Reflejos

1. Las regiones corticales de alto nivel y el tlamo muestran mayor conectividad bajo LSD
2. La organizacin modular y rica del cerebro se altera bajo LSD
3. El aumento de la conectividad global bajo LSD se correlaciona con las puntuaciones de disolucin del ego

Resumen
La dietilamida del cido lisrgico (LSD) es un agonista no selectivo del receptor de la serotonina que se sintetiz por
primera vez en 1938 y se identific como (potencialmente) psicoactivo en 1943. Los psicodlicos han sido utilizados
por las culturas indgenas durante milenios [ 1 ]; Sin embargo, debido a la potencia nica del LSD y el momento de
su descubrimiento (coincidiendo con un perodo de descubrimiento importante en la psicofarmacologa), es
generalmente considerado como la quinta esencia psicodlica contempornea [ 2 ]. LSD tiene profundos efectos
moduladores sobre la conciencia y se utiliz ampliamente en la investigacin psicolgica y la prctica psiquitrica
en los aos 1950 y 1960 [ 3]. A pesar de esto, sin embargo, no ha habido estudios humanos modernos de la
proyeccin de imagen de sus efectos agudos en el cerebro. Aqu estudiamos los efectos del LSD sobre la
conectividad funcional intrnseca dentro del cerebro humano usando fMRI. Los cortices de asociacin de alto nivel
(parcialmente solapados con el modo predeterminado, la saliencia y las redes de atencin frontoparietal) y el
tlamo mostraron una mayor conectividad global bajo el frmaco. Las reas corticales mostrando una mayor
conectividad global se superponen significativamente con un mapa de serotonina 2A (5-HT 2A ) receptor densidades
(el sitio clave de accin de los frmacos psicodlicos [ 4]). El LSD tambin aument la integracin global inflando el
nivel de comunicacin entre redes cerebrales normalmente distintas. Los resultados actuales proporcionan la
primera evidencia de que el LSD ampla selectivamente la conectividad global en el cerebro, comprometiendo la
organizacin modular y "rica en club" del cerebro y, simultneamente, Los lmites perceptuales entre el yo y el
medio ambiente.

Resultados
Discusin
Tomados en conjunto, los presentes resultados indican que el LSD mejora la comunicacin global y entre-mdulo,
mientras que disminuye la integridad de los mdulos individuales, y que este efecto est mediado por centros de
integracin clave del cerebro tales como los que son ricos en 5-HT 2A receptores. Estos resultados invitan a
comparaciones con los de nuestros estudios de imagen funcional anteriores con psilocibina, un compuesto
relacionado y otro serotonrgico psicodlico. Por ejemplo, en [ 5 ] se inform de disminuciones en la conectividad
funcional entre anteriores y posteriores nodos de la DMN bajo psilocibina, y en [ 22 ] y [ 23]] Sugerimos que la
disminucin de la integridad dentro de la red era una propiedad general de los psicodlicos. Adems, dos informes
detallados ms detallados aumento de la conectividad entre RSN bajo psilocybin [ 20 , 24 ], coincide con la
direccionalidad de los efectos que se encuentran aqu con LSD. De hecho, el re-anlisis de nuestros datos
previamente obtenidos fMRI psilocibina revel FCD aumenta en regiones similares a las observadas aqu con LSD
( Figuras 1 D y S1 ). Es importante destacar que, a pesar de la superposicin con las redes de modo predeterminado,
frontoparietal y saliencia, los resultados del anlisis de FCD actual no fueron restringidos a priori a estos o cualquier
otro RSN especfico.
Curiosamente, un anlisis formal revel una superposicin significativa entre las regiones de mayor conectividad
global bajo LSD y las que expresan los receptores 5-HT 2A en concentraciones especialmente altas. 5-HT 2A agonismo
del receptor se sabe que aumenta la excitabilidad celular (en particular la de la capa V neuronas piramidales) [ 25 ],
lo que puede dar lugar a demandas metablicas ms altas. Se ha reportado aumento del metabolismo de la glucosa
en las regiones frontal, temporal y subcortical para los psicodlicos serotoninrgicos, y estos aumentos se
correlacionan con los informes subjetivos de la disolucin del ego [ 26 ]. Tambin se sabe que el metabolismo de la
glucosa covaria con la densidad de las conexiones funcionales [ 27], Estableciendo as una posible conexin entre
los aumentos FCD observadas aqu y 5-HT 2A cambios mediados por receptores en la excitabilidad neural.

Electroencefalografa (EEG) estudios realizados durante los aos 1950 y 1960 inform de la banda ancha
disminuciones en el poder oscilatorio en LSD [ 28 ], y magnetoencefalografa recientemente revel disminucin de
potencia en una amplia gama de bandas de frecuencias despus de la infusin de psilocibina [ 23 ]. 5-HT 2Amediada
por receptor desincronizacin oscilatorio se puede remontar a un desacoplamiento de la capa 5 de disparo de
clulas piramidales del campo de las oscilaciones locales potenciales [ 29 ], lo que sugiere que dysregulating el
disparo de estas neuronas es crtica. En la corteza humana, las disminuciones de la potencia alfa despus de la
infusin de psilocibina son particularmente marcados, y la disminucin de alfa en la DMN posterior (precuneus /
corteza cingulada posterior) se correlaciona con la intensidad de la disolucin del ego [22 ]. Varios estudios
multimodales EEG-fMRI han revelado ahora una correlacin inversa entre la conectividad funcional global y la
potencia en la banda alfa [ 30 , 31 , 32 ], lo que concilia estas observaciones electrofisiolgicas con nuestros
hallazgos de conectividad global aumentada en reas de asociacin de alto nivel Bajo LSD y psilocibina. Se ha
planteado la hiptesis de que las oscilaciones alfa inhiben o regulan procesos neuronales irrelevantes para la tarea
(es decir, "espontneos" o "en curso") [ 33]; Por lo tanto, los hallazgos de alfa reducida bajo psicodlicos sugieren
que estos frmacos podran reducir esta inhibicin (es decir, ser desinhibitorios). Cabe sealar, sin embargo, que las
oscilaciones alfa estn vinculadas a una serie de procesos cognitivos (por ejemplo, la atencin, la memoria, el
control ejecutivo y el acceso consciente) [ 34 ], y la hiptesis de la desinhibicin no puede deducirse directamente
de los resultados actuales.

Las reas del cerebro que mostraron mayor conectividad global bajo LSD tienen funciones funcionales
diferentes. La corteza frontoparietal est implicada en el acceso a la informacin consciente [ 35 ], y su actividad se
suprime en algunos estados de disminucin de la conciencia consciente (como convulsiones o sueo profundo)
[ 36 ], aunque un vnculo inequvoco entre la actividad frontoparietal y el estado consciente es carente. Los
diferentes componentes del DMN desempean funciones relacionadas con la autoconciencia: la actividad en el
precuneus se correlaciona con los procesos de autorreflexin y la recuperacin autobiogrfica de la memoria [ 37 ],
mientras que la activacin de las uniones temporo-parietales es tpica de las experiencias fuera del cuerpo
[ 17].]. La corteza insular bilateral est relacionada con la autoconciencia [ 18 ], as como con el procesamiento de la
informacin emocional [ 38], Que tambin podra desempear un papel importante en la experiencia
psicodlica. Una posibilidad intrigante es que el aumento de la conversacin cruzada entre estas redes y otros
sistemas cerebrales subyace en la experiencia de la disolucin del yo bajo LSD. Este escenario se apoya en nuestra
observacin de las correlaciones positivas entre el aumento de FCD en la unin temporo-parietal bilateral y corteza
insular y los informes subjetivos de la disolucin del ego. Adems, observamos que los aumentos en la conectividad
global en estas regiones de alto nivel, en particular, involucraban reas sensoriales. Este aumento de la
comunicacin entre cortices de alto nivel (de asociacin) y de nivel inferior (sensorial) podra representar un
colapso en la organizacin jerrquica normal del cerebro [ 22].] De modo que los lmites entre los sistemas de nivel
inferior anclados al mundo externo y los sistemas de nivel superior que operan de forma ms autnoma de la
informacin sensorial se vuelven borrosos. Es intrigante especular si esta confusin de los lmites y la expansin
putativa del "espacio de trabajo global" [ 35 ] estn relacionados con el desenfoque de los lmites del yo y las
experiencias de disolucin del ego y "conciencia expandida" informados en relacin con los psicodlicos.

Es digno de mencin que nuestro anlisis de imgenes exploratorias revel correlaciones significativas (corregidas)
con slo uno (de seis) artculos VAS, es decir, el que pregunt acerca de los sentimientos de disolucin del ego. Que
los resultados de estos exploratoria de todo el cerebro anlisis correlacionados de forma selectiva con la disolucin
del ego puede ser importante, ya que sugiere que este fenmeno es [importante 7 ] y depende de los cambios que
implican a la totalidad del cerebro en lugar de mdulos funcionales simplemente especficas. Sin embargo, sigue
siendo posible que otros aspectos de la experiencia psicodlica (por ejemplo, alucinaciones visuales) puedan
depender de los cambios en el funcionamiento de un mdulo particular (por ejemplo, la corteza visual), y esto es
algo que intentaremos investigar en el futuro .

Como se mencion anteriormente, la calidad de la conciencia en psicodlicos se refiere con frecuencia como
"expandido" [ 22 ]. Es razonable inferir, por lo tanto, que la neurofisiologa del estado psicodlico contrastar con la
de los estados de "conciencia disminuida", como el sueo profundo o la anestesia general. Nuestros resultados
apoyan esta inferencia en muchos niveles. Como se mencion anteriormente, el aumento de FCD frontoparietal
bajo LSD sugiere un mayor metabolismo en estas regiones, mientras que los estados inconscientes se caracterizan
generalmente por disminucin del metabolismo frontoparietal y la conectividad [ 36 ]. El sueo profundo, por
ejemplo, presenta una disminucin de la densidad y la eficiencia de las conexiones funcionales frontoparietales
[ 39].]. Tanto el sueo y la anestesia se caracterizan por una descomposicin de la integracin funcional global,
resultando en un aumento de los valores de modularidad [ 40 , 41], mientras que observamos disminucin de los
valores de modularidad en LSD, lo que refleja el aumento entre los mdulos cross-talk. En trminos generales, los
resultados de este estudio son consistentes con la hiptesis anterior de que los estados psicodlicos e
inconscientes ocupan los extremos polar-opuestos de un espectro de estados conscientes, definidos por su nivel de
entropa o aleatoriedad [ 22 ]. Esta hiptesis puede ahora ser actualizada para indicar que el nivel de la
modularidad del cerebro (baja modularidad que es caracterstica de las redes aleatorias y desordenadas [ 19]),
Durante un perodo de tiempo particular (por ejemplo, la duracin de la exploracin en estado de reposo), es
predictivo de la calidad subjetiva de conciencia que se experimenta durante ese perodo. Se requiere trabajo
adicional para desarrollar nuestra caracterizacin y posterior cuantificacin de la naturaleza subjetiva de los
estados conscientes [ 42 ]; Sin embargo, la medida actual de la disolucin del ego puede ser vista como un
comienzo en esta direccin.

Hay que reconocer algunas limitaciones de nuestro estudio. En primer lugar, mientras intentamos por todos los
medios disponibles reducir el impacto del movimiento de la cabeza en nuestros resultados y demostrar que
nuestros resultados no pueden atribuirse a confusiones de movimiento (ver seccin "Movimiento" en
los Procedimientos Experimentales Suplementarios), Persisten diferencias significativas en el movimiento de la cabeza
entre las condiciones. En segundo lugar, los criterios particularmente estrictos utilizados para combatir los
artefactos de movimiento redujeron nuestra muestra original de 20 sujetos a una muestra ms pequea de 15
conjuntos de datos "limpios". En tercer lugar, nuestro anlisis de la disolucin del ego se bas en un nico informe
numrico de los usuarios experimentados de drogas psicodlicas; Los estudios futuros deben intentar una
caracterizacin ms completa de la dimensin subjetiva de esta experiencia. Por ltimo, dado que los participantes
eran usuarios de drogas psicodlicas experimentados, es ms probable que pudieran diferenciar el LSD del placebo,
lo que podra dar lugar a caractersticas de demanda. Sera interesante repetir estos anlisis en los participantes
ingenuos psicodlicos para probar si el uso pasado de psicodlicos puede ser predictivo de los efectos reportados,
En conclusin, el presente estudio se propuso explorar uno de los dominios ms notables y menos conocidos de la
experiencia psicodlica, conocido tanto coloquial como acadmicamente como "disolucin del ego". Se revel un
aumento en la integracin global dentro del cerebro (pero una disminucin dentro -mdulo integridad),
aparentemente mediada por alto nivel de las regiones de asociacin cortical que son ricos en 5-HT 2AReceptores, as
como el tlamo. Es importante destacar que los aumentos en la integracin global en las regiones de asociacin
cortical se correlacionaron selectivamente con las valoraciones subjetivas de la disolucin del ego. Estos resultados
ayudan a informar no slo sobre la neurobiologa de la experiencia psicodlica sino sobre un aspecto fundamental
de la conciencia humana, a saber, el sentido de poseer un "yo" coherente o ego que es distinto de los dems y
separado del ambiente externo. Se requiere ms trabajo para desarrollar estos conocimientos y explorar otros
aspectos interesantes de la fenomenologa de la experiencia psicodlica. Por ltimo, el presente estudio refuerza la
opinin de que, conducida con el cuidado apropiado, la investigacin humana con drogas psicodlicas es segura y
puede proporcionar valiosas perspectivas en la neurociencia humana.

Contribuciones de autor
ET analiz los datos, produjo todas las cifras, y escribi el manuscrito. LR contribuy al diseo del estudio, analiz
los datos y escribi el manuscrito. MK contribuy al diseo del estudio, reclutamiento de voluntarios y anlisis de
datos. CO contribuy al anlisis de datos. SDM contribuy a estudiar diseo y coordinacin. KM contribuy al
anlisis de datos. HL contribuy al anlisis de datos y edit el manuscrito. RL contribuy al diseo del estudio y
edit el manuscrito. JM contribuy al anlisis de datos. NC y EB contribuido al anlisis de datos y editado el
manuscrito. TW y MB ayudaron a realizar la investigacin, cuidaron a los participantes, administraron el LSD y
sirvieron como cubierta mdica / psiquitrica para el estudio. AF fue fundamental para iniciar la investigacin y
editar el manuscrito. DJN Asesorado en el diseo del estudio y la implementacin y editado el manuscrito. RC-
H. Dise y dirigi el estudio, supervis el reclutamiento, contribuy al anlisis de datos, y edit el manuscrito.

Expresiones de gratitud
Esta investigacin recibi el apoyo financiero de la Fundacin Safra (que financia a DJN como Profesor Edmond J.
Safra de Neuropsychopharmacology) y la Fundacin Beckley (se llev a cabo como parte del Beckley / Programa de
Investigacin Imperial). ET recibe el apoyo de una beca postdoctoral del Fondo de Investigacin AXA. RC-H. Est
respaldado por una subvencin del esquema de desarrollo clnico del MRC. SDM es apoyado por una Sociedad Real
de Nueva Zelanda Rutherford Discovery Fellowship. KM cuenta con el apoyo de una beca Wellcome Trust
(WT090199). Los investigadores quisieran agradecer a los partidarios de la campaa de crowdfunding de Walacea
( https://walacea.com/ ) por ayudar a asegurar los fondos requeridos para completar el estudio. Este informe
presenta una investigacin independiente llevada a cabo en el NIHR / Wellcome Trust Imperial Clinical Research
Facility.

EB es empleado medio tiempo por la Universidad de Cambridge y el tiempo medio por GlaxoSmithKline; Tiene
acciones en GlaxoSmithKline.