de unilineaje (RCUD) se caracteriza por <5 por ciento de blastocitos en la
mdula sea y 1 por ciento de blastos en la sangre perifrica [ 113 ]. La
monocitosis, nmeros significativos de sideroblastos anillados y varillas de Auer
estn ausentes. El nivel recomendado para definir la displasia es 10 por ciento en
el linaje celular afectado, y los valores recomendados para definir la citopenia son
[ 203 ]:

Anemia refractaria: hemoglobina <10 g / dL

Trombocitopenia refractaria - recuento de plaquetas <100.000 / microL
Neutropenia refractaria: recuento absoluto de neutrfilos (ANC) <1800 /
microL

Los valores por encima de estos niveles no excluyen los SMD si hay caractersticas
morfolgicas o citogenticas definitivas del SMD. Si bien la mayora de los pacientes
con citopenia refractaria con displasia de unilinaje demostrar una nica citopenia
(que generalmente corresponde a la lnea displsica), los pacientes con dos
citopenias pero con displasia de unilinaje tambin se incluyen en esta
clasificacin. Por el contrario, los pacientes con pancitopenia refractaria y displasia
de unilinaje no se considera que tienen RCUD, y en su lugar se incluyen en la
categora de MDS, inclasificables.

Anemia refractaria con sideroblastos en anillo : la anemia refractaria con

sideroblastos en anillo (RARS) cumple todos los criterios de anemia refractaria,
pero tambin demuestra> 15 por ciento de sideroblastos en anillo [ 113 ]. Los
sideroblastos patolgicos que contienen ms de cinco mitocondrias cargadas de
hierro por clula pueden ser evidentes en las muestras de mdula sea teidas por
la presencia de hierro ( figura 9 ). Los sideroblastos en los que 10 o ms
mitocondrias cargadas de hierro ocupan ms de un tercio del borde nuclear se
denominan sideroblastos de "anillo" [ 204]. Los sideroblastos anulares y el hierro
de almacenamiento aumentado se pueden encontrar en cualquiera de los subtipos
de MDS; sin embargo, el primero es caracterstico de RARS.

RARS generalmente se asocia con un buen pronstico. Sin embargo, el valor de

corte del 15 por ciento utilizado para definir los RARS es algo arbitrario y ha sido
cuestionado. En un estudio de 200 pacientes con SMD sin blastocitos en exceso que
tenan> 1 por ciento de sideroblastos anulares, el porcentaje de sideroblastos en
anillo no fue un predictor independiente de supervivencia global o libre de leucemia
[ 205 ]. (Consulte "Pronstico de los sndromes mielodisplsicos en adultos",
seccin sobre "Clasificacin FAB" ).

Citopenia refractaria con displasia multilinaje : la citopenia refractaria con

displasia multilinaje (RCMD) se caracteriza por menos del 5 por ciento de blastos
BM y displasia severa en dos o ms linajes celulares [ 113 ]. Algunos pacientes con
RCMD tienen aumento de sideroblastos en anillo, una condicin conocida como
RCMD-RS.

Anemia refractaria con exceso de blastos : la anemia refractaria con exceso

de blastos (RAEB) se caracteriza por 5 a 19 por ciento de blastos de mdula sea y
se subdivide en RAEB-I (5 a 9 por ciento de blastos) y RAEB-II (10 a 19 por ciento
en blastos) [ 113 ]. En un estudio de 558 pacientes que cumplieron con estos
criterios de la OMS para RAEB, no hubo diferencias significativas (aparte del
recuento de blastos) entre aquellos con RAEB-I o RAEB-II con respecto a sus
parmetros clnicos, morfolgicos, hematolgicos o citogenticos [ 206 ] Sin
embargo, RAEB-II se asoci con una mediana de supervivencia ms corta (9 versus
16 meses) y un mayor riesgo de desarrollar leucemia mieloide aguda (40 frente al
22 por ciento).

MDS con aislado del (5q) : aproximadamente 5 por ciento de los pacientes con
SMD presentan "sndrome 5q" caracterizado por anemia severa, recuento de
plaquetas preservado y una delecin intersticial del brazo largo del cromosoma 5
como nica anomala citogentica [ 124,207,208 ] . El sndrome 5q- puede seguir
un curso relativamente benigno que se extiende durante varios aos. Tiene una
baja incidencia de transformacin en leucemia aguda y es bien conocida por su
capacidad de respuesta al tratamiento con nuevos agentes (p.
Ej., Lenalidomida ). (Consulte "Tratamiento de sndromes mielodisplsicos de riesgo
intermedio, bajo o muy bajo", en la seccin "Pacientes con delecin 5q" ).

El sndrome 5q- es un tipo distintivo de MDS primario que ocurre principalmente en

mujeres mayores [ 207-209 ]. La mediana de edad en el momento del diagnstico
es de 65 a 70 aos, con un predominio femenino de 7: 3 (en contraste con un
predominio masculino en otras formas de MDS) [ 210 ]. Los pacientes afectados
suelen presentar una anemia macroctica refractaria, recuentos de plaquetas
normales o elevados y la ausencia de neutropenia significativa [ 209 ]. Debido a la
ausencia tpica de trombocitopenia y neutropenia significativa, hay una baja
incidencia de hemorragia e infeccin en estos pacientes, pero con frecuencia se
requieren transfusiones de glbulos rojos. (Ver "Citogentica y gentica molecular
de los sndromes mielodisplsicos", seccin sobre "Deleciones del cromosoma 5" ).

La mdula sea en el sndrome 5q- se caracteriza por la presencia de

micromegacariocitos con ncleos monolobulados y bilobulados. Hay menos del 5
por ciento de blastos en la mdula sea en aproximadamente el 80 por ciento de
los pacientes [ 209,210 ]. El del (5q) es tpicamente intersticial. Aproximadamente
el 75 por ciento de los casos tienen un del (5) (q13q33); otras deleciones
intersticiales incluyen del (5) (q15q33) y del (5) (q22q33) [211-
213 ]. (Ver "Citogentica y gentica molecular de los sndromes mielodisplsicos",
seccin sobre "Deleciones del cromosoma 5" y "Citogentica y gentica molecular
de los sndromes mielodisplsicos", seccin sobre el "sndrome 5q" ).

INFORMACIN PARA PACIENTES - Dia ofrece dos tipos de materiales

educativos para el paciente, Lo Bsico y Ms all de lo bsico Las piezas
educacin del paciente Basics estn escritos en un lenguaje sencillo, en el 5 a
6 grado de lectura, y que responde a la cuatro o cinco preguntas clave que un
paciente podra tener sobre una condicin dada. Estos artculos son los mejores
para los pacientes que desean una visin general y que prefieren materiales cortos
y fciles de leer. Ms all de lo bsico, las piezas de educacin para pacientes son
ms largas, ms sofisticadas y ms detalladas. Estos artculos estn escritos en los
10 a 12 nivel de lectura de grado y son mejores para los pacientes que desean
informacin detallada y se sienten cmodos con alguna jerga mdica.

Aqu estn los artculos de educacin del paciente que son relevantes para este
tema. Le recomendamos que imprima o enve estos temas por correo electrnico a
sus pacientes. (Tambin puede buscar artculos sobre educacin del paciente en
una variedad de temas buscando en "informacin del paciente" y la palabra clave
de inters).

Temas bsicos (ver "Informacin del paciente: Sndromes mielodisplsicos

(MDS) (Conceptos bsicos)" )
Ms all de los temas bsicos (ver "Informacin del paciente: Sndromes
mielodisplsicos (MDS) en adultos (Ms all de lo bsico)" )

RESUMEN

Los sndromes mielodisplsicos (MDS) comprenden un grupo heterogneo de

trastornos de clulas madre hematopoyticas malignas caracterizados por la
produccin de clulas sanguneas displsicas e ineficaces. El MDS ocurre con
mayor frecuencia en adultos mayores y puede ocurrir de novo o surgir aos
despus de la exposicin a un tratamiento potencialmente mutagnico (p.
Ej., Exposicin a la radiacin, quimioterapia). (Ver'Epidemiologa' arriba
y 'Patognesis' arriba).

El diagnstico de MDS debe considerarse en cualquier paciente con citopenia

(s) inexplicada o monocitosis. La inspeccin cuidadosa del frotis de sangre
perifrica y el aspirado de mdula sea es necesaria para documentar las
caractersticas citolgicas displsicas necesarias identificables en cualquiera
o todos los linajes hematopoyticos ( tabla 2 ). La deteccin de ciertas
anomalas cromosmicas distingue entre MDS y leucemia mieloide aguda
(LMA) en algunos casos, ayuda en la clasificacin de MDS y es un factor
principal en la determinacin del grupo de riesgo pronstico y la
terapia. (Consulte "Evaluacin" arriba y "Diagnstico" ms arriba).

El diagnstico de MDS requiere tanto de los siguientes:

Por lo dems, cambios cuantitativos inexplicables en uno o ms de los

elementos de sangre y mdula sea (es decir, glbulos rojos, granulocitos,
 plaquetas). Los valores utilizados para definir la citopenia son: hemoglobina
<10 g / dL (100 g / l); recuento absoluto de neutrfilos <1.8 x 10 9 /
L(<1800 / microL); y plaquetas <100 x 10 9 / L (<100.000 / microL). Sin
embargo, el incumplimiento del umbral de citopenia no excluye el
diagnstico de SMD si existe una evidencia morfolgica definitiva de
displasia.

Evidencia morfolgica de displasia significativa (es decir, 10 por ciento de

precursores eritroides, granulocitos o megacariocitos) tras la inspeccin
visual del frotis de sangre perifrica, aspirado de mdula sea y biopsia de
mdula sea en ausencia de otras causas de displasia ( tabla 2 ). En
ausencia de evidencia morfolgica de displasia, se puede hacer un
diagnstico presuntivo de MDS en pacientes con citopenia refractaria
inexplicada en ausencia de ciertas anormalidades
genticas. (Ver "Caractersticas genticas" ms arriba).

Es importante destacar que las formas de explosin deben representar

menos del 20 por ciento de las clulas totales del aspirado de mdula sea y
la sangre perifrica. Adems, la presencia de sarcoma mieloide o ciertas
anomalas genticas, como las que tienen t (8; 21), inv (16) o t (15; 17), se
consideran diagnsticos de leucemia mieloide aguda, independientemente
de la funcin de la clula blstica. contar. (Ver "Leucemia mieloide aguda"
ms arriba).

El MDS debe distinguirse de otras entidades que tambin pueden presentar

citopenias y / o displasia. Las condiciones comunes que presentan
caractersticas similares a MDS incluyen infeccin por VIH, deficiencias de
vitamina B12, folato o cobre y exceso de zinc. Otras entidades consideradas
en un caso especfico dependen en gran medida de las caractersticas de
presentacin. (Consulte "Diagnstico diferencial" ms arriba).

El MDS se clasifica utilizando el sistema de clasificacin de la OMS basado en

una combinacin de morfologa, inmunofenotipo, gentica y caractersticas
clnicas ( tabla 8 ). (Ver 'Clasificacin de la OMS' arriba).